Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 История вопроса 12
1.2 Клиническо-лабораторные проявления АФС 15
1.3 Физиология функционирования системы гемостаза 18
1.3.1 Сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза 18
1.3.2 Плазменно-коагуляционное звено системы гемостаза 23
1.3.3 Физиологические антикоагулянты и регуляция свертывания крови 26
1.4 Система гемостаза при неосложненной беременности 29
1.5 Система гемостаза при АФС 33
1.6 Особенности системы гемостаза у беременных с АФС 40
1.7 Состояние фето-плацентарного комплекса у беременных с АФС 42
1.8 Роль генетических нарушений в генезе тромбофилии 43
1.9 Патогенез тромбофилических осложнений при гипергомоцистеинемии (ГГЦ) 45
Глава 2. Материалы и методы исследования 50
2.1 Клинический раздел 50
2.2 Клинико-лабораторный раздел 51
2.2.1 Методы определения АФА 53
2.2.2 Методы исследования тромбоцитарного звена гемостаза 54
2.2.3 Методы исследования плазменно-коагуляционного звена гемостаза 54
2.2.4 Методы исследования фибринолитической активности крови и ингибиторов фибринолиза 55
2.2.5 Медико-генетическое тестирование 55
2.2.6 Иммуноморфологическое и гистологическое исследование плацент с учетом класса АФА 58
Глава 3. Клиническая характеристика женщин с привычным невынашиванием беременности и наличием АФА разных классов 60
3.1 Клиническая характеристика небеременных женщин с привычным невынашиванием беременности и наличием АФА разных классов 60
3.2 Клиническая характеристика беременных женщин с привычным невынашиванием беременности и наличием АФА разных классов 67
Глава 4. Течение и исход настоящей беременности у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе и учетом класса АФА
4.1 Течение и исход настоящей беременности у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе и учетом класса АФА 76
4.2 Характер и частота осложнений родового акта у женщин с привычным невынашиванием и наличием АФА разных классов 79
4.3 Исходы беременности для плода и новорожденного с учетом класса АФА 82
4.4 Лечение, проводимое во время беременности женщинам с привычным невынашиванием беременности и наличием АФА 85
Глава 5. Состояние системы гемостаза у небеременных женщин с привычным невынашиванием и наличием АФА разных классов 87
5.1 Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза 87
5.2 Состояние плазменно-коагуляционного звена системы гемостаза 93
Глава 6. Состояние системы гемостаза у беременных женщин с учетом исхода настоящей беременности и класса АФА 98
6.1 Особенности системы гемостаза у беременных женщин с наличием АФА при неблагоприятном исходе настоящей беременности (самопроизвольный аборт, неразвиваюшаяся беременность 98
6.2 Особенности системы гемостаза у беременных женщин с преждевременными родами и наличием АФА 107
6.3 Особенности системы гемостаза у беременных женщин при наличии АФА и исходе беременности в срочные роды 116
Глава 7. Медико-генетическое тестирование женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом 130
7.1 Клиническая характеристика обследованных женщин і з 0
7.2 Исследование системы гемостаза у обследованных женщин 135
Глава 8. Иммуноморфологическое и гистологическое состояние плаценты у женщин с учетом исхода беременности и класса АФА 137
8.1 Клиническая характеристика обследованных женщин 137
8.2. Иммуноморфологическое состояние плаценты с учетом исхода беременности и класса АФА 140
8.3 Гистологическая характеристика последов с учетом исхода беременности и класса АФА 146
Обсуждение 154
Выводы 170
Практические рекомендации 172
Список литературы 173
- Физиологические антикоагулянты и регуляция свертывания крови
- Медико-генетическое тестирование
- Клиническая характеристика небеременных женщин с привычным невынашиванием беременности и наличием АФА разных классов
- Характер и частота осложнений родового акта у женщин с привычным невынашиванием и наличием АФА разных классов
Введение к работе
Актуальность проблемы. В последнее десятилетие значительно возрос интерес к тромбофилическим состояниям в акушерстве. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится 2-5 тромбогеморрагических осложнений (99,102,113). Установлено также, что половина всех венозных тромбоэмболических осложнений возникают у женщин в возрасте до 40 лет и, как правило, связаны с беременностью (118, 144).
