Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Проблема климактерия 14
1.2. Проблема менопаузального метаболического синдрома 19
1.3. Заместительная гормональная терапия 24
1.4. Дисфункция гепатобилиарной системы и холестаз у женщин 28
1.5. Совместное применение ЗГТ и УДХК 37
1.6. Дисбиоз кишечника как компонент метаболического синдрома 39
1.7. Методы оценки тяжести течения менопаузального метаболического синдрома 40
Выводы по главе 1 46
Глава 2. Объекты, материалы и методы исследования 48
2.1. Клиническая характеристика обследуемых женщин 48
2.2. Методы акушерско-гинекологического и соматического обследования женщин 50
2.3. Объем и методы лабораторного обследования 53
2.4. Инструментальный метод обследования: УЗИ гепатобилиарной системы 55
2.5. Характеристика препарата для заместительной гормональной терапии: Дидрогестерон +Эстрадиол 59
2.6. Характеристика препарата урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) 67
2.7. Методы статистической обработки 71
Выводы по главе 2 73
Глава 3. Результаты исследования 74
3.1. Сравнительный анализ показателей липидного спектра сыворотки на фоне комбинированного применение низкодозированной ЗГТ и УДХК 75
3.2. Сравнительная характеристика изменения уровня глюкозы в сыворотке крови при совместном применении низкодозированной ЗГТ и УДХК 79
3.3. Сравнительная характеристика изменений биохимических проявлений холестаза при совместном применении низкодозированной ЗГТ и УДХК 80
3.4. Анализ ультразвуковых характеристик печени при комбинированной терапии низкодозированной ЗГТ и УДХК 84
3.5. Сравнительная характеристика влияния применения низкодозированной ЗГТ и УДХК на гормональный статус пациенток 88
3.6. Сравнительная характеристика динамики проявлений менопаузального метаболического синдромана фоне применения низкодозированной ЗГТ и УДХК 89
3.7. Сравнительная характеристика динамики основных показателей свертывающей системы крови у пациенток, получавших низкодозированную ЗГТ и УДХК 91
3.8. Сравнительный анализ показателей качества жизни у пациенток, получавших комбинированную терапию низкодозированной ЗГТ и УДХК 93
3.9. Сравнительный анализ кала на дисбиоз кишечника у пациенток, получавших комбинированную терапию низкодозированной ЗГТ и УДХК 96
Выводы по главе 3 99
Заключение 101
Выводы 105
Практические рекомендации 106
Список сокращений и условных обозначений 108
Список литературы
- Заместительная гормональная терапия
- Дисбиоз кишечника как компонент метаболического синдрома
- Инструментальный метод обследования: УЗИ гепатобилиарной системы
- Сравнительная характеристика изменений биохимических проявлений холестаза при совместном применении низкодозированной ЗГТ и УДХК
Заместительная гормональная терапия
Женский организм — сложная, способная к изменениям многоуровневая биологическая система. На каждом этапе своего существования эта система функционирует по-разному, в связи с этим и проблемы, которые приходиться решать в каждой возрастной группе, различны.
В развитых и развивающихся странах в последнее время отчетливо видна тенденция увеличение продолжительности жизни населения, увеличивается и число женщин, достигающих возраста менопаузы. За столетие количество женщин, которые доживают до «периода дефицита эстрогенов», увеличилось почти вдвое [63]. В последние годы было проведено немало исследований, посвященных качеству жизни женщин в перименопаузальном периоде. Несмотря на обширность материала, собранного по этой теме, еще существуют «белые пятна». Исследование физиологического старения женщин остается актуальной проблемой. Это связано и с увеличением продолжительности жизни, и с возрастающей ролью женщины в обществе, а также с увеличением числа климактерических расстройств, их разнообразным проявлениям.
В связи с этим следует различать такие фундаментальные понятия как климактерий и климактерический синдром. Климактерий — это физиологический период жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений организма доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе. В свою очередь, климактерический синдром — это патологическое состояние, возникающее у части женщин в климактерическом периоде и характеризующееся нервно-психическими, вегето-сосудистыми и обменно-трофическими расстройствами [14].
В. М. Дильман (1987) очень точно охарактеризовал климактерический синдром: «Климактерический синдром есть нормальная болезнь репродуктивного гомеостаза, т. к. с одной стороны является нормой, поскольку закономерен, а с другой стороны — болезнью, поскольку содержит в себе стойкие нарушения регуляции, снижающие жизнеспособность организма» [44, c. 59].
