Содержание к диссертации
Введение
Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении доброкачественных дисплазий молочных желез как части репродуктивной системы женщин .
1.1 Эпидемиология заболеваний молочных желез 15
1.2 Диагностика доброкачественных дисплазий молочных желез
1.3 Факторы риска развития доброкачественных дисплазий молочных желез
1.4 Лечение доброкачественных дисплазий молочных желез
Программа, материалы и методы исследования.
2.1 Гинекологические исследования 51
2.2 Маммологические исследования 55
2.3 Математическая обработка полученных результатов
ГЛАВА III. Клинико-статистический анализ состояния репродуктивного здоровья женщин с доброкачественными дисплазиями молочных желез и их рецидивами .
3.1 Клиническая характеристика обследованных женщин
3.2 Распространенность доброкачественных дисплазий молочной железы и частота их рецидивов после хирургического лечения
ГЛАВА IV. Результаты лабораторных и функциональных методов оценки репродуктивного здоровья женщин с доброкачественной дисплазией молочных желез и их рецидивов .
4.1 Результаты сонографического исследования органов малого таза у пациенток с рецидивами доброкачественных дисплазий молочных желез
4.2 Результаты обследования по тестам функциональной диагностики
4.3 Гормональные исследования 106
4.4 Результаты иммунологического исследования 111
4.5 Результаты микробиологического исследования 113
4.6 Маммографическое исследование 119
4.7 Сонографическое исследование молочных желез
4.8 Цитологическое исследование 129
ГЛАВА V. Обоснование комплексной терапии и оценка ее эффективности .
5.1 Оценка прогнозирования развития 139
доброкачественных дисплазий молочных желез и
их рецидивов
5.2 Комплексный подход к диагностике и лечению гинекологических и маммологических заболеваний и нарушений
5.3 Хирургический компонент комплексного лечения 153 ДЦМЖ
5.4 Эффективность комплексной диагностики, терапии 167 и профилактики рецидивов доброкачественной дисплазий молочной железы
5.5 Отдаленные результаты комбинированного 176 лечения узловых форм ДДМЖ, оперированных однократно и многократно
ГЛАВА VI. Обсуждение полученных результатов. 179
Выводы. 203
Практические рекомендации. 206
Указатель литературы.
- Диагностика доброкачественных дисплазий молочных желез
- Распространенность доброкачественных дисплазий молочной железы и частота их рецидивов после хирургического лечения
- Результаты иммунологического исследования
- Комплексный подход к диагностике и лечению гинекологических и маммологических заболеваний и нарушений
Диагностика доброкачественных дисплазий молочных желез
Новообразования молочных желез занимают первое место по частоте среди всех заболеваний у женщин (1,35,131,206).
Под термином "мастопатия", принятым 43-ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения, 10-го пересмотра международной классификации болезней обозначают группу дисгормональных доброкачественных дисплазий молочных желез (ДДМЖ), характеризующихся гиперплазией ее ткани. Существует более 30 различных названий этого заболевания: кистозная мастопатия, кистозный фиброаденоматоз, истерическая опухоль, болезнь Шиммельбуша, болезнь Реклю, мазоплазия, мастодиния, дисгормональная гиперплазия, склерозирующий аденоз, тиреотоксическая мастопатия (болезнь Вельяминова), кровоточащая молочная железа (болезнь Минца ) и др. (27). Такое многообразие названий свидетельствует о недостаточной изученности заболевания и противоречивости мнений по вопросам этиологии и патогенеза.