Выяснение этиопатогенетических факторов ангиопатий с рецидивирующими тромбогенными проявлениями показало возможность развития последних не только в результате генетических изменений или воздействия на организм ряда экзогенных факторов (инфекционно-токсических влияний, гипоксии, травмы и др.), но и в связи с иммунными реакциями (140). Инициаторами иммунопатологических реакций могут быть как чужеродные, так и собственные антигены, вызывающие аутоиммунные процессы.
Особое место среди иммунных форм тромбоза занимает тромбоз, связанный с циркуляцией антифосфолипидных антител при антифосфолипидном синдроме, с которым многие авторы связывают неблагоприятные исходы беременности, в частности привычное невынашивание и тяжелые формы гестоза (36,129,138,151).
Большинство работ посвящены диагностике антифосфолипидного синдрома (АФС) и роли аутоантител в привычном невынашивании беременности. Мало работ, посвященных изучению особенностей системы гемостаза при этой патологии, характеру течения беременности и родов и почти нет работ, посвященных дифференциальному подходу к лечению данной патологии с учетом класса АФА и состояния системы гемостаза.
Одним из ведущих факторов, обеспечивающих нормальное течение беременности, рост и развитие плода, являются гемодинамические процессы
в единой системе мать - плацента - плод. При циркуляции антифосфолипидных антител (АФА) происходят глубокие изменения морфофункционального состояния последа. Известно, что антитела к фосфолипидам многосторонне, напрямую или опосредованно, влияют на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии, нарушая несколько аспектов в процессе дифференциации трофобласта, а именно: изменяют адгезивность предимплантационного эмбриона; нарушают слияние синцития; снижают глубину инвазии трофобласта; нарушают гормон-продуцирующую функцию плаценты. При этом одна из основных ролей в реализации патологического процесса при АФС отводится фосфатидилсерину (101,141), который, с одной стороны, усиливает прокоагулянтный потенциал и предоставляет матрицу для реакций свертывания, а, с другой, потенцирует развитие аутоиммунного процесса. Учитывая тот факт, что трофобласт при дифференциации и инвазии в экстрацеллюлярный матрикс экспонирует фосфатидилсерин, а рост синцития продолжается почти всю беременность, проявляться эти нарушения могут на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия.
Многие исследователи причину появления АФА объясняют чрезмерной активацией всех звеньев иммунитета и дисрегуляцией иммунной системы (140,255,285). Активация гуморального и клеточного иммунитета приводит к образованию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Известно, что нарушение клиренса иммунных комплексов и, как следствие, длительная их циркуляция в случае дефекта фагоцитарной системы, способствует их адсорбции на эндотелии и активации системы комплемента на ограниченном участке кровяного русла. Это приводит к развитию локального воспаления, нарушению клеточной проницаемости, высвобождению лизосомальных ферментов и активации прекалликреина (280). Кроме того, иммунные комплексы способствуют активации тромбоцитарного звена гемостаза и секреции тромбоцитами мощного вазоконстриктора тромбоксана. Начавшиеся патологические процессы, в
свою очередь, потенцируют повреждение сосудистой стенки и снижение ее тромборезистентности (171,265). В дальнейшем, ведущим в патогенезе тромбоза становится нарушение гемостатического потенциала (8,15).
Поскольку причиной гибели и /или отторжения плода у больных антифосфолипидным синдромом является тромбоз сосудов трофобласта или плаценты, исследование системы гемостаза имеет важное значение для выявления и профилактики тромбоэмболических осложнений. Влияние антифосфолипипдных антител (АФА) на систему гемостаза при неблагоприятном исходе беременности выражается в гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции, не соответствующей сроку гестации, что клинически проявляется микротромбозами сосудов и инфарктами плаценты, а также плацентарной децидуальной окклюзионной васкулопатией.
Цель работы: комплексно изучить систему гемостаза у женщин с привычным невынашиванием и наличием антифосфолипидных антител (АФА) разных классов: антикардиолипиновые антитела (аКЛ) и волчаночные аутоиммунные антифосфолшшдные антитела (ВА) вне и во время беременности и разработать дифференцированный подход к профилактике и лечению этой патологии.
Задачи исследования:
Изучить анамнез, особенности соматического и гинекологического статуса у женщин с привычным невынашиванием беременности и циркуляцией антифосфолипидных антител разных классов (аКЛ и ВА), выявленных вне и во время беременности.