Первым и основным симптомом начинающегося климакса является нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, причина которой, — изменения гормонального статуса. Повышается уровень гонадотропных гормонов, вначале фолликулостимулирующего (ФСГ), затем лютеинизирующего (ЛГ). По данным И.Б.Манухина, Л.Г. Тумилович и соавт. (2010) [48] уровень ФСГ повышается в 14 раз, а ЛГ только в 3—4 раза. При этом фолликулы становятся резистентными к воздействиям гонадотропинов, циклы приобретают ано-вуляторный характер. Синтез эстрогенов резко падает, также изменяется и процентное соотношение эстрогенов.
Эстрогены (они же «гормоны молодости», «гормоны красоты и положительных эмоций») являются наиболее изученными гормонами человека [116, с. 141—156]. Первые исследования эндокринной составляющей репродуктивной системы человека были сделаны еще в первое десятилетие XX века. Основание современным представлениям об овариальных стероидах было положено Е. Allen и Е. Doisy (1923) [19; 96; 103; 100, с. 115—116] (см. табл. 1, составлено на основе [116]). Впоследствии почти одновременно в нескольких лабораториях были выявлены и идентифицированы три основных эстрогена человека: эс-трон, эстриол и эстрадиол (самый активный эстроген, который был синтезирован из мочи жеребых кобыл лишь в 1935 г.).
Эстрогены — это семейство стероидных гормонов. Характерные черты химической структуры эстрогенов — 18-членный углеродный скелет стероидной молекулы, ароматизация кольца А, делающая его плоским в пространстве, и наличие оксигруппы в третьем положении (см. рис. 1). Эти свойства, по-видимому, и определяют возможность первичного взаимодействия стероидов с эстрогенными циторецепторами органов-мишеней. Эстрогены синтезируются в основном в яичниках, но в незначительных количествах и в других тканях. Эст рогены образуются путем ароматизации андрогенов в результате сложного процесса, включающего три этапа гидроксилирования, каждый из которых требует О2 и NADPH. В состав ароматазного ферментного комплекса по имеющимся данным входит цитохром Р-450-оксидаза со смешанной функцией. Если субстратом данного комплекса служит тестостерон, образуется эстрадиол; ароматизация андростендиона приводит к образованию эстрона (этот процесс, как правило, протекает вне яичников).
Значительная часть эстрогенов образуется путем периферической ароматизации андрогенов. Важным источником эстрогенов служат андрогены надпочечников: до 50% эстрадиола, вырабатывающегося во время беременности, образуется в результате ароматизации ДГЭА-сульфата, а превращение андростен-диона в эстрон служит главным источником эстрогенов в постменопаузе [162, с. 249—304]. Ароматазная активность обнаружена в жировых клетках, а также в печени, коже и других тканях. Повышенная активность этого фермента, по-видимому, играет важную роль в «эстрогенизации», наблюдаемой при таких состояниях, как цирроз печени, гипертериоз, старение и ожирение.
Дисбиоз кишечника как компонент метаболического синдрома
В связи с этим следует отметить состояния (физиологические или индуцированные извне) в жизни женщины, которые способствуют снижению перистальтики желчного пузыря и желчевыводящих протоков: беременность, период лактации, климактерический синдром, заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [8]. В современном мире треть своей жизни женщина проводит в постменопаузе, поэтому так важно сохранить качество ее жизни. Во второй половине XX века прорывом в решении проблемы увеличения продолжительности жизни женщины явилось использование ЗГТ.
На основании анализа работ, посвященных влиянию менопаузы на инсу-линорезистентность, показатели углеводного и липидного обмена, систему го-меостаза, распределение жировой ткани, влияние ЗГТ на все эти показатели, Беляков Н.А., Сеидова Г.Б. и соавторы предложили выделить менопаузальный метаболический синдром (ММС) — как комплекс факторов риска ишемической болезни сердца, в основе которого лежит дефицит эстрогенов [3, с. 108; 152]. Согласно критериям The Adult Treatment Panel (ATP) III распространенность ММС составляет 44% среди жителей США старше 55 лет и 11,6% в шведской популяции. По-видимому, эти отличия во многом связаны с распространенностью ожирения (ИМТ 30 кг/м2): среди американок оно встречается в 19,6% случаев, а у жительниц Швеции — в 9,9% случаев [142]. Выбор того или иного препарата ЗГТ при ММС определяется характером менопаузы (естественная или хирургическая), длительностью периода менопаузы (циклические режимы при постменопаузе до двух лет, непрерывные комбинированные при постменопаузе более двух лет), а также степенью выраженности метаболических нарушений [127]. Концепцию менопаузального метаболического синдрома впервые выдвинул в 1997 г. Spencer СР. и соавторы [155]. При выборе режима ЗГТ пациентке с ММС крайне важно тщательно анализировать наличие и степень метаболических нарушений, а также присутствие различной сопутствующей патологии (жировой гепатоз, обструктивное апноэ, остеоартроз и др.).