По данным разных авторов, мастопатия встречается у 30-45 % женщин, среди них пациенты с узловыми формами аденоматоза составляют 20% (53, 57). Интересен и дискутабелен вопрос о вкладе рецидивов в ежегодно регистрируемую заболеваемость. Но сам факт частоты рецидивирования сомнений не вызывает. Проблема рецидивов - "проблема внутри проблемы " - одна из ведущих в маммологии. Рассматриваются два аспекта ее. Распространившуюся в настоящее время практику экономных секторальных резекций, производимых в амбулаторных условиях в России и за рубежом, а также отсутствие дальнейшего послеоперационного лечения, объясняет высокий процент на фоне патологически функционирующей репродуктивной системы (46,73,155,208). По данным Комитета Здравоохранения г.Москвы в 2000 г. частота повторных операций в связи с ДДМЖ составила 22%. В связи с эти, на первое место выступает задача разработки объективных патогенетических подходов к профилактике, лечению и реабилитации больных с мастопатией. Необходимым является выявление факторов риска ее возникновения, уточнение их значения в прогнозировании патологического процесса, а главное-достижение лечебного эффекта рецидивов.
Данные о частоте дисгормональных заболеваний молочных желез крайне вариабельны, т.к. зависят от возраста, социального статуса обследуемых, экономических факторов, традиций питания и многих других особенностей региона, где проводилось исследование. ДДМЖ - группа заболеваний, которые не расцениваются, как фоновые заболевания, однако при них частота возникновения рака в 3-5 раз выше, чем в популяции, а при узловых формах мастопатии с явлениями пролиферации молочных желез, рак встречается в 30-40 раз чаще (65 ,148,248).
Частота злокачественного перерождения ДДМЖ колеблется в пределах 5,5 - 20,8 % и особенно высока при узловых формах, подлежащих хирургическому лечению. В силу этих причин необходим анализ и контроль за изменением тканей молочной железы при мастопатии (9,92,149,185,220). Можно ожидать, что при рациональном лечении снижается пролиферативная активность, следовательно уменьшается риск возникновения злокачественных заболеваний. Однако, подобных исследований мы не обнаружили.
Многолетние исследования в области этиологии и эпидемиологии рака молочной железы (РМЖ), с использованием самых различных методических подходов не выявили каких-либо специфических этиологических факторов, доказанных при подавляющем числе случаев заболевания. Этиология РМЖ связана со сложным, динамичным во времени и в соотношении комплексов факторов, трудно уловимых при традиционном подходе к поиску причинных факторов. На каждой стадии канцерогенеза могут участвовать разные их комплексы. Так, факторы, инициирующие опухолевые клетки, могут отсутствовать на следующих этапах опухолевого процесса. При этом, сами этапы существенно разделены во времени. К примеру, все больше накапливается данных о возможности опухолевой инициации в пубертатном периоде, в то время как клинические этапы развития опухоли наступают обычно уже в пре- или постменопаузальном периодах (140).
РМЖ - самая распространенная форма злокачественной опухоли в Америке, Европе и России (197). В России стандартизованный показатель заболеваемости РМЖ оценивается в 33,5 случаев на 100 тысяч женщин, причем прирост заболеваемости за последние 5 лет составил 15,9 (82, 86).
По данным отечественных специалистов, смертность от РМЖ возросла за последние пять лет с 16,7 до 19,6 тысяч (68, 83, 84). Первый пик заболеваемости приходится на репродуктивный период, в интервале от 30 до 40 лет. По данным статистики, в 1999г. число заболевших в этом возрастном периоде составляет 80-100 на 100000 женщин. С возрастом отмечается увеличение частоты РМЖ, в частности, если в 50 лет регистрируется 180 случаев, то после 65 лет - 250 случаев на 100000 женщин (150,161).
По подсчетам американских врачей, это заболевание в США ежегодно поражает 180 тысяч женщин, 46 тысяч (25,5%) из которых умирает.
По данным ВОЗ, к концу столетия раком молочных желез ежегодно будет болеть около 750 000 женщин, что может явиться главной причиной смертности женщин в возрасте от 40 до 55 лет. По данным журнала Lancet (1991) к 2000 году предполагают повышение числа ежегодно умерших от рака молочной железы в развитых странах до 500 000 (112, 153, 229). Тем не менее, согласно существующим сегодня в медицине представлениям, РМЖ вполне излечим, если он выявлен на ранней стадии. К тому же, за последние 5 лет, в лечении операбельных форм стали преобладать тенденции к проведению органосохраняющих операций. Можно считать общепризнанным, что своевременно и адекватно проведенное органосохраняющее лечение при ранних формах РМЖ дает результаты, аналогичные радикальным операциям, но при значительно менее выраженных психологических и социальных последствиях для женщины (136, 173, 180, 181, 203, 216, 222). В то же время мы не обнаружили комплексных исследований, посвященных нарушениям репродуктивной системы женщин, оперированных по поводу ранних форм злокачественных новообразований и ДДМЖ.
