Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Понятие хромосомных болезней. Этиология. Классификация мутаций. Механизмы возникновения мутаций у человека 12
1.2 Факторы, влияющие на возникновение мутаций у человека 18
1.3 Эффекты хромосомных и геномных мутаций: потери беременностей, перинатальная смертность, врожденные пороки развития, задержка роста плода, гестоз 21
1.4 Хромосомные перестройки у живорожденных 31
1.5 Полиморфные варианты кариотипа у человека 35
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
Глава 3. Характер течения беременности, родов и перинатальные исходы при перестройках кариотипа и полршорфных вариантах хромосомного набора у плодов 52
3.1 Течение беременности, родов и перинатальные исходы при аномалиях хромосомного набора и вариантах кариотипа у плодов 52
3.2 Морфологическая характеристика плацент при хромосомных перестройках и вариантах хромосомного набора у плодов 86
3.3 Математическая обработка полученных данных. Дискриминантный анализ. Математическая модель прогноза риска по хромосомным перестройкам и вариантам кариотипа у плодов. Корреляционный анализ 89
Обсуждение полученных результатов исследования... 111
Выводы 136
Практические рекомендаци 139
Список основной использованной литературы 140
- Понятие хромосомных болезней. Этиология. Классификация мутаций. Механизмы возникновения мутаций у человека
- Факторы, влияющие на возникновение мутаций у человека
- Течение беременности, родов и перинатальные исходы при аномалиях хромосомного набора и вариантах кариотипа у плодов
- Морфологическая характеристика плацент при хромосомных перестройках и вариантах хромосомного набора у плодов
Введение к работе
Актуальность темы. Демографический кризис в нашей стране, сопровождающийся изменением численности населения, не в последнюю очередь обусловлен недопустимо высоким уровнем репродуктивных потерь. Даже без учета гибели экстремально маловесных детей, показатель младенческой смертности в России в 2008 году - 8,5 %о, существенно превосходил соответствующие показатели в экономически развитых странах: Финляндия-3%0, Швеция 2,4%о, Япония 2,8%о [35].
По данным Федерального комитета государственной статистики, от врожденных пороков развития, деформаций и хромосомных перестроек за период 2008 года умер 21 ребенок до 1 года жизни из расчета на 10 000 родившихся живыми, в 2005 году эта величина составляла 27 на 10 000 родившихся живыми, а в 1995 году - 42 соответственно [35]. Благодаря внедрению и распространению методов пренатальной диагностики, упорядочению сроков обследования беременных, показатель младенческой смертности от врожденных пороков развития, деформаций и хромосомных перестроек неуклонно снижается, однако остается на втором месте среди причин гибели детей до 1 года жизни.
Одним из основных демографических показателей также является уровень и структура перинатальных потерь. Он отражает качество акушерской и неонатальной помощи в стране. Показатель перинатальной смертности в России в течение последних лет, по данным Федерального комитета государственной статистики, устойчиво снижается - с 15,83%о в 1995 г. до 8,3%о в 2008 г., или на 48%, что достигнуто преимущественно за счет уменьшения ранней неонатальной смертности с 8,44%о до 3,31%о (или на 61 %) и в меньшей степени - за счет мертворождаемости - с 7,39%о до 4,99%о (или на 33%) за те же годы [35].
Тревожная демографическая статистика усугубляется прогнозируемым вплоть до 2010 года падением рождаемости в стране [89].
Актуальность изучения хромосомных перестроек у плодов обусловлена их значением в структуре причин не только детской, но и материнской заболеваемости и смертности.
Пока не изобретено эффективных способов лечения хромосомных болезней. Патологический геном, формирующийся при оплодотворении и реже на первых делениях дробления, так искажает программу индивидуального развития, что выраженные нарушения обмена и жизнедеятельности клетки не позволяют представить рациональные подходы к терапии хромосомных болезней, даже теоретически. В литературе, посвященной этому вопросу, значительное внимание уделяется сочетанию геномных и несбалансированных мутаций с невынашиванием, преимущественно, в первые 12 недель беременности, с врожденными пороками развития, с антенатальной гибелью. Известно, что при определенных видах перестроек у плодов велика вероятность задержки внутриутробного роста, а также множества иных маркеров хромосомных перестроек, в том числе «мягких» эхографических признаков, пороков развития, биохимических маркеров [1, 8, 10, 15, 17, 18, 25, 29, 31, 32, 40, 47, 52, 53, 57, 60, 62, 81, 84, 89, 98, 102, 105, 111].