Определить характер и частоту осложнений беременности и родов и их исходов для плода с учетом класса АФА (аКЛ и ВА).
Исследовать состояние сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звена системы гемостаза вне и во время беременности у женщин с циркуляцией в плазме крови АФА, принадлежащих к разным классам:
Оценить взаимосвязь нарушений в системе гемостаза с особенностями течения беременности, родов и их исходов для матери и плода.
Охарактеризовать иммуноморфологические и гистологические особенности плаценты с учетом класса АФА
Изучить влияние антиагрегантного препарата курантил на течение и исход беременности у женщин с наличием АФА разных классов.
Научная новизна и значимость работы:
Впервые проведено комплексное изучение соматического и акушерско-гинекологического анамнеза у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и наличием разных классов АФА.
Установлено, что у женщин с наличием аутоантител повышена частота экстрагенитальной и генитальной патологии, наибольшие цифры которых имеют место при циркуляции волчаночных аутоантител (ВА).
Впервые проведено комплексное изучение системы гемостаза, включающее морфологическую оценку внутрисосудистой активации тромбоцитов, функциональную активность тромбоцитов с экзогенными индукторами агрегации (АДФ, ристомицин, коллаген) и оценку плазменно-коагуляционного звена системы гемостаза у небеременных и беременных женщин в зависимости от класса аутоантител и исхода беременности.
Впервые показано, что состояние системы гемостаза неодинаково при разных исходах беременности у женщин с наличием аутоантител к кардиолипину и волчаночных аутоиммунных антифосфолипидных антител.
При неблагоприятных исходах беременности (самопроизвольный аборт и неразвивающаяся беременность) выявлены нарушения в свертывающей системе, особенно выраженные при циркуляции волчаночного антикоагулянта (ВА).
Впервые изучено иммуноморфологическое состояние плаценты при разных классах АФА. Установлено, что наибольшая частота обнаружения патогенных иммунных комплексов обнаружена у женщин с наличием ВА.
Научная значимость заключается в раскрытии роли различных звеньев системы гемостаза в патогенезе неблагоприятных исходов беременности у женщин с привычным невынашиванием беременности и наличием антикардиолипиновых и волчаночных аутоиммунных антифосфолипидных антител.
Практическая значимость:
Полученные данные о нарушении различных звеньев свертывающей и противосвертывающей систем, позволили разработать новые подходы к профилактике и лечению привычного невынашивания у женщин и циркуляцией антифосфолипидных аутоантител.
Положения на защиту:
У женщин с наличием волчаночных аутоантител (ВА) по сравнению с женщинами с наличием в кровотоке антител к кардиолипину (аКЛ) повышена частота экстрагенитальной и генитальной патологии, тяжелых форм гестоза, плацентарной недостаточности, гипотрофии плода и маловодия. Включение в комплексную терапию препарата «Курантил» снижает частоту этих осложнений.
Установлена связь показателей свертывающей системы с исходами беременности. Наименьшие нарушения в свертывающей системе имеются при исходе беременности в срочные роды, наибольшие - при неразвивающейся беременности, самопроизвольном аборте и преждевременных родах.
Нарушения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза у женщин с наличием аКЛ и/или ВА носят однонаправленный характер и выражаются: тромбоцитопенией, усилением внутрисосудистой активации, сопровождающейся гиперагрегацией кровяных пластинок. Степень активации тромбоцитарного компонента системы гемостаза неодинакова при различных исходах беременности. Активация тромбоцитарного звена
11 системы гемостаза значительно возрастает при самопроизвольных абортах и неразвивающейся беременности по сравнению с ее исходами в срочные и преждевременные роды.
Изменения в плазменно-коагуляционном звене гемостаза у женщин с разными классами АФА носят разнонаправленный характер. При неблагоприятных исходах беременности: замершая беременность, самопроизвольный аборт, преждевременные роды и циркуляции в плазме крови ВА имеет место значительное удлинение фосфолипид-зависимых тестов коагуляции (АВР, АПТВ (сек), АПТВ - индекс), а при аКЛ - их укорочение.
Показатель фибринолитической активности крови был снижен у всех женщин с наличием АФА как вне, так и во время беременности. Наименьшие показатели данного параметра выявлены у беременных с циркуляцией ВА и неблагоприятном исходе беременности.