Распространенность доброкачественных дисплазий молочной железы и частота их рецидивов после хирургического лечения
Пункционная биопсия молочной железы проводилась с помощью одноразового шприца. К датчику прилагалось специальное приспособление, удерживающее иглу. Под визуальным контролем на экране аппарата иглу продвигали вглубь и в сторону, чтобы получить материал из необходимых участков. Кончиком иглы находили более плотную опухолевую ткань и вводили в нее иглу, одновременно производя поршнем отсасывающие движения. Делали несколько таких движений, в том числе и при извлечении иглы из опухоли. Для исследования достаточно количества материала, набранного только в иглу. Полученный материал наносился на предметное стекло и затем передавался на цитологическое исследование.
Для проведения дрель-биопсии использовался специальный пистолет «Automatic Biopsy System- 12mm Stroke PRO - MAG/1,2» фирмы Medical Divece Technologies (Germany). Применение специальной иглы длиной 12мм позволило получить столбик ткани (100 - 300мг), достаточный для гистологического исследования. Полученный кусочек направлялся на гистологическое исследование в 10% растворе нейтрального формалина.
Аспирационная биопсия под контролем УЗИ назначалась больным с солитарными кистами молочных желез. При выполнении аспирационной биопсии молочной железы соблюдались правила асептики и антисептики. Вначале проводилось обзорное ультразвуковое исследование для определения общего состояния ткани обеих молочных желез.
Обнаруженные патологические анэхогенные образования подвергались пункции, после обработки операционного поля октенидермом. Главным условием являлась надежная визуализация кончика иглы в форме светящейся точки. Содержимое кистозной полости при пункции полностью опорожнялось шприцем и отправлялось на экспресс-цитологическое исследование. После получения результатов исследования в полость кист вводились склерозанты (1% раствор этоксисклерола или 76% этиловый спирт) в количестве, равном эвакуированной жидкости.
Нами были использованы следующие критерии для отбора больных: размеры кист (от 0,8 до 2,0см в диаметре); отсутствие признаков перифокального воспаления, пролиферации эпителия выстилки кисты и атипии клеток, пристеночных и внутрикистозных разрастаний, геморрагического содержимого.
Цитологическое исследование. Материалом для цитологического исследования являлись: -выделения из сосков молочных желез; -соскобы, отпечатки, отделяемое с эрозированных поверхностей сосков, околососковой зоны; -пунктаты жидкости из кистозных образований; -пунктаты опухолевидных образований, уплотнений, инфильтратов молочной железы. Цитологическому исследованию подвергались выделения из сосков молочной железы. Материал для цитологического исследования получали путем легкого надавливания на основание соска. К взятой капле прикладывали чистое предметное стекло и материал осторожно размазывали другим шлифовальным стеклом. Таким образом, приготавливали 1-2 мазка. После фиксации мазки окрашивали по Романовскому-Гимзе в течение 6-7 минут и далее осматривали под микроскопом.
Материал, полученный при проведении пункционной и аспирационной биопсии наносили на обезжиренное предметное стекло и после фиксации и окраски по Романовскому-Гимзе в течение 6-7 минут изучали под микроскопом.
Морфологическое исследование проводилось в 100% исследований операционного материала при удалении сектора молочной железы во время резекции или дрель-биопсии, а также удалений матки, яичников и труб. Исследование удаленного сектора молочной железы начиналось с фиксации в 10% растворе нейтрального формалина в течение 24 часов. После определенной обработки кусочки тканей заключали в целлоидин и частично в парафин. Из целлоидиновых блоков приготовляли срезы толщиной 10 микрон, из парафиновых - 6 микрон. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином. При микроскопировании приготовленного материала определяли характер морфологических изменений.