Цитогенетически сбалансированные аберрации кариотипа имеют относительно благоприятный прогноз для носителя перестройки, а полиморфные районы хромосом, по определению, не должны оказывать влияния на фенотип носителя [8].Однако в отдельных случаях носители сбалансированного по структурным перестройкам кариотипа, а также полиморфизмов хромосомного набора имеют различные врожденные пороки и/или микроаномалии, а таюке нарушения нервно-психического развития [20,21, 67, 170]. По данным С.Г. Ворсановой и соавт. (2006), некоторые полиморфные варианты хромосомного набора встречаются среди детей с множественными врожденными пороками развития в 26,1% случаев [22]. б При обнаружении у плода вновь возникшей сбалансированной аберрации, по рекомендациям Европейского общества перинатологов, риск рождения ребенка с какими-либо аномалиями развития оценивается в 10%.
Кроме того, описаны семейные случаи, когда одни члены семьи, имея сбалансированный кариотип, здоровы, тогда как другие имеют признаки хромосомного синдрома [20].
В связи с этим становится очевидной важность изучения вопроса влияния хромосомных перестроек (сбалансированных и несбалансированных) на течение беременности и перинатальные исходы, т.к. профилактика наследственной и врожденной патологии имеет не только медицинское, но приобретает и важное социальное значение. Известно, что ежегодно рождается 3060 детей с инвалидизирующими заболеваниями. Затраты на обслуживание 3060 беременных - 92 млн. рублей, на лечение гестозов и других осложнений у 50% беременных - 23 млн. рублей. На родовспоможение - 61 млн. рублей. На хирургическую помощь детям с ВПР - 30 млн. рублей, на другие виды лечения - 30 млн. рублей. Таким образом, общее количество затрат составляет 236 млн. рублей. Затраты на социальную помощь на одного инвалида в год - 25 000 рублей [61].Фактическая стоимость лечения больных с хромосомными болезнями точно неизвестна, однако согласно проведенным подсчетам, она составляет до 2500 $ в год на каждого больного [111]. Это зависит от степени тяжести, индивидуальных потребностей больных и необходимости госпитализации.
Снижение уровня перинатальной смертности и материнской заболеваемости будет зависеть от реализации мероприятий, направленных на профилактику грубых хромосомных аномалий, определение оптимальной тактики ведения беременности и родов при сбалансированных хромосомных перестройках и полиморфизмах хромосом у плода и реабилитацию родившихся детей.
Цель исследования
Совершенствование порядка ведения беременных, наблюдения новорожденных при пренатально диагностированных перестройках и полиморфных вариантах кариотипа у плодов.
Задачи исследования.
Провести клинико-статистический анализ течения беременности, родов и перинатальных исходов при дородовом выявлении хромосомных перестроек и вариантов кариотипа у плодов;
Изучить особенности течения беременности, родов, перинатальные исходы при перестройках кариотипа и полиморфных вариантах хромосом у плодов на основе биофизических, гормональных, цитогенетических, патоморфологических методов исследования;
Разработать дополнительные критерии для формирования показаний к пренатальной инвазивной диагностике перестроек и вариантов кариотипа на основе метода математического моделирования;
4. Разработать предложение по ведению беременных, наблюдению новорожденных при пренатально диагностированных хромосомных перестройках и вариантах кариотипа у плодов.
Научная новизна Впервые проведен анализ течения беременностей при дородовой диагностике структурных перестроек и полиморфных вариантов кариотипа у плодов. Установлено, что при структурных перестройках кариотипа у плодов, в том числе сбалансированных, достоверно чаще наблюдаются признаки угрозы прерывания беременности в первом триместре. Проведен анализ эхографических маркеров при численных, структурных перестройках и вариантах кариотипа у плодов, составлен рейтинг их диагностической значимости. Показано, что врожденные пороки развития при аберрациях кариотипа у обследованных, в том числе цитогенетически сбалансированных, при полиморфных вариантах хромосом регистрируются значительно чаще по сравнению с нормальным кариотипом.
