Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 16
1.1. Современные представления о патогенезе миомы матки и прогностической роли факторов, значимых в ее развитии 16
1.2. Современные подходы к лечению миомы матки 58
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования больных миомой матки 78
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 78
2.2. Методы исследования 83
2.3. Методы терапии 107
ГЛАВА 3. Роль генетических и иммунологических факторов в патогенезе миомы матки 109
3.1. Ассоциация промоторных генотипов генов ММР-1, ММР-3, MTHFR и PAI-1 с патологией клеточной пролиферации у больных миомой матки 109
3.2. Представленность различных популяций лимфоцитов в периферической крови больных с различными клиническими вариантами течения миомы матки 128
3.3. Особенности экспрессии цитокинов в перитонеальной жидкости у больных миомой матки 140
3.4. Роль системы хемокинов в развитии различных клинических вариантов течения миомы матки 153
ГЛАВА 4. Результаты социальнодиагностического и психодиагностического исследований 169
4.1. Результаты социальнодиагностического исследования больных миомой матки 173
4.2. Результаты психодиагностического исследования больных миомой матки 179
ГЛАВА 5. Факторы риска развития клинически значимых форм миомы матки. модели прогноза течения заболевания 222
5.1. Прогнозирование течения миомы матки с развитием клинической симптоматики 224
5.2. Факторы риска развития быстрорастущей миомы матки 234
5.3. Факторы риска развития многоузловых форм миомы матки 280
ГЛАВА 6. Результаты консервативной терапии больных миомой матки 294
ГЛАВА 7. Динамика состояния молочных желез у больных мастопатией и миомой матки на фоненегормональной консервативной терапии 334
ГЛАВА 8. Результаты хирургического лечения больных миомой матки 352
8.1. Эффективность восстановления и сохранения репродуктивной функции у пациенток с миомой матки 353
8.2. Динамика психосоматического состояния у больных миомой матки до и после радикальных и функциональных операций 365
Заключение 396
Выводы 415
Практические рекомендации 418
Список литературы 421
- Современные представления о патогенезе миомы матки и прогностической роли факторов, значимых в ее развитии
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Ассоциация промоторных генотипов генов ММР-1, ММР-3, MTHFR и PAI-1 с патологией клеточной пролиферации у больных миомой матки
- Результаты социальнодиагностического исследования больных миомой матки
Введение к работе
Актуальность проблемы поиска патофизиологических механизмов развития миомы матки и разработки эффективных методов консервативного лечения опухолевого процесса в миометрии обусловлена двумя обстоятельствами: во-первых, широкой распространенностью заболевания среди женщин и, во-вторых, высокой частотой оперативного лечения этой доброкачественной опухоли матки. Миомой матки страдают 25-30% женщин старше 35 лет, а в последние годы заболевание все чаще обнаруживается в более молодом возрасте [156, 135, 49, 205, 337]. До настоящего времени около 50% больных миомой матки в гинекологических стационарах подвергаются оперативному лечению [102, 125, 345, 259]. Это приводит к необратимому бесплодию, утрате менструальной функции, выраженным гормональным нарушениям, вегетососудистым и психоэмоциональным расстройствам [48, 1, 106, 250, 369].
До настоящего времени нет четкого представления о механизмах развития доброкачественного опухолевого процесса в миометрии.
Как было показано в многочисленных исследованиях, рост миомы матки является гормонозависимым. Одной из значимых причин возникновения и роста опухоли в миометрии традиционно считается гиперэстрогения (в том числе и локальная), ановуляция и, как следствие, прогестероновая недостаточность [230, 48, 170, 241]. Между тем, существуют клинические наблюдения, показывающие значимую роль прогестерона в реализации аутокринных и паракринных влияний на развитие миомы матки [205, 233, 456, 408].
К факторам, регулирующим процессы пролиферации и апоптоза в ткани миометрия, а также влияющим на процессы ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса, следует отнести и факторы роста, являющиеся медиаторами действия половых стероидов [184, 49, 239]. Циклическая перестройка межклеточного матрикса в миометрии связана с
8 изменениями продукции и активности различных матриксных металлопротеиназ (ММР), экспрессия которых также находится под контролем гормонов яичника и локально вырабатываемых цитокинов и ростовых факторов [467]. Значительную роль в ремоделировании тканей экстрацеллюлярного матрикса играют факторы системы гемокоагуляции, осуществляющие активацию каскада свертывания крови, и системы фибринолиза, в частности, ингибитор активатора плазминогена I типа, связанный также с процессами неоангиогенеза и опухолевым ростом [362].
В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению изменений функции клеток иммунной системы при миоме матки [80, 129, 326]. Однако состояние локального иммунитета у этих пациенток остается малоизученным, а именно - иммунные процессы, протекающие в тканях опухоли, перитонеальной жидкости и интактном миометрии. Данные о представленности различных субпопуляций лимфоцитов у больных миомой матки противоречивы.