Статистическую обработку полученных результатов производили с помощью пакета статистических программ Statistica v.6.0.
За достоверную принимали разность средних при р 0,05 (Т 2). При проведении корреляционного анализа связь оценивалась как сильная при абсолютном значении коэффициента корреляции г 0,7, как имеющего среднюю силу при г=0,69-0,3 и как слабую - при г 0,29.
Описательная статистика для количественных признаков: определяли среднее (М), стандартную ошибку среднего (т), стандартную девиацию; для распределений, отличных от нормального - медиану (Me), 5 и 95 процентили (5%, 95%). Также для определения достоверности различий двух выборок использовали t-критерии Student (для несвязанных групп в случае нормального распределения), для распределений, отличных от нормального, критерий Mann-Whitney для несвязанных групп.
Учитывая, что большинство анамнестических и клинических признаков имеют распределение, отличное от нормального, при проведении корреляционного анализа с целью выявления связи между ДДМЖ и возможными факторами риска, использовали непараметрический метод Spearman.
Для построения модели прогнозирования вероятности развития ДДМЖ использовали логистический регрессионный анализ (определяли регрессионные коэффициенты, значимость модели р).
В регрессионных моделях и корреляционном анализе использовали следующие условные коды для качественных признаков: 1 - "отсутствие признака", 2 - "наличие признака"; для рангового признака.
Результаты иммунологического исследования
Таким образом, нарушения менструального цикла чаще всего имели место у пациенток с узловыми формами (фиброаденомой и кистами молочных желез), а особенно при их рецидивах.
Особый интерес на наш взгляд представлял синдром предменструального напряжения, в симптоматике которого доминировала мастодиния. Клинические формы синдрома предменструального напряжения у обследованных пациенток представлены в табл. 3.8. Наличие болей в молочных железах, нагрубание, чувство тяжести отмечали более чем каждая третья пациентка с узловыми формами ДДМЖ. Мастодиния выявлена до установления диагноза более чем у половины пациенток, оперированных однократно и с рецидивами узловых форм. Несколько реже мастодинии пациентки отмечали отечную форму предменструального синдрома, нейропсихическая и цефалгическая формы.
В целом предменструальный синдром достоверно чаще (р 0,05) встречался у пациенток с кистами молочных желез [62(86,1%)] и внутрипротоковыми папилломами [22(71,0%)]. У пациенток с фиброаденомой молочной желез предменструальное напряжение отмечалось несколько реже, чем у пациенток с другими узловыми формами мастопатии - 112 (56,9%), однако этот показатель все же гораздо выше по сравнению с его частотой при диффузных формах болезни - 962 (43,7%). Как следует из представленных данных, наиболее частым симптомом синдрома предменструального напряжения у женщин всех исследуемых групп была мастодиния.
Возраст начала половой жизни не имел статистических различий во всех исследуемых группах и составил в среднем 21,34±0,35 года. В браке состояли до 70% пациенток. Изучение генеративной функции у обследованных женщин показало, что число беременностей на одну женщину было практически одинаково у всех обследованных. Нерожавшими были более четверти всех женщин. Количество (р 0,05) - значимые различия между 1 и 2 группами (р 0,05)- значимые различия между 2 и 3 группами беременностей представлено в табл. 3.9. Более половины пациенток с диффузной формой ДДМЖ имели три и более беременностей, что значительно превосходит этот показатель у женщин с узловыми формами заболевания.
У каждой третьей пациентки с кистами молочных желез была только одна беременность. Женщин, не имевших беременностей, отмечено несколько больше среди пациенток с узловыми формами (фиброаденомой молочной железы). Выявлена прямая коррелятивная зависимость количества беременностей от возраста женщины (г=0,30). При изучении генеративной функции у женщин с «рецидивами» установлено, что, независимо от кратности оперативных вмешательств в этих группах было не более двух беременностей.