Практическая значимость
Разработанное решающее правило прогноза риска хромосомных перестроек и вариантов кариотипа у плодов по ультразвуковым маркерам, используется как дополнительный критерий в формировании показаний к инвазивным диагностическим методам.
На основании полученных данных составлено предложение по ведению беременных и наблюдению новорожденных при пренатально диагностированных хромосомных перестройках и полиморфных вариантах хромосом у плодов.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в практику работы Свердловского областного центра планирования семьи и репродукции, Федерального государственного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи», МУ ГКБ №14 города Екатеринбурга.
Основные положения, выносимые на защиту:
Численные перестройки кариотипа в 95% случаев сопровождаются маркерами при эхографическом исследовании плода, в том числе тяжелыми пороками развития, а также характерными изменениями концентрации эмбрионспецифичных белков.
При цитогенетически сбалансированных структурных перестройках хромосом врожденные пороки развития регистрируются у 16% обследованных, что значительно превышает соответствующий показатель при нормальном кариотипе. Сбалансированные аберрации хромосомного набора имеют относительно благоприятный прогноз для их носителя. Тактика ведения беременности зависит от результатов эхографического исследования плода со сбалансированной аберрацией кариотипа. При структурных перестройках хромосомного набора регистрируются особенности течения беременности: достоверно чаще наблюдаются признаки угрозы прерывания ее в первом триместре, выделены достоверные ультразвуковые маркеры перестроек.
3. Частота врожденных пороков развития у носителей полиморфных вариантов хромосом достоверно превышает соответствующую величину в контрольной подгруппе и в общей популяции. Полученные результаты не позволяют однозначно утверждать о нейтральности экстравариантов хромосом. В целях своевременной диагностики возможной патологии у плода и оказания помощи новорожденному, беременные при пренатально диагностированных экстравариантах кариотипа у плода, нуждаются в наблюдении и родоразрешении в условиях перинатального центра, к новорожденным должно быть привлечено внимание клинических генетиков, при необходимости смежных специалистов и использование методов молекулярной генетической диагностики.
Апробация работы Положения диссертации представлены на следующих конференциях, конгрессах, форумах: I конференция специалистов пренатальной диагностики Урала (Екатеринбург, 2005), Республиканская научно- практическая конференция «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» (Екатеринбург, 2007), IX Всероссийский научный форум «Мать и дитя» (Москва, 2007), I Конгресс акушеров-гинекологов Урала с международным участием «Высокотехнологичные виды медицинской помощи на службе охраны здоровья матери и ребенка» (Екатеринбург, 2009). Апробация работы состоялась на межкафедральном заседании ГОУ ВПО УГМА (19.01.2010г., г. Екатеринбург), заседании кафедры Акушерства гинекологии ФПКиГШ ГОУ ВПО УГМА (18.02.2010г., г. Екатеринбург), совместном межкафедральном совещании ГОУ ДПО КГМА, ГОУ ВПО КГМУ (25.02.2010г., г. Казань).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 2 - в журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 159 страницах, содержит 10 рисунков и 20 таблиц. Состоит из введения, 3 глав собственных исследований, а также обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 177 отечественных и зарубежных источников литературы.
Понятие хромосомных болезней. Этиология. Классификация мутаций. Механизмы возникновения мутаций у человека
Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации. По определению Н.П. Бочкова (1997) - заболевания, связанные с геномными (изменения числа хромосом) и хромосомными (изменения структуры хромосом) мутациями, называют хромосомными болезнями [16].
В каждой здоровой соматической клетке человека имеется диплоидный набор хромосом, равный 46.
Любые отклонения от этого модального числа являются численными аномалиями - гетероплоидиями. При этом изменения числа хромосом могут быть либо кратные гаплоидному набору, либо некратными ему.
У человека изменения числа хромосом на уровне гаплоидного генома ограничивается триплоидией - наличием лишних 23 хромосом, которые могут иметь отцовское или материнское происхождение [173,132]. .
Основными механизмами возникновения триплоидии являются нарушения оплодотворения, связанные с диандрией (присутствие в яйцеклетке двух отцовских геномов) или с дигинией (наличие в яйцеклетке лишнего гаплоидного набор матери).
Чаще у человека наблюдается диандрия: неэффективный блок полиспермии приводит к оплодотворению яйцеклетки двумя сперматозоидами или яйцеклетка оплодотворяется спермием с нередуцированным диплоидным набором хромосом. Дигиния, которая встречается реже, является результатом блокады первого или, чаще, второго деления созревания яйцеклетки.