Согласно психосоматической концепции миомы матки, дисгормонемия, на фоне которой происходит рост опухоли, является следствием синдрома психоэмоционального напряжения, в результате которого развиваются нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [83, 28]. Дальнейшее изучение психсоматического статуса, индивидуальных особенностей личности больных миомой матки с различными вариантами клинического течения позволит оптимизировать лечебный процесс, поставить задачи для разработки психотерапевтического воздействия с целью улучшения качества социальной реадаптации женщин, страдающих этим заболеванием.
Выявление новых звеньев патогенеза миомы матки, комплексная оценка факторов риска развития симптомного течения опухолевого процесса для установления прогноза заболевания, в том числе быстрого роста миоматозных узлов, позволят совершенствовать методы патогенетической терапии, сократить частоту клинически значимых форм миомы и, таким
9 образом, в дальнейшем возможно снизить оперативную активность лечения этой группы больных.
Цель и задачи исследования
Целью исследования является изучение генетических, иммунологических и психосоматических механизмов развития миомы матки, оценка факторов риска возникновения различных вариантов течения заболевания и эффективности терапии опухолевого процесса в миометрии у женщин различных возрастных групп.
Основные задачи исследования:
1. Изучить генный полиморфизм генов ММР-1 (1G/2G"1607), ММР-3
(5А/6А-600), PAI-1 (4G/5G-675) и MTHFR (С677Т) как возможных факторов
риска развития опухолевого роста у больных миомой матки.
2. Выявить особенности изменений фенотипа лимфоцитов на
системном уровне и сопоставить варианты клинического течения
заболевания у больных миомой матки с особенностями иммунного ответа.
3. Исследовать экспрессию цитокинов на локальном уровне, а также
оценить экспрессию генов хемокинов и хемокиновых рецепторов в ткани
опухоли и миометрия у больных с различными вариантами течения миомы
матки.
Оценить психосоматический статус и особенности личности у больных миомой матки с различными вариантами клинического течения.
Построить модели прогноза течения заболевания на основании выявленных факторов риска развития клинически значимых форм миомы матки.
6. Оценить эффективность консервативной терапии (транскраниальной
электростимуляции, гирудотерапии, терапии индол-3-карбинолом) в лечении
миомы матки.
Изучить состояние молочных желез у больных миомой матки и оценить влияние консервативной терапии миомы матки на динамику доброкачественных заболеваний молочных желез.
Определить оптимальные объемы хирургических вмешательств у больных миомой матки.
Положения, выносимые на защиту
В патогенезе миомы матки значимую роль играют процессы ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса. Одним из механизмов быстрого роста опухоли может являться изменение генной активности матриксных металлопротеиназ и ингибитора активатора плазминогена I типа, приводящей прямо или косвенно к усиленной модификации межклеточного матрикса в зонах опухолевого роста.
В качестве пусковых механизмов развития миомы матки следует рассматривать дисбаланс местных регуляторных структур, частью которых являются хемокины: пониженный исходный уровень экспрессии генов хемокинов и их рецепторов в тканях миометрия является предпосылкой неконтролируемой пролиферации миоцитов и коллагена.
Индивидуально-психологические особенности личности больных миомой матки связаны с развитием различных клинических вариантов течения заболевания.
Комплексная оценка факторов риска развития заболевания позволяет прогнозировать темп роста и клинический вариант течения заболевания.
5. Этапное консервативное лечение миомы матки, включающее
гирудотерапию, транскраниальную электростимуляцию защитных
(эндорфинергических и серотонинергических) механизмов головного мозга,
терапию индол-3-карбинолом, является патогенетически обоснованным и
приводит к стабилизации или уменьшению размеров опухоли и снижению
выраженности клинических симптомов, оказывает положительное влияние на состояние молочных желез у пациенток с диффузной мастопатией.
6. Реконструктивно-пластические операции на матке в наибольшей степени сохраняют соматическое и психическое здоровье пациенток по сравнению с радикальными хирургическими вмешательствами.
Научная новизна
Впервые доказана связь определенных генных вариантов (ММР1/ 2G, PAI-1/ 5G и их сочетания) с развитием определенных клинических форм миомы матки и показана значимость функционального полиморфизма данных генов в прогнозе течения заболевания - быстрого роста опухоли.
Впервые выявлен дисбаланс местной экспрессии хемокинов как один из пусковых механизмов развития миомы матки.
Установлены взаимосвязи между представленностью отдельных субпопуляций периферических лимфоцитов и клиническими проявлениями заболевания.