Физиологические антикоагулянты и регуляция свертывания крови
Для поддержания крови в жидком состоянии и для ограничения процесса тромбообразования необходимы физиологические антикоагулянты. В настоящее время известно, что естественные антикоагулянты представляют собой большую группу соединений, действующих на различные фазы процесса гемостаза. Более того, многие антикоагулянты одновременно влияют на фибриногенез, генерацию калликреин-кининовой системы, систему комплемента (23).
Естественные антикоагулянты разделяют на первичные, постоянно присутствующие в плазме и форменных элементах крови и действующие независимо от образования или растворения кровяного сгустка и вторичные, которые возникают в процессе свертывания крови и фибринолиза, благодаря протеолитическому действию фермента на субстрат (13). Среди естественных антикоагулянтов наиболее значимыми для практики являются антитромбин III, протеины С, S. Антитробин III инактивирует сериновые протеазы, а именно, тромбин и все предшествующие его образованию активные факторы (за исключением факторов Villa и Va), путем образования с ними неактивных комплексов (14). Инактивация факторов Villa и Va -сильнейших катализаторов образования тромбина, осуществляется другими белками, так называемой системой протеинов С и S, которая активируется комплексом, образующимся при взаимодействии тромбина с тромбомодулином (специфическим рецептором сосудистой стенки) (133). Активированный этим комплексом плазменный протеин С в присутствии своего кофактора - протеина S протеолитически расщепляет факторы Villa и Va и таким образом прерывается реакция образования активного фактора X и тромбина (204).
Наряду с компонентами, проявляющими ингибиторное действие, гуморальная система включает также и фибринолитический механизм, направленный на растворение фибринового сгустка (фибринолиз) (13). Активным ферментом фибринолиза является плазмин, который образуется из плазминогена, неактивного предшественника, циркулирующего в плазме крови (214).
Аналогично системе свертывания различают два пути активации плазминогена с образованием плазмина: внешний и внутренний. Активация по внешнему пути осуществляется за счет тканевого активатора плазминогена (t-PA), который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Секреция t-PA из клеток эндотелия происходит постоянно и усиливается при действии разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных средств, физической нагрузки, стресса, шока, тканевой гипоксии, хирургической травмы и др. Плазминоген и t-PA - оба обладают выраженным сродством к фибрину (157). При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин, плазминоген, t-PA), все составляющие которого расположены так, что происходит эффективная активация плазминогена. Таким образом, плазмин образуется прямо на поверхности фибрина, который далее подвергается протеолитической деградации (13,14).
Пусковым механизмом активации фибринолиза по внутреннему пути является, как в системе коагуляции, контакт с чужеродной поверхностью, в результате которого образуется фактор ХПа и калликреин. Оба фактора активируют плазминоген с образованием плазмина. Калликреин, в свою очередь, активирует фактор XII, а появившийся плазмин переводит в активное состояние и фактор XII, и прекалликреин, что приводит к значительному усилению первоначальной реакции. Таким образом, происходит одновременная активация системы свертывания и фибринолиза, что способствует поддержанию необходимого баланса между коагуляцией и лизисом фибрина. Кроме этого, активация плазминогена может происходить за счет активатора урокиназного типа (и - РА), который в отличие от тканевого активатора, не имеет сродства к фибрину, но связывается со специфичными рецепторами на поверхности различных клеток, имеющих рецепторы к плазминогену. Таким образом, образование плазмина происходит на поверхности фибрина ряда клеток, в частности, эндотелия, а также форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба (13,14,70).
Плазмин - активный фермент, который приводит к протеолизу не только фибрина, но и фибриногена, факторов свертывания V, VII и целого ряда других белков плазмы. Контролирует действие плазмина несколько ингибиторов, основным из которых является быстродействующий а 2 -антиплазмин, синтезируемый в печени. Он образует неактивный комплекс со свободным плазмином, попавшим в циркуляцию. Ингибиция фибринолиза осуществляется также на уровне активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазминогена эндотелиального типа (ПАИ-1) (75). Он инактивирует как тканевой, так и урокиназный типы активаторов, синтезируется в клетках сосудистого эндотелия, обнаружен также в тромбоцитах, моноцитах и многих других клетках. Секреция усиливается при действии тканевого активатора плазминогена, тромбина, цитокинов (6,24). Повышенное содержание ПАИ -1 сопровождает венозные тромбозы, что позволяет считать его важной составляющей в регуляции баланса между коагуляцией и фибринолизом (50). При действии плазмина на фибрин и фибриноген образуются продукты деградации фибрина или фибриногена (ПДФ). ПДФ оказывают определенное действие на все звенья гемостаза - сосудистое, тромбоцитарное и коагуляционное.