Такой механизм в генезе триплоидии у человека встречается не чаще чем в 8% случаев.
Не каждый триплоидный кариотип совместим с внутриутробным развитием. Триплоидия 69ДУУ - летальна, при этом кариотипы 69,ХХХ и 69,ХХУ - совместимы с живорождением [8,132].
В последнее время в литературе уделяется внимание случаям триплоидии, при которых имеет место двойной родительский компонент. Обычно в этих ситуациях возникает частичный пузырный занос, клинически проявляющийся в более поздние сроки беременности [105].
Мнения о том, что у человека, как и у мыши, на ранних стадиях развития геном отца преимущественно обеспечивает развитие провизорных органов, придерживаются Гинтер Е.К. (2003), Мс Grath Д1983), Пикаускайте Д.О. (2006) [26, 86, 87,156]. Примером импритинга целого генома у человека, который возникает при оплодотворении яйцеклетки, лишенной материнских хромосом, двумя сперматозоидами является истинный пузырный занос. Несмотря на наличие полноценного диплоидного набора, ранний эмбриогенез таких зигот протекает аномально: ткани собственно эмбриона вообще не формируются, но при этом бурно растет трофобласт. Анеуплоидия - изменения числа отдельных хромосом, некратные гаплоидному набору, может быть представлена следующими видами: - трисомия - наличие дополнительной гомологичной хромосомы - полисомия - увеличение числа в пределах одной пары гомологичных хромосом, характерна для системы половых хромосом - трисомия - 47,ХХХ; тетрасомия - 48,ХХХХ; пентасомия - 49,ХХХХХ; дисомия У-хромосомы -47,ХУУ. - моносомия - отсутствие одной из гомологичных хромосом Моносомия по одной из аутосом, как и нуллисмия Х-хромосом (45,У) являются летальными.
Аутосомная трисомия ответственна более чем за половину патологических кариотипов. Показано, что при такой хромосомной аномалии, как правило, эмбрион отсутствует или имеет множественные врожденные пороки развития; хорионическая полость пустая или маленькая [28, 105].
Анеуплоидия - (трисомия и моносомия) - возникает в результате нарушения сегрегации хромосом в митозе или в мейозе. B.C. Баранов, Т.В. Кузнецова (2007) обобщили механизмы анеуплоидии. Авторы выделили следующие причины этого процесса:
-собственно нерасхождение хромосом - вследствие сегрегации обеих гомологичных хромосом (хроматид) к одному полюсу в анафазе клеточного деления (истинное нерасхождение);
-предделение - преждевременное расхождение центромер. Предделение мейотических хромосом (бивалентов), как правило, сопровождается образованием унивалентов. Сегрегация унивалентов к разным полюсам регистрируется как нормальная сегрегация, к одному полюсу - как нерасхождеие. В качестве одного из механизмов аномальной сегрегации хромосом в оогенезе рассматривается преждевременное разделение сестринских хроматид в первом делении мейоза;
-запаздывание хромосом - это полное отсутствие или замедленное относительно остальных хромосом движение хромосомы (или хроматиды) в анафазе. Вероятно, ведущую роль в этом механизме играют нарушения микротрубочек веретена деления, формирования и функций кинетохора -части центромеры, ответственной за прикрепление микротрубочек митотического веретена. Обычно запаздывающие хромосомы
элиминируются или образуют микроядра, что сопровождается моносомией при митотических делениях или приводит к гипогаплоидии при мейотических делениях;
-первичное и вторичное нерасхождение хромосом. Под первичном нерасхожденем хромосом понимают аномальную сегрегацию хромосом в случае вступления в мейоз нормальной диплоидной клетки. Нерасходение хромосом в гаметогенезе у трисомного субъекта называется вторичным нерасхождением [8].
В 20-25% наблюдений с патологией кариотипа имеет место моносомия. Моносомия X вызывает аплазию эмбриона, от которого нередко сохраняется лишь остаток пуповинного тяжа или же сохранившийся эмбрион находится в состоянии выраженной водянки [28]. Кроме того, С.С.К. Йен, Р.Б. Джаффе (1998); Сидельникова В.М (2007); Boue A et al. (2005); И.С. Сидорова, Н.А. Шешукова (2006) предполагают, что при моносомии 98% -99% беременностей заканчиваются выкидышем и только 1%-2% плодов доживают до родов [96, 102,105, 128].