Обнаружены особенности психосоматического статуса у пациенток с различными клиническими формами опухолевого процесса, что подчеркивает роль определенного типа личности и состояния психоэмоциональной напряженности в развитии заболевания.
Выявлены факторы риска возникновения различных клинических вариантов миомы матки, комплексная оценка которых позволяет прогнозировать темп роста опухоли, развитие симптомного течения процесса, множественный рост узлов.
Разработана методика этапного консервативного лечения миомы матки с учетом ранее известных и выявленных нами факторов патогенеза заболевания. Оценено влияние консервативной терапии миомы матки на состояние молочных желез.
12 Обоснована целесообразность проведения послеоперационной реабилитационной и противорецидивной терапии.
Практическая ценность работы
Разработан новый метод прогнозирования быстрого роста миомы матки на основе проведения генотипирования функциональных аллелей ряда генов.
Предложены прогностические модели (дискриминантные функции), с помощью которых возможно выделение групп больных с различной степенью риска развития клинически активных форм заболевания, с целью проведения курсов профилактической консервативной терапии у пациенток высокого риска.
Полученные результаты психодиагностического обследования больных миомой матки позволяют сформулировать задачи для разработки и выбора методов. психотерапевтической коррекции с целью повышения эффективности лечения и улучшения социальной адаптации пациенток.
Обоснована целесообразность, и определены показания к проведению этапного консервативного лечения миомы матки с использованием негормональных методов терапии, в том числе у пациенток с сопутствующей диффузной мастопатией.
Определены критерии оптимального объема хирургического вмешательства у больных миомой матки и разработаны схемы послеоперационной реабилитационной и противорецидивной терапии.
Вклад автора в проведенное исследование
Автором предложена идея работы, основанная на анализе материала комплексного обследования больных миомой матки. Проанализированы и обобщены сведения литературы по изучаемой проблеме. Выявлены
13 значимые иммунологические, генетические и психосоматические аспекты патогенеза доброкачественной опухоли матки, разработаны модели прогноза течения заболевания на основании оценки факторов риска, а также предложены и разработаны схемы патогенетического этапного консервативного лечения больных. Автором лично выполнены все необходимые для достижения основной цели работы клинические исследования, проведены консервативное и операционное лечение пациенток, изучены и обработаны результаты.
Реализация и внедрение результатов исследований
Разработанные методы ведения и лечения пациенток с миомой матки внедрены в клиническую практику гинекологических отделений городской больницы № 31 Санкт-Петербурга, МУЗ «Сертоловская городская больница», городского центра планирования семьи и репродукции (ГЦПСиР), женской консультации № 35 Санкт-Петербурга.
Результаты работы используются в научных исследованиях и педагогической деятельности на кафедре акушерства и гинекологии № 1, кафедре акушерства и гинекологии № 2 ГОУ ДПО «СПб МАЛО Росздрава».
Апробация работы
Результаты диссертационного исследования доложены на:
1. Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Восстановительная медицина и традиционные
методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и
перинатологии» (13-14 мая 2004г., Волгоград, Россия).
2. Республиканской научной конференции «Иммунология
репродукции» (11-14 апреля 2005 г., Иваново, Россия).
IX Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (23-26 мая 2005 г., Санкт-Петербург, Россия).
X Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (29 мая - 1 июня 2006 г., Санкт-Петербург, Россия).
VIII Российском научном форуме «Мать и дитя» (3-6 октября 2006 г., Москва, Россия).
IV ежегодной международной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (20-22 июня 2007 г., Санкт-Петербург, Россия).
Опубликовано 39 работ по теме диссертационного исследования, в том числе: 1 учебно-методическое пособие с грифом учебно-методического объединения (УМО) по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, 1 глава в монографии, 13 статей в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных результатов научных исследований. По результатам исследования оформлены 2 заявки на изобретение по способам прогнозирования быстрого роста миомы матки (приоритетная справка № 2007120805 от 04.06.07) и прогнозирования течения миомы матки с развитием клинической симптоматики (приоритетная справка №2007137713 от 11.10.2007).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 473 страницах машинописного текста, содержит 142 таблицы, 63 рисунка и приложение.
Библиографический указатель включает 468 работ, в том числе 232 отечественных и 236 иностранных авторов.
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии № 2 по плану НИР ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия
15 последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Клинические и лабораторные исследования выполнены на базах кафедры — гинекологическом отделении городской больницы № 31 Санкт-Петербурга, гинекологическом отделении МУЗ «Сертоловская городская больница», городском центре планирования семьи и репродукции (ГЦПСиР) и женской консультации №35 Санкт-Петербурга, а также в научно-методическом центре по молекулярной медицине на базе ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Современные представления о патогенезе миомы матки и прогностической роли факторов, значимых в ее развитии
Патогенез миомы матки изучается в течение многих десятилетий. Однако, несмотря на значительный прогресс в исследовании миомы матки и многочисленные гипотезы, объсняющие ее возникновение и течение, ряд ключевых положений генеза этого заболевания остаются дискуссионными, недостаточно изученными, что затрудняет прогнозирование и патогенетическое лечение, приводит к необходимости хирургическго вмешательства.