Медико-генетическое тестирование
Большое развитие учение о генетических дефектах получило с начала 90-х годов 20 века. К их числу относятся прежде всего: S Мутация в факторе свертывания V (FV Leiden), вызывает состояние «устойчивости к активированному протеину С» — обнаруживается у 10-25% больных различными видами тромбозов (248); V Мутация в факторе свертывания II (протромбин G20210-A), обусловливает повышенный уровень протромбина в крови - встречается у 5-Ю % пациентов (7); S Дефект фермента, контролирующего уровень гомоцистеина в крови (MTHFRC677)(249). Результаты известных к настоящему времени ретроспективных и проспективных исследований связи гипергомоцистеинемии (ГГЦ) с тромбообразованием противоречивы. Существует точка зрения (249,290), что ГГЦ реализует свой патогенный эффект только при наличии других наследственных и приобретенных факторов риска развития тромбоза и/или провоцирующих факторов. Однако ряд авторов (210) все-таки рассматривают ГГЦ как независимый фактор риска, сочетание которого с другими известными факторами риска резко увеличивает вероятность развития тромбоза. Доказано, что ГГЦ может быть следствием как наследственной предрасположенности, так и воздействия ряда приобретенных факторов (278). Наиболее распространенной генетической предпосылкой развития ГГЦ является мутация С—»Т аллеля в позиции 677 MTHFR-гена, описанная Frost et al. в 1995 году. Гомозиготное состояние дефекта MTHFR-гена обнаруживается у 10-20% больных различными видами тромбозов (230). Частота дефекта MTHFR-гена в гетерозиготном состоянии встречается в популяции в 1,4 -15% случаев. Данная мутация ведет к замене аланивого остатка на валиновый в молекуле белка MTHFR, что делает его термолабильным и ведет к снижению специфической энзиматической активности на 55%. Носительство Т аллеля MTHFR-гена является генетической детерминантой повышения уровня ГЦ, однако фенотипическая экспрессия во многом определяется взаимодействием с другими факторами, среди которых ведущую роль играют плазменные концентрации фолиевой кислоты, витаминов В6 и Bi2. Под термином гипергомоцистеинемия (ГГЦ) понимают повышенный уровень общего гомоцистеина в плазме. Нормальное содержание гомоцистеина в плазме крови составляет 5-16 ммоль/л. В зависимости от уровня гомоцистеина выделяют три степени ГГЦ (73): Легкая степень: 16-24 ммоль/л Средняя степень: 25-100 ммоль/л Выраженная степень: более 100 ммоль/л Следует отметить, что легкая и средняя степень гомоцистеинемии не сопровождается выделением гомоцистеина с мочой и чаще всего является проявлением гетерозиготно наследуемого дефицита MTHFR (метилен-тетрагидро-редуктазы). Гомоцистеинурия - результат выраженной гипергомоцистеинемии, которая наблюдается при гомозиготной форме дефекта MTHFR-гена.
Для понимания патогенетических механизмов, лежащих в основе ГГЦ, представляется необходимым остановиться на некоторых биохимических аспектах проблемы. Гомоцистеин является промежуточным продуктом обмена метионина в организме человека. При этом метаболизм ГЦ протекает по двум путям: реметилирование и транссульфурация. 1.9 Патогенез тромботических осложнений при ГГЦ На настоящий момент патогенетические механизмы, ведущие к тромбообразованию при повышенном уровне ГЦ, точно не известны. Суммируя литературные данные, можно выделить несколько предполагаемых направлений протромботического действия ГЦ на систему гемостаза: влияние на сосудистую стенку, особенно на эндотелий сосудов, активация тромбоцитов при ГГЦ; усиление генерации тромбина и, следовательно, фибринообразования; снижение фибринолиза, ведущее к прогрессии существующих микротромбозов (152,160).