Существует также понятие генетического контроля мейоза.
Известно около 20 генов, экспрессия которых осуществляется только в мейозе. Мутации в этих генах препятствуют созреванию гамет, блокируя клетки на тех или иных стадиях профазы 1 мейоза [93]. Процессы контроля клеточного цикла, презиготической селекции гамет в оогенезе выражены слабее, чем при сперматогенезе, что подтверждается низкой частотой анеуплоидии в сперматозоидах по сравнению с ооцитами.
Факторы, влияющие на возникновение мутаций у человека
Хромосомные аномалии могут возникать под влиянием самых разнообразных факторов экзогенной или эндогенной природы.
Прямые данные о влиянии различных факторов на возникновение хромосомных аномалий у человека весьма ограничены. Обычно о них судят путем экстраполяции на человека экспериментальных данных, либо по частотам так называемых «маркерных» или «сигнальных» фенотипов, таких как спонтанные аборты и некоторые хромосомные синдромы.
Из факторов, провоцирующих образование несбалансированных гамет и зигот у человека, к настоящему времени общепризнанными являются лишь возраст матери и гетерозиготное носительство хромосомных транслокаций [8, 142].
На то, что возраст беременной в настоящее время рассматривается в качестве единственного твердо установленного фактора, влияющего на частоту анеуплоидии у плода, указывает ряд авторов [89, 114]. Показана линейная зависимость частоты анеуплоидий по 21,13, 16,и 18 хромосомам, а также трисомия X от возраста матери.
Примечательно, что возраст матери не имеет решающего значения для других хромосомных аномалий - анеуплоидий по другим хромосомам и для триплоидий, в том числе и являющихся причиной остановки развития беременности [105, 136].
Считается, что к нарушению сегрегации митотических и мейотических хромосом приводят кристаллизация и дегенеративные изменения актиновых нитей митотического веретена, что является исходом длительного (много лет или даже десятилетий) пребывания яйцеклеток в фолликулах на фоне постоянно меняющегося гормонального фона, а также достаточно долгой (несколько дней) миграции овулировавшей яйцеклетки к месту оплодотворения [8].
Патогенетически принято, что анеуплоидия является следствием аномальной сегрегации хромосом в оогенезе, в частности, в первом делении мейоза.
Для объяснения механизмов «старения яйцеклетки» выдвинут несколько гипотез. Э.К. Айламазян, B.C. Баранов (2007) выделяют следующие:
Гипотеза «ограниченного пула» основана на том, что по мере старения организма истощается пул ооцитов, и в каждом цикле уменьшается среднее число антральных фолликулов. При этом хромосомы в «перезрелых» ооцитах возрастных женщин более подвержены нерасхождению [89].
Гипотеза «продуктивной линии» основана на предположении, что в эмбриональном яичнике млекопитающих существует определенный порядок вступления оогониев в мейоз: первичные половые клетки, первыми достигшие зачатков гонад, первыми вступают в мейоз и впоследствии первыми овулируют. Для них характерна высокая частота хромосомных рекомбинаций (хиазм) в отличие от оогониев, которые позже вступили в мейоз. Вследствие различий в частоте хиазмообразования ранние ооциты характеризуются низким числом унивалентов и, соответственно, низкой частотой нерасхождения хромосом в первом делении мейоза, тогда как ооциты, овулирующие позже, имеют повышенную частоту унивалентов и, соответственно, более высокую частоту анеупоидии.
Все предположения основаны на сравнительном анализе процессов созревания in vitro ооцитов мышей разного возраста. В какой мере эти факторы справедливы для человека пока неизвестно.
В результате исследований Фогеля Ф., Мотульски А. (1989), Давиденковой Е.Ф. (1994), Бочкова Н.П. (1997), Hassold Т., Hunt Р. (2001), B.C. Баранова, Т.В. Кузнецовой (2007) показано, что повышенный риск рождения детей с хромосомными болезнями имеется не только у женщин «старшего репродуктивного возраста», но и у пациенток до 20 лет [8, 16, 33, 114, 142]. Предполагается, что повышенная частота нерасхождения хромосом в этом возрасте связана с резкими колебаниями половых гормонов на разных стадиях репродуктивного цикла.