Роль гормональных нарушений в росте и развитии миомы матки
Установлено, что рост миомы матки является гормонально-зависимым процессом, на что указывают ее развитие в репродуктивном и пременопаузальном возрасте женщины и регресс опухоли после наступления менопаузы. Многолетние исследования, проведенные Г.А. Савицким и соавторами в период с 1986 по 2000 гг., показали, что решающим фактором, индуцирующим развитие первичной зоны роста и вторичных зон по периферии узла, увеличивающих его клеточную массу, а также процессов гипертрофии миоцитов миометрия и миомы является локальная гиперэстрадиолемия, не сбалансированная локальной прогестеронемией. Прямое воздействие высоких концентраций эстрадиола на камбиальные элементы сосудисто-мышечной системы матки связано с развитием патологического гормонзависимого процесса денервации миометрия и локальной дегерметизации стенки артериол. Факторами, инициирующими стимуляцию системы локальной концентрации и переноса половых стероидов в маточный кровоток, являются гормонпотребляющие тканевые субстраты, обуславливающие развитие феномена «стимуляции потребления». Миоматозные узлы - главный фактор устойчивого функционирования системы по типу «порочного круга».
Содержание эстрогенов при миоме матки изучали многие исследователи, однако выводы, к которым они пришли, оказались противоречивыми [197, 58, 72, 183, 396, 417]. По мнению ряда исследователей, значение имеет не столько количество выделяемых эстрогенов, сколько нарушение их экскреции и метаболизма, а также нарушения качественного соотношения между фракциями эстрогенов. Проведенные Е.М. Вихляевой и Г.А. Паллади (1982) исследования показали, что экскреция эстрогенов в суточной моче у больных миомой матки зависит от величины опухоли и характера менструального цикла. При этом авторы отмечают, что преобладающий фракцией эстрогенов является эстриол, преобладание которого приводит к более выраженным изменениям миометрия, о чем свидетельствуют появление быстрорастущих лейомиом у пациенток без нарушения1 менструального цикла. При повышенном содержании эстрадиола повреждатся эндометрий, и клиническая картина характеризуется небольшими размерами опухоли и кровотечениями.
Реализация экзогенных и эндогенных гормональных влияний в ткани опухоли матки обеспечивается наличием в ней рецепторов, обладающих сродством и способными связывать 17(3-эстрадиол и прогестерон [14, 96, 463]. Изучение роли яичниковых гормонов в патогенезе опухолевого роста в матке привело к установлению важной роли прогестерона, который наряду с эстрогенами влияет на рост опухоли [133, 239, 456, 408]. В работах Ю.Д. Ландеховского (1986, 1988) проводился анализ содержания стероидных рецепторов в неизмененном миометрии и в ткани опухоли в зависимости от возраста больных, массы тела, длительности заболевания и рзмеров опухоли. Исследования показали, что количество рецепторов эстрогенов (РЭ), глюкокортикоидов и андрогенов существенно не зависило от указанных факторов, но в узлах лейомиомы экспрессия их была достоверно выше по сравнению с тканью окружавшего их неизмененного миометрия. В то же время, содержние рецепторов прогестерона (РП) варьировало в широких пределах и сочеталось с изменением рецепторной активности тканей. Количество РП превышало количество РЭ в миоматозных узлах. Позднее это было подтверждено работами других исследователей [95].
Эстрадиол и прогестерон принимают участие в развитии миомы матки, используя противоположные пути. По данным Г.А. Савицкого (1987), увеличение массы миометрия может происходить как за счет гиперплазии гладкомышечных клеток (ГМК), которая инициируется эстрогенами, так и за счет гипертрофии этих клеток. Однако процесс гипертрофии ГМК, аналогичный процессу их гипертрофии во время беременности, может возникать только при сочетанном воздействии сравнительно высоких концентраций эстрадиола и прогестерона. В течение лютеиновой фазы прогестерон повышает митотическую активность миомы, особенно у молодых женщин. Эффект прогестерона реализуется при участии двух изоформ белковых гормональных рецепторов -. РП-А и РП-Б, которые обнаружены в цитозоле и ядерной субстанции клеток лейомиомы [454, 459].