При наличии у пациентки дополнительных факторов риска сердечнососудистых заболеваний (семейный анамнез, курение), при выявлении патологии печени и/или гиперкоагуляции и/или выраженной гипертриглицеридемии в сочетании с ожирением показана парентеральная ЗГТ [16]. В связи с немногочисленным выбором лекарственных средств для парентеральной ЗГТ встает вопрос о профилактике и предупреждении дополнительных факторов риска.
В доступной литературе отсутствуют сведения об организации лечебно-профилактической помощи этому контингенту пациенток, остается открытым вопрос и о необходимости приема ЗГТ на фоне ожирения. Вопросы профилактики и предупреждения заболеваний со стороны печени и желчевыводящих путей на фоне метаболического синдрома и ЗГТ также нуждаются в изучении.
История применения ЗГТ. В настоящее время единственно правильным способом лечения проявлений климактерического синдрома является назначение ЗГТ. Это этиопатогенетический метод воздействия. История применения заместительной гормональной терапии насчитывает около 50 лет [154; 161]. Из разных источников [117; 125] известно, что данный метод лечения стал широко внедряться в практику вместе с активным использованием эстрогенов в пятидесятых-шестидесятых годах XX века. В этот период применялись только эстрогенные препараты в качестве монотерапии в циклическом или непрерывном режиме. По началу данная практика привела к положительным результатом, но вместе с тем резко увеличилось число случаев заболевания раком эндометрия. Эстрогены эффективно восполняют дефицит эстрогенных воздействий на органы и ткани, которые нуждаются в этом, например, сердечно-сосудистой системе, костной ткани, урогенитальном тракте и ЦНС. Однако, такая стимуляция затрагивает и эстроген-зависимые органы (эндометрий, молочные железы), в которых должны преобладать в этом возрасте инволютивные процессы [151].
В конце семидесятых годов на смену монотерапии пришла последовательная ЗГТ: к эстрогенам стали добавлять прогестаген для нивелирования негативного влияния на эндометрий. Прогестаген способствовал секреторной трансформации эндометрия, а затем его полному отторжению. Это позволило исключить гиперплазию эндометрия у женщин, длительно использовавших ЗГТ. В конце XX века и в первое десятилетие XXI века ЗГТ стало широко применяться в лечение менопаузальных расстройств [150].
Инструментальный метод обследования: УЗИ гепатобилиарной системы
Абдоминальный вариант ожирения можно диагностировать по отношению: объем талии/объем бедер, которое увеличивается у большинства женщин старших возрастных групп до 0,85—0,90 и более. Число таких женщин в постменопаузе достигает 81,8%. При массе тела 90 кг и более значительно возрастает риск гиперплазии и рака эндометрия [121], риск сердечнососудистых заболеваний.
ММС — это симптомокомплекс, сформировавшийся в менопаузальный период, т. е. в тот период жизни женщины, который характеризуется резким снижением репродуктивной функции, в том числе ее главного компонента, — гормональной составляющей. Гормональные изменения в перименопаузе и в постменопаузе приводят к формированию климактерического (менопаузально-го) синдрома, — патологического симптомокомплекса который включает в себя нейровегетативные, обменно-эндокринные, психоэмоциональные нарушения, возникающие на фоне возрастных изменений в организме женщины. По характеру проявлений и времени возникновения эти изменения разделены на три группы [6]: ранние симптомы (вазомоторные) — приливы жара, повышенная потливость, озноб, тахикардия, головная боль, кардиалгия, раздражительность, беспокойство, депрессия; «средневременные» — урогенитальные нарушения, изменения со стороны кожи; «поздние» — остеопороз и заболевания сердечно-сосудистой системы.
Таким образом, диагностировать окончание репродуктивного периода можно с помощью сбора анамнеза (нерегулярный менструальный цикл, отсутствие menses), а также с помощью лабораторных методов диагностики. В пери-менопаузе у женщины уменьшается число фолликулов в яичниках, одновременно увеличивается уровень гонадотропинов в плазме крови (особенно ФСГ). Одновременное увеличение уровня ФСГ в плазме и резкое уменьшение эстрогенов является универсальным признаком меопаузы. Высокий уровень ФСГ яв
ляется компенсаторной реакцией гипофиза в ответ на снижение уровня эстрогенов [3].