Информация о влиянии возраста отца на возникновение геномных мутаций противоречива. Как показали исследования Guttenbach М. et al. (1997) Griffin D.K. (1996), Э.К. Айламазяна, B.C. Баранова (2007) - с увеличнием возраста у мужчин, увеличивается количество гамет со структурными аномалиями и дисомией УУ, XX, и ХУ [89, 139, 141,]. Abrazzo M.A.,Hassold TJ. (1995), Э.К. Айламазян, B.C. Баранов (2007) отмечают, что если влияние возраста на расхождение хромосом в сперматогенезе и существует, то оно в 10-100 раз менее выражено, чем в оогенезе [89, 121].
Такие факторы, действующие на мужской организм, как химиотерапия, табакокурение, ионизирующее и электромагнитное излучение не являются значимой причиной возникновения численных аномалий хромосом [8, 165].
Течение беременности, родов и перинатальные исходы при аномалиях хромосомного набора и вариантах кариотипа у плодов
Течение беременности, родов, исходы при структурных перестройках кариотипа у плодов изучены в подгруппе пациенток IA, численностью 71 человек, контрольная для нее подгруппа ПА составила 70 человек.
В акушерско-гинекологическом анамнезе IA и ПА подгрупп пациенток принципиальных различий не имелось. Доля женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом при аберрациях у плодов 87%, (у 62 из 71) в контрольной подгруппе этот показатель составил 89% (у 62 из 70). Структура анамнеза пациенток сравниваемых подгрупп показана в таблице 2. Обращает внимание, что частота невынашивания беременности среди пациенток подгруппы с пренатально диагностированными структурными перестройками кариотипа у плодов составила 25%, частота бесплодия - 8%, врожденных аномалий развития, опухолей матки и придатков, оперативных вмешательств на органах малого таза- 14%.
Возраст пациенток ІА подгруппы составил 29,380±0,78 лет, во ПА подгруппе - 29,35±0,78 лет. Возраст супругов (половых партнеров) в подгруппах соответственно 31,83 ±0,99 года и 32,57±0,9 года. Таким образом, супружеские пары не относились к старшему репродуктивному возрасту.
При изучении семейно-генеалогического анамнеза у пациенток ІА подгруппы частота встречаемости неблагоприятных исходов составила 35% (у 25 пациенток из 71). У обследованных отмечались потери беременностей, перинатальные потери, рождение детей с аномалиями кариотипа и/или пороками развития, хромосомные перестройки у родственников, врожденные пороки развития у одного или обоих супругов.
Одним из наиболее частых осложнений течения первого триместра беременности является угроза ее прерывания. В процессе исследования выяснилось, что признаки угрозы прерывания беременности в первом триместре чаще встречались у пациенток с пренатально диагностированной аберрацией хромосом у плодов - 39% (у 28 пациенток из 71) по сравнению с беременными контрольной подгруппы - 20% (у 14 пациенток из 70) (р=0,01). Во втором триместре в обеих подгруппах отсутствовали достоверные различия в частоте встречаемости признаков угрожающего выкидыша, однако наблюдалась тенденция к росту осложнения в 1,5 раза среди пациенток с аберрацией хромосом у плодов. Этот признак присутствовал у 28% женщин (20 беременных) со структурными нарушениями кариотипа у плодов и у 19% пациенток (13 беременных) с нормальным кариотипом у плодов (р 0,05). В третьем триместре беременности принципиальных различий в частоте угрожающих преждевременных родов в обеих подгруппах беременных также не наблюдалось. Так в IA подгруппе этот показатель составлял 10% (у б из 59, пролонгировавших беременность более 30 недель), во ПА подгруппе - 10% (у 7 беременных из 68, пролонгировавших беременность более 30 недель) (р 0,05). В работе частота встречаемости гестозов среди пациенток обеих подгрупп не имела достоверных различий и составила 13% и 14% (в IA подгруппе - у 9 пациенток из 71, во ПА подгруппе - у 10 пациенток из 70).
Одним из методов массовых профилактических обследований женщин во время беременности является анализ сыворотки с определением содержания маркерных белков - АФП, ХГЧ и НЭ, проводимый в сроке от 15 до 19 недель и б дней. Общеизвестно, что анализ сыворотки беременных, как и другие методы скринингового исследования, не является диагностическим методом - результаты, полученные при его использовании, являются вероятностными и должны быть подтверждены (или исключены) при дальнейшем специализированном исследовании [74].