По мнению большинства исследователей, занимающихся изучением патологических эффектов ГЦ, ведущим патогенетическим звеном при ГГЦ является дисфункция эндотелия. Она заключается в угнетении его антикоагулянтных и активации прокоагулянтных свойств, а биохимической основой данного процесса является инициируемый избытком ГЦ оксидантный стресс (230). Оксидантный стресс - состояние нарушения баланса между системами, генерирующими и элиминирующими реактивные свободные радикалы (ROS). ROS могут вступать в реакцию со всеми биологическими макромолекулами (липидами, белками, нуклеиновыми кислотами), изменяя их структуру и функциональные возможности. Среди наиболее восприимчивых к воздействию ROS макромолекул, особого внимания заслуживают полиненасыщенные жирные кислоты. В ходе реакции с ROS они лишаются атома Н, что инициирует процесс перекисного окисления липидов, в ходе которого генерирутся новые ROS. В эндотелиаильной клетке целый ряд механизмов детоксикации . Ключевая защитная реакция - это переход наиболее токсичного 02-радикала в Нг02 под действием супероксид-дисмутазы. Защита клетки от повреждающего эффекта Н2О2 осуществляется под действием двух независимых ферментных систем - глютатион-пероксидазы (ГП) и каталазы. Гп - это антиоксидант, который восстанавливает и перекисные липиды и перекись водорода до соответствующих спиртов и играет центральную роль в механизме внутриклеточной дезинтоксикации. Каталаза, напротив, фермент, воздействующий исключительно на перекись водорода. Показано, что ГП может играть существенную роль в регуляции N0, потенциального ингибитора активации тромбоцитов. Предполагается, что ГП защищает биоактивный N0 от окисления и, следовательно, снижение содержания ГП ведет к снижению биоактивного N0. В ряде экспериментов показано, что посредством увеличения продукции N0 эндотелий может какое -то время нивелировать токсический эффект ГЦ. Тем не менее, продукция ГП при этом снижается и окисленные производные ГЦ начинают накапливаться, вызывая эндотелиальную дисфункцию, и следовательно, снижая продукцию N0. Эти данные свидетельствуют, что ГГЦ ограничивает биологическую активность N0 через механизмы, заключающиеся в увеличении продукции активных кислородных радикалов и нарушении способности к детоксикации перекисей. Поэтому, возможность коррекции вызываемых ГГЦ нарушений путем использования экзогенных доноров N0, либо стимуляцией продукции эндогенного N0 не исключается.
Клиническая характеристика небеременных женщин с привычным невынашиванием беременности и наличием АФА разных классов
Частота урогенитальных заболеваний у пациенток с наличием или отсутствием АФА не отличалась между собой. Только по одному показателю - частоте выявления кандидозной инфекции получены достоверные различия. Частота кандизозных вагинитов у женщин с наличием АФА была в 4 - 5 раз выше, чем при их отсутствии (таблица 3.8).
Исходы предшествующих беременностей у беременных женщин с привычным невынашиванием в анамнезе и наличием АФА представлены в таблице 3.9.
При анализе исходов предшествующих беременностей у этих женщин (табл. 3.9) выявлено, что из 83 беременностей в группе II (аКЛ) родами закончились только 12 (14,5±3,9%) беременностей, что в 3,8 раза меньше, чем в группе I (АФА -). Из них родов в срок было 10 (12,0±3,6%), преждевременных - 2 (2,4±1,7%). В двух случаях преждевременных родов произошла антенатальная гибель плода (16,7±10,8%). Процент самопроизвольных абортов в 1,8 раза превышал аналогичный показатель в группе женщин без АФА и составил 28,9±4,9%, р 0,05. Каждая третья беременность в группе женщин с аКЛ закончилась искусственными абортами.