Климактерические расстройства также нуждаются в объективной оценке, особенно тяжесть их течения, т. к. в большинстве случаев переносимость их пациентом является субъективным показателем. Для оценки степени тяжести климактерического синдрома существует несколько классификаций (см. табл. 2): оценка тяжести по количеству приливов, расчет менопаузального индекса Kupperman H. (1959) и соавт. [126] в модификации Е. В. Уваровой (1983), он же модифицированный менопаузальный индекс (ММИ). С помощью этого опросника степень выраженности того или иного симптома определяется по 4-х бальной шкале: 0 баллов — норма; 1 балл — неярко выраженная легкая степень; 2 балла — симптомы средней степени выраженности; 3 балла — выраженная степень проявления климакса [31]. Все симптомы климакса были разделены и структурированы в ММИ на 3 группы, которые характерны для специфики проявления климакса: нейровегетативные, обменно-эндокринные и психоэмоциональные нарушения. К легкой степени относят до 10 приливов в сутки, к средней — от 10 до 20. Тяжелая форма характеризуется частыми приливами (более 20 в сутки) и другими симптомами, приводящими к значительной потере трудоспособности. ММИ оценивается в баллах путем сложения показателей основных трех групп симптомов: нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных. Слабая степень характеризуется 12— 34 баллами, умеренная — 35—58, тяжелая более 58 баллов.
В настоящей главе было раскрыто понятие менопаузального метаболического синдрома, его особенности, отличающие его от метаболического синдрома, присущего не только женщинам перименопаузального возраста, но и мужчинам.
На основе анализа данных ряда международных исследований, статистических данных, отечественной и зарубежной литературы была показана актуальность проблемы: физиологическое старение женщин остается не до конца решенной задачей. Это связано и с увеличением продолжительности жизни, и с возрастающей ролью женщины в обществе, а так же с увеличением числа климактерических расстройств, их разнообразным проявлениям.
Было подробно рассмотрено понятие климактерия и климактерического синдрома, их принципиальное различие. По итогам изучения ряда научных трудов раскрыта сущность климактерического синдрома, подходы к его коррекции. Рассмотрены основные методы лечения менопаузального метаболического синдрома, в том числе патогенетический метод воздействия — назначение ЗГТ.
В результате исследования был выделен перечень проблем, стоящих на пути назначения ЗГТ, в том числе нарушением обмена жиров и/или углеводов, а также часто встречающаяся у женщин патология гепатобилиарного тракта — внутрипеченочный холестаз.
В данной главе была исследована связь между гепатобилиарной и репродуктивной системой. Подробно рассмотрены причины и механизмы развития внутрипеченочного холестаза, пути его лечения.
Было исследовано влияние препаратов ЗГТ на уровень липидов. Лекарственные средства для ЗГТ, принимаемые перорально, оказывают протективное действие на липидный спектр крови: проходя первичный пассаж через печень, они оказывают влияние на синтез белкового компонента ЛПВП, что снижает коэффициент атерогенности. Однако, они же увеличивают уровень триглице-ридов, что является нежелательным побочным эффектом. Поэтому, одним из наиболее перспективных методов коррекции данных метаболических нарушений может быть использование УДХК. В ходе нескольких исследований было доказано, что на фоне приема УДХК происходит снижение уровня общего холестерина, так и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови. Для нивелирования негативных эффектов на липидный спектр крови, вызванных гиперэстрогенэмией на фоне беременности, при приеме комбинированных оральных контрацептивов, так и при применении ЗГТ в последние годы стали использоваться лекарственные средства на основе УДХК.
Таким образом, учитывая современные данные об эффективности применения УДХК в терапии холестатических состояний, а также нарушений липид-ного обмена, возможно назначение препаратов УДХК вместе с ЗГТ в комплексной терапии проявлений климактерического синдрома и менопаузального метаболического синдрома.
Сравнительная характеристика изменений биохимических проявлений холестаза при совместном применении низкодозированной ЗГТ и УДХК
В развитых странах отчетливо наблюдается тенденция к увеличению продолжительности жизни населения, при этом за сто с небольшим лет качественный и количественный состав человеческой популяции изменился: люди стремительно стареют, но желают, как и прежде, оставаться молодыми и работоспособными как можно дольше.
Увеличение продолжительности жизни женщины привело к тому, что более трети своей жизни она проводит в «периоде дефицита эстрогенов», т. е. в менопаузе [75]. Этот отрезок жизненного пути не должен остоваться как раньше, унылой старостью. Современная женщина хочет и может вести активный образ жизни, быть долгое время работоспособной, выглядеть и чувствовать себя здоровой и привлекательной.