Возраст пациенток IA подгруппы, подвергнувшихся исследованию, составил, 30,67±0,97 лет. Показатели анализа у пациенток обеих подгрупп указаны в таблице 3. Возраст женщин ПА подгруппы составил 30,164±0,83 лет. Достоверных различий в содержании маркерных сывороточных белков у пациенток обеих подгрупп не наблюдалось, скорее уровни эмбрионспецифичных белков сыворотки крови беременных основной и контрольной подгрупп дублировали друг друга.
Ультразвуковые признаки Число наблюдений в IA подгруппе,N=35 Числонаблюдений во ПАподгруппе, N=26 Значение Р случаев % случаев % Задержка роста плода 1 2,86+ 2,86 0 0 0,197 Амниотический тяж 1 2,86+ 2,86 1 3,85+ 3,85 0,417 Отек тканей 1 2,86+ 2,86 0 0 0,197 Сандалевидная щель 1 2,86+ 2,86 0 0 0,197 Гидроцефалия 1 2,86± 2,86 0 0 0,197 Анофтальмия 1 2,86+ 2,86 0 0 0,197 Увеличение толщины воротникового пространства 1 2,86+ 2,86 0 0 0,197 Гиперэхогенный кишечник 1 2,86± 2,86 1 3,85± 3,85 0,417 Изображение «двойного пузыря» в брюшной полости плода 1 2,86+ 2,86 0 0 0,197 Поликистоз почек инфантильного типа 0 0 1 3,85± 3,85 0,125 Кистозная лимфангиома шеи 0 0 1 3,85± 3,85 0,125 Мультикистозная дисплазия одной почки плода 0 0 1 3,85+ 3,85 . 0,125 Мезобрахифалангия 0 0 1 3,85+ 3,85 0,125 Агенезия мозолистого тела 1 2,86± 2,86 0 0 0,197 Примечание. Общее число наблюдении не соответствует 100% ввиду сочетания нескольких эхографических маркеров у одной и той же пациентки
При обследовании пациенток со структурными аберрациями у плодов ультразвуковые маркеры диагностированы в половине случаев (у 35 из 71) -в 49%. Чаще у пациенток данной подгруппы встречались врожденные пороки развития опорно-двигательного аппарата ( р=0,04), единственная артерия пуповины (р=0,04), При нормальном кариотипе у плодов эхографические признаки наблюдались реже (у 26 из 70) - в 37%. Среди обследованных ПА подгруппы достоверно чаще регистрирован гиперэхогенный фокус в сердце плода (р=0,01).
В IA подгруппе у 13 пациенток (из 35) встречались изолированные эхомаркеры перестроек хромосом, что составило 37%. В этой подгруппе чаще диагностировались множественные маркеры - в 63% (у 22 пациенток из 35). У пациенток ПА подгруппы достоверно чаще (р=0,002) встречались изолированные «малые» признаки перестроек хромосом, что составило 73% (19 пациенток из 26). Различие между подгруппами наблюдалось по одному показателю - изолированный гиперэхогенный фокус в сердце плода наблюдался чаще у пациенток контрольной подгруппы (р=0,0026).
Морфологическая характеристика плацент при хромосомных перестройках и вариантах хромосомного набора у плодов
В группе беременных с хромосомными перестройками или вариантами хромосомного набора у плодов масса плацент составила 544,15±34,25 гр. Соотношение масса плаценты/масса новорожденного получены в 21 случае.
Плацентарно-плодовый коэффициент, при норме 0,1-0,19, варьировал в пределах 0,088-0,26. Высокий коэффициент зарегистрирован в 5 случаях при структурных перестройках хромосом, что составило 50% для данной подгруппы и в 2 случаях, то есть 20%, при полиморфных вариантах хромосомного набора, диагностированных пренатально. Таким образом, при пренатально диагностированных хромосомных перестройках и вариантах хромосомного набора в каждом третьем случае 33%, соотношение плацента/плод составляло более 0,19. Отмечена выраженная диссоциация массы плаценты от 250,0 до 780,0 г при доношенной беременности. В группе со структурными перестройками кариотипа у плодов она варьировала от 360,0 г до 780,0 г. При полиморфных вариантах хромосомного набора - от 360,0 г до 770,0 г.