У 8 женщин с циркулирующим ВА всего в анамнезе было 60 беременностей. Срочными родами закончилось только 3 (5,0±2,8%) беременностей. Преждевременными родами с антенатальной гибелью плода - 2 родов (25,0±15,3%). Частота неразвивающейся беременности составила 40,0±6,3%, что в 2 раза чаще, чем при наличии аКЛ (р 0,05). В группе IV из 22 беременностей родами закончились 4 (18,2±8,2%) беременности, из них срочными - 1, преждевременными родами с антенатальной гибелью плода - 3 (13,6±6,3%) беременностей. Частота неразвивающейся беременности составила 36,4±10,3%, что в 3,8 раза больше, чем у женщин без АФА (группа I), р 0,01. В структуре соматической патологии у всех обследованных женщин достаточно высокой оказалась частота эндокринной патологии, хронических воспалительных заболеваний и сосудистых расстройств. Среди эндокринопатий с наибольшей частотой встречалась дисфункция щитовидной железы. Причем у небеременных АФА (+) женщин йод - дефицитное состояние щитовидной железы изолированно встречалось у каждой 4 женщины, а в сочетании с аутоиммунным поражением органа наблюдалось у каждой 3 женщины. Во время беременности тиреоидная патология у беременных с аКЛ диагностировалась у каждой 2 женщины -45,2±7,7% и в 2 раза чаще у беременных с ВА - 70,4±8,8% (р 0,01). Кроме того, при циркуляции ВА выявлена высокая частота сердечнососудистой патологии: 65,2±9,9% среди небеременных и 43,4±5,7% среди беременных женщин. В группе III (ВА) у каждой второй женщины вне беременности и у каждой третьей беременной была диагностирована ВСД по гипертоническому типу. У 2 беременных с ВА стоял диагноз ГБ I стадии. Среди женщин с циркулирующим ВА частота диагностирования варикозной болезни составила 25,0±15,3% вне беременности и 18,5±7,5% во время беременности. У всех женщин с наличием АФА выявлена высокая частота хронических воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Практически у каждой 3 женщины с аКЛ и у каждой второй женщины с ВА при беременности диагностировался пиелонефрит. В структуре гинекологической патологии у всех обследованных женщин с наличием аутоантител преобладали хронические воспалительные заболевания внутренних половых органов малого таза - 78,3±8,6% у небеременных с АФА и 65,8±5,4% среди беременных женщин с наличием аутоантител. У каждой 3 обследованной женщины с аКЛ в анамнезе была выставлена первичная или вторичная форма бесплодия. При этом у каждой второй небеременной женщины циркуляция аКЛ сочеталась с антиовариальными антителами. Обращало внимание, что у каждой четвертой беременной женщины циркуляция волчаночного антикоагулянта сочеталась с гиперандрогенией (р 0,01). С одинаковой частотой у всех женщин с циркулирующим ВА диагностировалась НЛФ и НМЦ - 40,7±9,5% и 37,0±9,3% соответственно. Изучение акушерского анамнеза у небеременных и беременных женщин с ОАГА показало, что у всех женщин с наличием АФА родов в анамнезе было достоверно меньше. У женщин с наличием аКЛ достоверно преобладали самопроизвольные аборты — каждая 3-4 беременность закончилась самопроизвольным абортом. У женщин с ВА достоверно больше в анамнезе было неразвивающихся беременностей. Каждая третья беременность у этих женщин прекратила развитие в I триместре. Антенатальная гибель плода в анамнезе при преждевременных родах у небеременных женщин с наличием АФА составила 28,6±17,1%, у обследованных во время беременности — 29,2±9,3%. Таким образом, анализируя представленные данные, можно сделать вывод, что частота экстрагенитальнои и гинекологической патологии у небеременных и беременных женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и наличием АФА была практически одинаковой и достоверно не отличалась между собой.
Характер и частота осложнений родового акта у женщин с привычным невынашиванием и наличием АФА разных классов
Показатель суммы активных форм тромбоцитов достоверно отличался от аналогичного в группе здоровых женщин и превышал сравниваемый показатель в 1,5 раза как при наличии аКЛ, так и при циркуляции В А. Также выявлено достоверное увеличение процента тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, как при наличии аКЛ, так и при циркуляции ВА. При сравнении показателя, оценивающего число малых агрегатов, достоверных различий в сравниваемых группах не выявлено.