По мнению Л.И. Трубниковой (1988), механизмы роста и развития миомы матки определяются воздействием комплекса ростактивирующих гормонов с анаболическим эффектом, состоящего из эстрадиола, прогестерона, тестостерона, пролактина в различных соотношениях, потенцирующих гипертрофию и гиперплазию тканевых элементов матки. При этом могут возникать несколько типов гормональных соотношений с различным уровнем гонадотропной, тиреотропной стимуляции, пролактинсинтезирующей активности, гормональной продукции яичников, что определяет клинические особенности и темп роста миомы матки.
Клиническая характеристика обследованных больных
Обследовано 593 больных миомой матки, находившихся на лечении в гинекологических отделениях городской больницы №31, МУЗ «Сертоловская городская больница» и наблюдавшихся и лечившихся амбулаторно в городском центре планирования семьи и репродукции (ГЦПСиР) и в женской консультации № 35 Санкт-Петербурга, являющихся клиническими базами кафедры акушерства и гинекологии № 2 Медицинской академии последипломного образования, в период с 2000 по 2006 годы.
Критериями включения в исследование 593 пациенток явились: - наличие миомы матки у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста, у которых ввиду развития клинической симптоматики заболевания проводилось оперативное лечение; — наличие у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста миомы матки, протекавшей бессимптомно, либо с незначительно выраженной клинической симптоматикой, что позволило ограничиться проведением консервативного лечения или наблюдением; - наличие у женщин в менопаузе миомы матки, протекавшей по данным анамнеза без клинической симптоматики. Критериями исключения больных из исследования являлись: — обнаружение злокачественной патологии органов репродуктивной системы или другой локализации; - наличие гормонопродуцирующих опухолей яичников; — беременность и лактация.
Возраст обследованных варьировал в пределах от 20 лет до 71 года. Средний возраст больных - 45,8±0,32 года. В репродуктивном возрасте находились 287 пациенток (48,4%), в пременопаузальном - 270 (45,5%), в менопаузе-36 (6,1%) женщин (рис. 2.1.1).
Подбрюшинная локализация миоматозных узлов обнаружена у 77 (13,0%) больных, межмышечная - у 86 (14,5%), подслизистая - у 24 (4,1%). Сочетание подбрюшинной и межмышечной локализации миоматозных узлов выявлено у 227 (38,3%) больных, межмышечной и подслизистой - у 98 (16,5%), подбрюшинной и подслизистой - у 15 (2,5%). У 66 (11,1%) пациенток определялись узлы всех локализаций.
Быстрый рост опухоли отмечен у 119 (20,1%) пациенток, медленный -у 232 (39,1%), не было роста за все время наблюдения или происходил регресс миоматозных узлов у 201 (33,9%) женщин. У 41 (6,9%) больных данные о темпах роста отсутствовали, так как миома матки была выявлена впервые.
У 243 (41,0%) из 593 больных миомой матки выявлены в анамнезе воспалительные заболевания органов малого таза, у 203 (34,2%) пациенток -эндометриоидная болезнь, в том числе, у 180 (30,4%) из 593 женщин обнаружен аденомиоз. У 77 (13,0%) женщин выявлены доброкачественные опухоли яичников. Более чем у половины обследованых - у 349 (58,8%) из 593 пациенток обнаружена патология шейки матки (рис. 2.1.4).
При изучении состояния молочных желез доброкачественные заболевания выявлены у 306 (51,6%) из 593 больных миомой матки.
Соматическая патология характеризовалась большим количеством заболеваний сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, гепато-билиарной системы, а также эндокринных заболеваний (табл. 2.1.1). Индекс массы тела у обследованных пациенток колебался от 17,6 до 51,9 кг/м (в среднем 25,8±0,21 кг/м ).
Деление пациенток на клинические группы проводилось в соответствии с решением поставленных задач и подробно описано в главах, в которых представлены результаты собственных исследований.
Комплекс обследования, наряду с клинико-анамнестическими методами исследования, включал: 1) эхограф ическое обследование, допплерометрию, цветовое допплеровское картирование (ЦДК) органов малого таза; 2) гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием матки; 3) лапароскопию; 4) кольпоскопическое и онкоцитологическое исследование шейки матки; 4) морфологическое исследование удаленных препаратов; 5) рентгеновскую маммографию и УЗИ молочных желез; 5) молекулярно-генетическое исследование; 6) иммунологическое обследование; 7) психодиагностическое исследование; 8) статистический метод.
Эхографическое исследование органов малого таза
Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили с помощью ультразвуковых аппаратов "Logic 500" фирмы General Electric и "Acuson Aspen" фирмы Siemens. Ультразвуковое исследование проводили трансабдоминальным доступом с применением конвексного датчика с частотой 3,5 МГц и трансвагинальным доступом с использованием конвексного датчика с частотой 6,5 и 7 МГц по стандартному протоколу.
