Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема бездетного брака остается одной из актуальных в современной гинекологии не только в Российской Федерации, но и в других странах. По данным разных регионов, до 15% населения Российской Федерации сталкиваются с этой проблемой. Эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не превышает 30% (Светлаков А.В., 2004; Кулаков В.И., 2005; Elder K., 2008). По данным Российской Ассоциации Репродукции Человека за 2009 год, частота наступления беременности в циклах ЭКО в расчете на перенос эмбрионов составила 36,8%, на пункцию фолликула 34,0%. Родами завершилось 19,3% от общего количества начатых циклов. По отчету Европейского общества репродукции человека и эмбриологии за 2008 год, во Франции частота наступления беременности составила 23,5% (на пункцию), а частота родов 18,7% (на пункцию), в Германии 24,9% и 18,8% соответственно, в Великобритании 30,7% и 25.5% соответственно. Таким образом, лечение бесплодия, и в том числе поиск методов повышения эффективности процедуры ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ) остается актуальной проблемой.
Ряд проведенных отечественных и зарубежных исследований свидетельствует, что большинство неудач имплантации, как in vivo, так и в протоколах ЭКО, обусловлено нарушением иммуннологических взаимоотношений в системе бластоциста-эндометрий (Дьяконов, С.А., 2006; Giudice L.C., 2002). Одним из вариантов подобных нарушений является иммунологическое отторжение бластоцисты как аллотрансплантанта, чужеродного для матери вследствие экспрессии отцовских антигенов и нарушения процессов блокирования киллерной активности клеток эндометрия (Hedrick P.W., 2002; Erlich H.A., 2006). Недостаточную продукцию блокирующих факторов и повышенную агрессию NK-клеток эндометрия женщины связывают с особенностями главного комплекса тканевой совместимости (MHC) родителей (Сидельникова В.М., 2002; Шахгюлян Я.Л., 2004; Тетруашвили Н.К., 2005). Ряд исследователей также полагают, что гены, локализованные в разных хромосомных локусах, кодирующих второй класс MHC, влияют на разные аспекты репродукции, и что совместимость по человеческим лейкоцитарным антигенам (HLA) может вызвать дефекты репродуктивного процесса (Болдырева М.Н., Хаитов Р.М., 2004).
В тоже время некоторые исследователи не смогли установить прямой зависимости между совпадениями супругов по антигенам главного комплекса гистосовместимости и привычным невынашиванием (Gleicher N., 2002; Scott J.R., 2006). Таким образом, вопрос о роли главного комплекса гистосовместимости в процессах сохранения беременности, необходимости включения типирования генов главного комплекса гистосовместимости в стандарты обследования бездетных пар остается открытым.
До сих пор отсутствуют четкие критерии, позволяющие прогнозировать вероятность положительного исхода ЭКО для пары с конкретными антигенами системы человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) или рекомендовать парам донорские программы. Возможность наличия антигенов-протекторов и антигенов, способствующих репродуктивным неудачам, как у женщин, так и у мужчин, до сих пор обсуждаются (Петросян Л.А., 2009; Велиева Э.Э., 2010).
Даже признав роль системы HLA в процессах продолжения рода за научный факт, мы сталкиваемся с еще одним нерешенным, и потому крайне актуальным вопросом — разработкой методов, позволяющих избежать атаки хориона материнскими NK-клетками (Шахгюлян Я. Ш.,2006; Scott J.R., 2003). Одним из таких методов является лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ). Отношение к ЛИТ также крайне неоднозначно (Takeshita T., 2004).
Цель исследования Оптимизировать эффективность лечения аллоиммунного бесплодия с учетом особенностей генотипа главного комплекса гистосовместимости . Задачи исследования
-
Изучить частоту встречаемости аллельных вариантов генов системы главного комплекса гистосовместимости у пациенток с бесплодием с учетом этнических особенностей.
-
Установить ключевые факторы, особенности генотипов главного комплекса гистосовместимости, влияющие на наступление спонтанной беременности в парах с бесплодием и на эффективность программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.
-
Оценить эффективность лимфоцитоиммунотерапии в лечении бесплодия в качестве монотерапии и как дополнительного метода в программах экстракорпорального оплодотворения.
-
Разработать алгоритм ведения пар с бесплодием с учетом особенностей генотипов главного комплекса гистосовместимости в программах экстракорпорального оплодотворения с использованием собственных и донорских гамет с определением прогноза реализации репродуктивной функции.