Анализ морфологической оценки внутрисосудистой активации тромбоцитов у небеременньк, в анамнезе которых была неразвивающаяся беременность (табл. 5.4) также как и у женщин с наличием самопроизвольного аборта в прошлом, выявил статистически значимое снижение процента интактных форм тромбоцитов - дискоцитов. Однако, в группе с наличием антител класса аКЛ из активированных клеток наблюдалось достоверное увеличение лишь дискоэхиноцитов, в то время как показатели сфероцитов и сфероэхиноцитов достоверно не различались. Активация клеточного компонента гемостаза при циркуляции ВА сопровождалась достоверным увеличением в кровотоке дискоэхиноцитов и сфероэхиноцитов, обладающих некоторой рефрактерностью. В группе, где имело место циркуляция комбинации аутоантител отмечалось достоверное снижение по сравнению с нормальными показателями числа дискоцитов и увеличение сфероцитов. Показатель суммы активных форм тромбоцитов достоверно возрастал в группе женщин с наличием аКЛ на 32% и в группе с циркуляцией волчаночных антител на 53,1%. В группе с комбинацией аутоантител данный показатель возрастал на 48,4%. Также статистически значимо во всех исследуемых группах возрастал процент числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. В группе с сочетанной циркуляцией антител (аКЛ+ВА) на 25% увеличено число малых агрегатов по сравнению с аналогичным показателем в группе здоровых женщин (р 0,01). При сравнении показателей между группами с наличием АФА достоверных различий не получено.
Сравнительный анализ результатов исследования тромбоцитарного звена гемостаза у небеременных женщин с циркуляцией АФА (аКЛ и/или ВА) и наличием самопроизвольного аборта и неразвивающейся беременности в анамнезе выявил во всех группах относительную тромбоцитопению. Наибольшая выраженность которой, на 60%, отмечалась в группе небеременных женщин с циркуляцией волчаночных антител и наличием замершей беременности. В среднем, у женщин с циркуляцией как аКЛ, так и В А число тромбоцитов в венозной крови было снижено в 1,5 раза и эта разница была достоверной по сравнению с нормой здоровых женщин репродуктивного возраста и группой небеременных без АФА.
При этом, на фоне выраженной тромбоцитопении у всех женщин с наличием АФА, независимо от их дифференциации, выявлено значительное повышение функциональной активности кровяных клеток как при морфологической оценке внутрисосудистой активации тромбоцитов, так и при исследовании с различными экзогенными агрегирующими агентами (АДФ, ристомицином и коллагеном). Обращало внимание достоверное увеличение агрегационной активности тромбоцитов с ристомицином во всех исследуемых группах небеременных женщин (табл. 5.1 и 5.2). Данный факт указывает на структурное повреждение сосудистой стенки и, следовательно, большей склонности к процессу тромбообразования. Факт инициации внутрисосудистого гемостаза подтвержден сравнительной оценкой показателей внутрисосудистой активации тромбоцитов. У всех женщин с циркуляцией АФА выявлено достоверное снижение числа интактных форм тромбоцитов - дискоцитов, более выраженное у небеременных с самопроизвольным абортом в анамнезе, чем с наличием неразвивающейся беременности в анамнезе (в среднем на 5% и 3,4% соответственно). Обращало внимание, что в группе небеременных женщин, в анамнезе которых был самопроизвольный аборт, как при наличии аКЛ, так и ВА, процент активированных клеток (сфероцитов и сфероэхиноцитов), обладающих рефрактерностью, превышал аналогичный показатель в группе небеременных и наличием замершей беременности, в среднем на 27% и 63,9%) соответственно, что достоверно больше. Кроме того, об инициации внутрисосудистого гемостаза свидетельствовало достоверное увеличение числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты во всех исследуемых группах с наличием АФА, достигая максимальных цифр у женщин с наличием замершей беременности в анамнезе.
Таким образом, сравнительный анализ морфо-функциональной активности кровяных клеток между небеременными женщинами с наличием в анамнезе самопроизвольного аборта и неразвивающейся беременности и циркуляцией аутоантител, независимо от их дифференциации не выявил достоверных различий между ними. 5.2. Состояние плазменно-коагуляционного звена системы гемостаза Анализ показателей плазменно-коагуляционного звена гемостаза у небеременных женщин с" учетом класса аутоантител выявил следующие изменения. У женщин, в плазме крови которых методом ИФА были обнаружены антикардиолипиновые антитела (аКЛ) и наличием в анамнезе самопроизвольных абортов показатели коагулограммы не отличались от таковых в группе здоровых и в группе небеременных женщин без АФА (табл. 5.5 и 5.6).