Измерение тела матки проводили при продольном и поперечном сканировании, взяв за дистальную точку отсчета для измерения длины тела матки середину перпендикуляра, опущенного от вершины угла между телом и шейкой матки к задней стенке матки [69]. Вычисление объема матки и миоматозных узлов осуществляли по предложенной G.B.Healy (1989) формуле для эллипсовидных опухолей, основанной на данных ультразвукового сканирования с определением продольного (А), поперечного (В) и передне-заднего (С) размеров в см [425]: V (см3) = тг/6 х А х В х С (2.2.1).
Темп роста миомы матки оценивали при динамическом ультразвуковом исследовании, проводившемся каждые шесть месяцев наблюдения, на основании изменения в течение одного года объема матки, рассчитанного по приведенной формуле 2.2.1. Миома матки стабильных размеров отмечалась при отсутствии роста опухоли за год наблюдения; медленный рост миомы отмечался при увеличение ее объема до 50,0 см за год наблюдения; быстрый рост - увеличение объема матки с миомой на 50,0 см и более за один год наблюдения.
Состояние овариального резерва оценивалось по двум параметрам: суммарный объем яичников и количество антральных фолликулов. Объем яичника рассчитывался по упрощенной формуле вращающегося эллипса, как результат умножения высоты (Н), ширины (W) и толщины (Т) яичника, определявшихся по данным ультразвукового исследования трансвагинальным доступом на 7-8-й день менструального цикла: V (см3) = тг/6 х Н х W х Т (2.2.2).
Сумма объемов обоих яичников была принята как овариальный объем конкретной пациентки. Овариальный резерв оценивался как низкий — при наличии суммарного объема яичников до 8 см3, как сохраненный - свыше 8 см [27]. Исследование антральных фолликулов в обоих яичниках проводили путем подсчета фолликулов диаметром от 2 до 6 мм на 7-8 день менструального цикла при ультразвуковом трансвагинальном сканировании. В зависимости от количества антральных фолликулов в яичниках были выделены пациентки с низким (рис. 2.2.1) или сохраненным (рис. 2.2.2) овариальным резервом.
Ассоциация промоторных генотипов генов ММР-1, ММР-3, MTHFR и PAI-1 с патологией клеточной пролиферации у больных миомой матки
С целью изучения молекулярно-биологических аспектов патогенеза миомы матки проводили оценку распространенности генных вариантов матриксной металлопротеиназы-1 (ММР-1) (1G/2G), стромелизина-1 (ММР-3) (5А/6А), ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) (4G/5G) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (С677Т) у больных миомой матки и выявление взаимосвязи между генным полиморфизмом перечисленных генов и различными клиническими вариантами течения заболевания.
При выполнении настоящей работы проведено клиническое обследование 170 пациенток, имевших миому матки. Возраст пациенток варьировал от 26 до 71 года, средний возраст составил 46,6±0,5 года. В репродуктивном и позднем репродуктивном возрасте были 57 (33,5%) из 170 больных, в пременопаузальном - 97 (57,1%), в менопаузе — 16 (9,4%) женщин. Группу популяционного контроля составили 200 человек (случайная выборка из числа жителей Санкт-Петербурга, являющихся здоровыми донорами крови и/или костного мозга).
Из 170 женщин, имевших миому матки, у 122 (71,8%) заболевание протекало с клинической симптоматикой: у 120 (70,6%) пациенток отмечено нарушение менструального цикла: по типу меноррагий у 92 (76,7%) из 120, по типу менометроррагий - у 28 (23,3%) из 120 больных. Нарушение функции смежных органов выявлено у 11 пациенток (6,5%). У 41 (24,1%) из 170 женщин определен быстрый темп роста опухоли и ее большие размеры. Этим 122 больным было проведено хирургическое лечение: в 19 (15,6%) случаях выполнена консервативная миомэктомия, у 103 (84,4%) пациенток — гистерэктомия лапаротомическим доступом. У 48 (28,2%) из 170 пациенток миома матки имела бессимптомное течение. По данным анамнеза, длительность существования миомы матки до 5 лет отмечена у 100 (58,8%) женщин; от 6 до 10 лет — у 43 (25,3%), более 10 лет - у 27 (15,9%) пациенток.
Величина миомы матки колебалась от 4 недель (нормальные размеры матки) до 20 недель, в среднем составила 11,29±0,19 недель. Объем матки у обследованных пациенток колебался от 68,9 см до 2067,2 см , составляя в среднем 434,9±27,3 см3.
Подбрюшинная локализация миоматозных узлов обнаружена у 12 (7,0%) больных, межмышечная - у 43 (25,3%) и подслизистая — у девяти (5,3%)) женщин. Сочетание подбрюшинной и межмышечной локализации миоматозных узлов выявлено у 88 (51,8%) пациенток, у 18 (10,6%) больных диагностирована миома матки с подслизистым, подбрюшинным и межмышечным расположением узлов. Диаметр наибольшего узла колебался от 0,7 см до 20 см, в среднем составил 4,8±0,16 см.