Научная новизна
Установлено, что в генезе репродуктивных неудач помимо совместимости супругов по более, чем трем антигенам системы главного комплекса гистосовместимости значимую роль играют: носительство определенных аллелей I и II класса в генетическом наборе женщины и\или мужчины в паре. При носительстве аллеля DQA1*01:03 HLA II класса у обоих партнеров вероятность наступления беременности крайне низкая. К репродуктивным неудачам предрасполагают аллели А*33,А*03, В*15, В*35, B*133*38, В*41, DRB1*5 , DQA1*05:01, DQA1*01:03, DQA1*02:01 и DQB1*03:01, сочетание аллелей DQA1*01:03 и DQA1*02:01.
Впервые доказана негативная роль аллеля DQA1*01:03 HLA II класса в процессах репродукции.
Доказана эффективность лимфоцитоиммунотерапии как монотерапии аллоиммунного бесплодия в парах-носителях в генотипе HLA таких аллелей, как А*01, А*11, А*25, В*44 - для женщин и мужчин, А*24 для женщин, А*02 для мужчин, DRB1*06, DQA1*01:02, DQA1*05:02. Дополнены критерии проведения лимфоцитоиммунотерапии, а именно исключение мужа из числа доноров лимфоцитов и подбор доноров на основании количества генов, по которым донор может иммунизировать реципиента. Впервые разработаны рекомендации для перехода к донорским программам вспомогательных репродуктивных технологий на основании анализа генотипа HLA пары, особенностей ответа женщины на стимуляцию суперовуляции и результатов протоколов экстракорпорального оплодотворения.
Теоретическая значимость работы
Расширены представления о роли главного комплекса гистосовместимости в процессах репродукции.
Определена группа пациентов повышенного риска репродуктивных неудач, у которых необходимо проведение иммуногенетического обследования. Выделена группа пациентов, у которых лимфоцитоиммунотерапия может быть единственным эффективным методом лечения бесплодия.
Оптимизирована тактика включения или исключения супруга из донорства лимфоцитов. При отсутствии антигенов во II классе или наличии всего 2х антигенов, по которым муж может иммунизировать супругу, рекомендуется исключать мужа из числа доноров лимфоцитов.
Впервые разработан алгоритм определения прогноза исхода лечения бесплодия, в том числе процедуры экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов, в зависимости от генотипа главного комплекса гистосовместимости пары.
Разработан алгоритм включения пары с аллоиммунным генезом бесплодия в программы экстракорпорального оплодотворения с применением донорских гамет.
Положения диссертации, выносимые на защиту.
-
-
Носительство аллелей I и II класса А*33,А*03, В*15, В*35, B*13, В*38, В*41, DRB1*05 , DQA1*05:01, DQA1*01:03, DQA1*02:01 и DQB1*03:01 в генотипе главного комплекса гистосовместимости супругов снижает вероятность наступления беременности.
-
Совпадение супругов по аллели DQA1*01:03, сочетание аллеля DQA1*01:03 с гаплотипами 07\02:01\03:03, 07\02:01\03:01, 08\03:01\03:02 и 09\03:01\03:03, гомозиготность супругов по вышеперечисленным аллелям, наличие более одного совпадения в I классе главного комплекса гистосовместимости по аллелям А*33,А*03, В*15, В*35, B*13, В*38, В*41 являются основой для формирования группы риска по отрицательным исходам в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.
-
Учет особенностей генотипа главного комплекса гистосовместимости пар определяет дифференцированный подход к тактике ведения женщин с аллоиммунным бесплодием.
-
Использование алгоритма ведения пар с бесплодием с учетом особенностей генотипов главного комплекса гистосовместимости, применение прогностического индекса, применение территориальных карт и определение прогноза повышает эффективность преодоления бесплодия.
Апробация диссертации
Основные положения работы доложены на научной конференции кафедры Акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (2010), на междисциплинарной конференции ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови» (2011г).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре Акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Издано методическое пособие для врачей акушеров-гинекологов «Дифференцированный подход к ведению пар с аллоиммунным бесплодием» (Челябинск, 2012). Алгоритм ведения пар с аллоиммунным бесплодием внедрен в практическую работу отделения вспомогательных репродуктивных технологий ЗАО «Жемчужина», г. Челябинск. Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Похожие диссертации на Оптимизация лечения аллоиммунного бесплодия
-