Среднее число родов не имело статистических различий в сравниваемых группах. Представленные в табл. 3.10 данные показывают, что каждая четвертая - пятая женщина с заболеваниями молочных желез не рожала. Количество женщин, родивших троих детей и более, было несколько выше у пациенток с формой ДДМЖ. Почти половина женщин с заболеваниями молочных желез рожала один раз. Двое родов несколько чаще было среди пациенток с внутрипротоковыми папилломами.
Возраст первых родов не имел статистических различий между группами. Выявлена прямая коррелятивная зависимость количества родов от возраста женщины (г=0,26) и количества родов от количества беременностей (г=0,45). Отмечено, что первые роды до 26 лет чаще были в возрасте 40-44 года у женщин с узловыми формами заболевания. Что касается групп женщин с рецидивами, то у них чаще одни роды в возрасте до 26 лет.
Большинство обследованных женщин имели неоднократные аборты. На одну пациентку с ДДМЖ в среднем приходилось: 1,3 медицинских аборта в возрасте 40-44 года; 1,4 - в возрасте 45-47 лет и 1,3 - в возрасте (р 0,05) - значимые различия между 2 и 3 группами 48-50 лет. Во всех группах число медицинских абортов превышало число родов. Представленные в табл. 3.11 данные показывают, что количество абортов несколько выше у женщин с узловыми формами (кистами молочных желез), почти у каждой второй количество абортов составило более трех, что достоверно выше (р 0,05) в сравнении с пациентками с ДДМЖ. Наибольшее количество абортов произведено пациентками с рецидивами узловых форм.
Самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках отмечено у 29% женщин с ДДМЖ. Количество женщин с ранними выкидышами в анамнезе больше среди женщин с узловыми формами мастопатии, подобная тенденция отмечена и с частотой самопроизвольного прерывания беременности во II и III триместрах беременности.
Необходимо отметить, что часть пациенток отмечала начало заболевания молочных желез после аборта. Самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках отмечено в 5 раз чаще у больных с «рецидивами» узловых форм по сравнению с больными диффузными формами ДДМЖ Выявлена сильная прямая коррелятивная зависимость количества абортов от количества беременностей (г=0,87).
Осложнения и продолжительность периода лактации представлены в табл. 3.12. Характеристика лактационной функции показала, что частота гипо- и агалактий встречалась достоверно чаще (р ),05) в группах с узловыми формами заболевания. Более, чем у каждой второй среди женщин с кистами молочных желез и более трети - с фиброаденомой и внутрипротоковыми папилломами. У каждой третьей пациентки с кистами молочных желез после родов отмечался лактостаз и каждой пятой -серозный мастит. Частота гнойного мастита несколько чаще отмечена среди пациенток с фиброаденомой молочной железы.
Комплексный подход к диагностике и лечению гинекологических и маммологических заболеваний и нарушений
Данные обследования женщин с ДДМЖ, приведенные нами в III и IV главах, позволили разработать модель патогенеза нарушений репродуктивного здоровья и выявить факторы риска развития рецидивов (рис.17). Выявленные иммунные и гормональные нарушения во всех звеньях репродуктивной системы, тесно взаимообусловленные, по-видимому, лежат в основе заболеваний репродуктивной системы и объясняют неразрывную взаимосвязь гинекологических и маммологических заболеваний. В реализации иммунных и эндокринных нарушений играют роль сопутствующие факторы риска: наследственность; профессиональные вредности; экстрагенитальные заболевания; особенности менструальной и генеративной функций. Данные факторы риска в сочетании с иммунными и гормональными нарушениями приводят чаще всего к развитию сочетания заболеваний гениталий и молочных желез, либо реализуются сначала в одном органе (матке или молочной железе), но затем непременно приведут к изменению другого.