Единичные миоматозные узлы отмечены у 42 (24,7%) из 170 обследованных больных; по 2 миоматозных узла выявлено у 44 (25,9%) женщин, от 3 до 4 узлов - также у 44 (25,9%) пациенток; 5 и более узлов - у 40 (23,5%).
Быстрый рост опухоли отмечен у 41 (24,1%) больной миомой матки, медленный — у 69 (40,6%), стабильно малые размеры опухоли или ее регресс у 30 (17,6%) из 170 пациенток; у 30 (17,6%) женщин информации о темпе роста не было, так как миома матки была выявлена впервые в момент исследования.
Простая форма миомы матки по данным ЦДК и допплерометрии определена у 143 больных (84,1%), пролиферирующая - у 27 (15,9%).
При морфологическом исследовании эндометрия у 41 (24,1%) из 170 женщин выявлено его соответствие фазе пролиферации, у 31 (18,2%) — соответствие эндометрия фазе секреции, у 34 (20,0%) — обнаружена железистая или железисто-кистозная гиперплазия, у 46 (27,1%) — полип эндометрия и у 18 (10,6%) - гипопластичный или атрофичный эндометрий.
Одну и более беременностей имели 152 (89,4%) женщин. Не было беременностей у 18 (10,6%) больных. Число родов колебалось от 0 до 5 в группе обследованных пациенток, и в среднем составило 1,4±0,37. Число абортов у больных варьировало от 0 до 20, в среднем — 1,92±0,1; количество самопроизвольных абортов - от 0 до 4, в среднем - 0,3±0,03.
Из гинекологических заболеваний наиболее часто миоме матки сопутствовал аденомиоз, выявленный у 93 (54,7%) из 170 больных. Доброкачественные опухоли яичников обнаружены у 23 (13,5%) обследованных больных: серозная цистаденома у семи (30,4%) из 23, эндометриоидная киста - у 11 (47,8%), дермоидная киста — у пяти (21,8%) пациенток. Воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе отмечены у 69 (40,6%о) больных; патология шейки матки — у 89 (52,4%) обследованных женщин.
При изучении состояния молочных желез патологические изменения выявлены у 91 (53,5%) из 170 больных миомой матки.
Из экстрагенитальной патологии у обследованных больных миомой отмечены заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия более 140/90 мм рт.ст., миокардиодистрофия, приобретенные и врожденные пороки сердца) - у 107 (62,9%) из 170. Избыточная масса тела и сахарный диабет выявлены у 60 (35,3%) женщин, заболевания желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (хронический холецистит, дискинезии желчевыводящих путей, желчекаменная болезнь, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический гастрит и гастродуоденит) — у 67 (39,4%), варикозное расширение вен нижних конечностей у 38 (22,4%) из 170 пациенток.
Результаты социальнодиагностического исследования больных миомой матки
У больных первой группы индекс массы тела был в норме и составил 23,57±0,83 кг/м ; у пациенток второй группы наблюдалась избыточная масса тела (ИМТ составил 26,22±0,52 тсг/м ) (см. табл. 4.6). Связь избыточной массы тела больной и наличием симптомной опухоли подтверждена и рядом других исследований, в которых было обнаружено изменение липидного спектра крови у больных с быстро растущей миомой матки и миомой со значительными размерами ( 12-13 недель беременности). При этом имела место отчетливая тенденция к нарастанию уровня общих липидов, 0-липопротеидов и холестерола по сравнению с нормой. Отмечены и качественные сдвиги в обмене липидов в виде значительного снижения уровня фосфолипидов и эфиров холестерола на фоне одновременного повышения свободного холестерола, моно- и триглицеридов [49].
При социальнодиагностическом исследовании были получены следующие результаты. Как видно из представленной таблицы 4.1.1, пациентки в обеих группах в большинстве случаев имели среднее специальное или высшее образование и не различались между собой по уровню образования (х =2,97; р 0,10).
Более чем у половины больных в первой и второй группах отмечен средний уровень дохода в семье (по субъективной оценке самой пациентки) — 57,1% и 65,6% соответственно. У трети женщин имелся низкий уровень дохода в семье (28,6% — в первой и 32,3% — во второй группе). Высокий доход отметили лишь 14,3% пациенток с бессимптомной миомой и 2,2% больных с симптомной миомой матки. Разница в уровне доходов семьи в двух группах не достоверна (р 0,10).
С одинаковой частотой у пациенток двух групп выявлено наличие вредных привычек: восемь (28,1%) женщин из 21 в первой группе и 21 (22,6%) из 93 во второй - курили до 1 пачки сигарет в день (% =1,43; р 0,10; rs=-0,14;p 0,10).