Переход от репродуктивного периода к менопаузе сопровождается процессами дизадаптации в организме, что проявляется (с разной степенью выраженности) в виде климактерического синдрома [152]. Крайней степенью выраженности такого состояния может быть менопаузальный метаболический синдром [48]. Распространенность метаболического синдрома в популяции достаточно велика, так в репродуктивном периоде он встречается в 33% среди мужчин и 29% среди женщин, при этом с возрастом, по мере снижения функции гонад, наблюдается тенденция к преобладанию данного симптомокомплекса у женщин. Можно с уверенностью утверждать, что ММС возникает с возрастным снижением функции яичников. Распространенность ММС составляет 44% среди жительниц США и 11,6% в шведской популяции, что связано, по всей видимости, с образом жизни и пищевым поведением в разных популяциях [142]. Особенно следует подчеркнуть, что именно для женщин ММС представляет собой независимый фактор риска для общей смертности [128].
Анализ и сравнительная оценка вышеперечисленных научных работ, посвященных проблемам старения, климактерия, менопаузального синдрома, свидетельствуют о важности разработки тактики и ведения пациенток, имеющих такой диагноз, как менопаузальный метаболический синдром.
Патогенетическая терапия синдрома — назначение ЗГТ. Принимая во внимание основные положения доказательной медицины в постгеномную эру, т. е. возможности проведения прицельного скрининга, раннего выявления, пер-сонализации терапии и последующего мониторинга, основным принципом назначения ЗГТ является индивидуальный подбор средств и дозировки. Однако, сами препараты для ЗГТ могут провоцировать нарушение обмена веществ, в частности препараты, содержащие эстрогены и прогестерон, способны вызвать медикаментозный холестаз. При этом следует учитывать, что по статистике заболевания гепатобилиарного такта у женщин всех возрастов встречаются в 7 раз чаще, чем у мужчин [59].
По данным ВОЗ, каждая пятая женщина в Европе страдает патологией печени и желчевыводящих путей [35]. Это связано с различными физиологическими периодами в жизни женщины (беременность, период лактации, периме-нопауза), когда высокие концентрации эстрогенов и/или прогестерона приводят к расслаблению гладкомышечной стенки органов гепатобилиарного тракта. Таким образом, печень и желчевыводящие пути при ММС являются одними из главных органов-мишеней [30].
Терапия холестаза, возникающего при ММС, должна быть своевременной и иметь этиопатогенетический характер. Признанным эффективным средством при данной патологии в мире считается УДХК. Применение препаратов на основе УДХК имеет длительную историю (более тысячи лет в восточной медицине и около ста лет официальной наукой). Эффекты УДХК разнообразны (от ан-тихолестатического до пребиотического) и до конца еще не изучены. В нашем исследовании был изучен один из них: нивелирование негативного влияния на липидный спектр крови, вызванного дефицитом эстрогенов, а также применением ЗГТ [105; 140]. Результаты многоцентровых исследований показывают, что на фоне приема УДХК происходит снижение уровня общего холестерина и ЛПНП [70; 82].
Основной целью данного научного исследования явилась разработка индивидуальной комплексной программы терапии пациенток с климактерическими расстройствами, осложненными ММС с холестазом, на основе применения низкодозированной ЗГТ в сочетании с УДХК.
В ходе диссертационной работы была получены новые данные о положительном влиянии комбинированного применения низкодозированной ЗГТ и УДХК на проявления ММС у женщин с КС: совместное применение низкодозированной ЗГТ и УДХК ведет к выраженным положительным изменениям в липидном спектре; предложенная терапия эффективно устраняет проявления холестаза (нормализация уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина и его фракций); определено отсутствие влияния УДХК на гормональный статус пациентов (изменения уровней ФСГ и эстрадиола достоверно не различались на фоне применения комбинированной гормональной терапии); установлено отсутствие влияния совместного применения низкодози-рованной ЗГТ и УДХК на основные показатели коагулограммы (тромбиновое время, фибриноген, протромбиновый индекс); обнаружена стойкая тенденция к уменьшению проявлений симптомов климактерических расстройств, выражающаяся в снижении показателя модифицированного менопаузального индекса, а также нормализации массы тела пациенток на фоне совместного применения низкодозированной ЗГТ и УДХК; выявлено статистически достоверное изменение показателей качества жизни при применении комбинированной терапии низкодозированной ЗГТ и УДХК.