В возникновении рецидивов диффузных форм ДДМЖ могут играть роль гиперпродукция пролактина, который, в свою очередь, повышает количество рецепторов к эстрогенам в ткани молочной железы. В генезе изменений молочной железы при гиперпролактинемии играют роль не столько повышенные уровни пролактина, сколько индуцированное через центральные механизмы регуляции гонадотропинов снижение функции яичников, проявляющееся гипоэстрогенией, а при функциональной наследственность; возраст 40 - 50 лет; профессиональные вредности; экстрагенитальные заболевания (гипертоническая болезнь, ожирение, болезни гепатобилиарной системы, дисфункции щитовидной железы, сахарный диабет); нарушения менструальной и генеративной функции.
Основная роль в возникновении рецидивов узловых форм ДДМЖ принадлежала гиперэстрогении, которая служила базой для формирования различных гиперэстрогенных заболеваний органов-мишеней половой системы и молочных желез. Особенностью реакции молочной железы при гиперпластических процессах гениталий (эндометриоз, гиперплазия эндометрия) явилось развитие пролиферативных форм, обусловленное преобладанием гиперплазии железистой ткани по типу аденоза. У женщин с миомой матки преобладало развитие фиброзной ткани при формировании узловых форм заболевания. Развитие рецидивов узловых форм ДЦМЖ у женщин с миомой матки, возможно, связано с прогестерондефицитным состоянием, при котором избыток эстрогенов вызывает пролиферацию тканей молочной железы и нарушение рецепторного аппарата.
Для женщин с воспалительными заболеваниями гениталий и доброкачественными болезнями шейки матки наиболее характерным являлось преобладание кистозного компонента в молочной железе с кистозным расширением протоков и апокринизацией протокового эпителия. Обратный анализ также показал, что кистозные изменениях молочных желез чаще были выявлены у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий. Воспалительные процессы гениталий могут явиться причиной значительных структурных и функциональных изменений гипоталамо-яичниковой оси, которые, в свою очередь, могут способствовать возникновению рецидивов ДЦМЖ.
Самым простым и доступным для лечебного учреждения любого уровня подходом к прогнозу развития ДЦМЖ остается подход, основанный на анализе данных общего и гинекологического и маммологического анамнезов, а также клинических данных, полученных при общем и гинекологическом и маммологическом обследовании (клинико-анамнестический подход).
Методом корреляционного и множественного регрессионного анализа была предпринята попытка установить влияние перечисленных ниже (всего 65) факторов (и определение силы этого влияния) на повторное возникновение узловых форм ДЦМЖ: - возраст, наследственность, социальный фактор, вредные привычки, перенесенные инфекционные заболевания; - возраст менархе, время становления менструального цикла, продолжительность менструации, количество теряемой менструальной крови, болезненность менструации; -гинекологические заболевания (дисфункциональные маточные кровотечения, полипы цервикального канала, эндометрит, миома матки, эндометриоз, аденомиоз, гиперплазия эндометрия, аднексит, доброкачественные образования яичников, бесплодие).
Анализ перечисленных выше анамнестических и клинических признаков с целью прогнозирования вероятности развития рецидивов узловых форм ДЦМЖ включал в себя следующие этапы. Выявление зависимости между развитием рецидивов узловых форм ДДМЖ и рассматриваемыми клипико-анамнестическими факторами. Учитывая, что большинство анализируемых признаков имеют распределение отличное от нормального и ряд качественных признаков (возрастные группы, гинекологические заболевания, эндокринные заболевания, индекс массы тела, характеристики менструальных выделений) носят порядковый (степенной) характер. С целью выяснения связи между рецидивами узловых форм ДДМЖ и данными критериями использовали непараметрический метод корреляционного анализа (метод Spearman).
В результате проведенного анализа были выявлены следующие факторы, влияющие на развитие ДДМЖ (табл.5.1). R- коэффициент корреляции Spearman, t-критерий Student, p-level-уровень значимости.
Из представленных в табл.5.1 данных видно, что достаточно сильная статистически значимая отрицательная связь обнаружена между ИМТ паритетом, воспалительными заболеваниями гениталий, использованием оральных контрацептивов и рецидивами узловых форм ДДМЖ (R=-0,66, связь средняя, ближе к сильной). Связь между миомой матки и узловых форм ДДМЖ оценивается как «умеренная».