Психотропные препараты (транквилизаторы, антидепрессанты) пациентки с бессимптомной миомой матки и с симптомной опухолью матки использовали лишь в 14,3% (п=3 из 21) и 12,9% (п=12 из 93) случаев соответственно (х2=0,0; р 0,10; rs=-0,02; р 0,10).
В таблице 4.1.4 представлено семейное положение больных миомой матки в двух группах. Большинство пациенток с бессимптомной миомой состояли в браке (81,0%), в то время как среди пациенток с симптомной миомой матки 59,1% были незамужем (% =9,48; р 0,002).
При этом четыре пациентки первой группы, которые не состояли в браке (100,0%), имели постоянного полового партнера, а из 55 незамужних пациенток второй группы — 21 (38,2%) не жила половой жизнью в течение нескольких лет к моменту обследования, 22 (40,0%) — имели постоянного полового партнера, у 12 (21,8%) женщин были время от времени случайные половые связи.
Также имелись достоверные различия между двумя группами пациенток в сексуальной удовлетворенности или неудовлетворенности (табл. 4.1.5). Пациентки первой группы чаще отмечали сексуальное удовлетворение при половом общении, чем пациентки второй группы (х =4,36; р=0,035; rs=-0,22;p=0,019).
Наличие или отсутствие детей у больных двух групп встречалось с одинаковой частотой: 20 (95,5%) женщин в первой группе и 81 (87,1%) - во второй - имели детей (одного, двоих или троих) {% =0,46; р 0,10; rs= -0,09; р 0,10).
Таким образом, социальнодиагностическое обследование показало достоверные различия в двух группах пациенток в ситуации с работой: 76,2% пациенток, имевших бессимптомную миому матки, работали по специальности, во второй группе лишь 41,9% женщин имели работу, соответствовавшую их профессии (р=0,03). Можно говорить о существовании связи между общесоциальными проблемами и развитием симптомного течения заболевания. Ее можно объяснить состоянием нервно-психической сферы женщины, находящейся под влиянием различных фрустрирующих ситуаций, которые являются одной из предпосылок прогрессирования патологического процесса в матке.
Большинство пациенток с бессимптомной миомой состояли в браке (81,0%), в то время как среди пациенток с симптомной миомой матки 59,1% были незамужем (р 0,002). В эпидемиологических исследованиях предопухолевых и опухолевых заболеваний (в частности, молочных желез) неоднократно отмечалась связь между семейным положением и возникновением этих заболеваний [68, 178]. При полной материальной обеспеченности, хорошем общественном положении женщина, в силу особенностей нервно-психической сферы, не может быть полностью удовлетворенной, не имея семьи. Стремление к созданию семьи, материнству (пансексуализм) является естественным проявлением ее физиологических и нравственных потребностей. Отсутствие гармонического сочетания личного и общественного может приводить к возникновению у женщины устойчивого очага возбуждения в коре головного мозга и постепенно — к развитию ряда соматических расстройств.
Пациентки первой группы достоверно чаще, чем второй, отмечали сексуальную удовлетворенность (р=0,035). Половая неудовлетворенность отмечалась у 61,3% больных с симптомной миомой матки. Длительная сексуальная неудовлетворенность в конечном итоге приводит к застойным явлениям в высших вегетативных центрах, акцентированному возбуждению в коре головного мозга и развитию невротических реакций. Отмечено немало тяжелых неврозов, психосоматических заболеваний на почве сексуальной дисгармоничности. Так, исследования больных раком молочной железы показали, что сексуальная активность у них, оцениваемая по 9-балльной шкале, по сравнению с группой здоровых женщин, была ниже среднего уровня [238].
В работе Л.Н. Сидоренко (1991) показана роль сексуальной дисфункции в развитии доброкачественных заболеваний молочных желез: на сексуальное удовлетворение указывали лишь 21% больных, у 79% пациенток с мастопатией отмечена половая неудовлетворенность.
Таким образом, социальнодиагностическое исследование показало, что значимыми факторами, способствующими развитию нервно-психических нарушений, у больных с симптомным течением миомы матки являются переживания женщины, связанные с ситуацией на работе (невозможность работать по специальности), неустроенностью личной жизни (отсутствием семьи), неудовлетворенностью сексуальной функции.
![Особенности течения и ведения беременности и родов у женщин с миомой матки при локализации плаценты в проекции миоматозных узлов [Электронный ресурс]](/i/i/4409/195502.png "Особенности течения и ведения беременности и родов у женщин с миомой матки при локализации плаценты в проекции миоматозных узлов [Электронный ресурс] Мукаева Алиса Шамсудиновна")