Увеличение массы плацент объяснялось выраженными компенсаторными реакциями в них, в ряде случаев сочеталось с воспалительными изменениями в тканях.
В такой же степени характерна диссоциация масс новорожденных с перестройками или вариантами кариотипа - от 2070,0 до 4210,0 .
В 2 случаях из 67, то есть 3%, отмечено краевое и оболочечное прикрепление пуповины.
В группе контроля средняя масса плацент составила 538,75±32,1 гр. Плацентарно-плодовый коэффициент варьировал от 0,08 до 0,2. Причем высокий коэффициент зарегистрирован в 2 случаях из 16, что составило 12,5%. Диссоциация массы плацент - от 300,0гр до 730,0гр. Диссоциация масс новорожденных в рассмотренной группе от 2810,0 до 3830,0 гр.
Аномалии прикрепления пуповины (краевое, оболочечное) отмечены в 9 случаях из 31 описанных, то есть 29%.
Патоморфология плацент оценена у 56 пациенток основной и 19 пациенток контрольной групп. Изменения в морфологической структуре плацент наблюдалось у 87,50% (49 из 56) пациенток основной группы и 78,95% женщин (15 из 19) группы сравнения. Сроку гестации плацента соответствовала у 12,5% (7 из 56) и 21,05% (4 из 19) женщин основной и контрольной групп.
Склеротические и дистрофические изменения ворсин плаценты, диссоциированное их созревание, отложения фибриноида, полнокровие ворсинчатого хориона, ангиоматозы чаще регистрировались при хромосомных перестройках у плодов, в сравнении с группой контроля. Однако говорить о значимых различиях в морфологической структуре плацент между группами не представляется возможным.
В отличие от группы сравнения, в плацентах при хромосомных перестройках и вариантах хромосомного набора у плодов наблюдались диффузные пылевидные обызвествления ворсин, патологическая незрелость, хаотичное ветвление ворсин, редукция сосудистого русла стволовых ворсин, аваскуляризация промежуточных ворсин, патологическая незрелость терминальных ворсин, трансформация в пузырный занос, хориоангиомы, утолщение базального слоя эпителия, гидропическая дегенерация лакун, эктопия и тромбоз оболочечных сосудов, острые расстройства кровообращения в плаценте, полнокровие капилляров стволовых и терминальных ворсин, атрофия долек по периферии плаценты, гиперемия, отек ворсин. Характеристика компенсаторных реакций от слабых до выраженных.
Анализ плацент в I группе женщин продемонстрировал сочетанный характер поражения плацентарной ткани. Наряду с изменениями в плаценте неинфекционного происхождения наблюдались и воспалительные очаги, связанные с поражением при беременности, с характером родового процесса.
Таким образом, гистологические признаки не дают возможность выявить конкретные формы хромосомных мутаций или вариантов полиморфного набора плодов.
Далее мы приводим результаты нескольких патологогистологических исследований. Случай 1: материал из полости матки. Беременность пациентки К. регрессировала на сроке 11 недель, кариотип ворсин хориона 45,х. «Материал представлен фрагментами децидуальной ткани (значительно преобладают зрелые децидуальные клетки, зона фибринолиза не определяется, клубки спиралевидных артерий малочисленны, относительно тонкостенные, перитубулярно-очаговые скопления гранулярных клеток), а также ворсинчатого хориона с резко выраженными дегенеративными изменениями в строме, аваскуляризацией и гипоплазией трофобласта в 80 90% ворсин; гиповаскуляризацией и наличием единичных ядерных эритроцитов в просвете капилляров других 10-20% ворсин, очаговым отложением фибриноида в межворсинчатом пространстве. Заключение:регрессированная в сроке 9-11 недель маточная беременность с косвенными признаками как хромосомной патологии так и недостаточности гравидарной трансформации эндометрия».
Случай 2:результат исследования плаценты. Беременность пациентки Б. завершилась прерыванием в сроке 17 недель, пренатально диагностирован кариотип ворсин хориона 47,ХУ+21. «Редукция сосудистого русла стволовых ворсин, аваскуляризация промежуточных ворсин, диффузное пылевидное обызвествление большинства ворсин. Абсолютная плацентарная недо статочно сть».
