Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинике, лечении и диагностике эндометриоза (обзор литературы) стр. 14
1.1. Современные аспекты классификации и этиопатогенеза эндометриоза; особенности изменений эу- и эктопического эндометрия при эндометриозе стр. 14
1.2. Морфологические особенности эндометриоидных очагов при распространенных формах эндометриоза. Роль фермента ароматазы цитохрома Р450 в патогенезе эндометриоза стр. 35
1.3. Современные представления о клинике, диагностике и лечении больных с различными локализациями очагов эндометриоза -. стр. 40
Глава 2. Материал и методы исследования стр. 49
2.1. Общая характеристика клинических групп стр. 49
2.2. Методы клинического обследования стр. 55
2.3. Характеристика морфологической части материала и методы исследования стр. 61
2.4. Статистическая обработка результатов исследования... стр. 68
Глава 3. Результаты собственного исследования стр. 69
3.1. Результаты клинического обследования стр. 69
3.2. Результаты гистологического исследования стр. 104
3.3. Результаты иммуногистохимического исследования эутопического и эктопического эндометрия при ретроцервикальном эндометриозе, аденомиозе и эндометриоидных кистах яичников стр. 116
.3.1. Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона стр. 116
3.3.2. Экспрессия фермента ароматазы цитохрома Р450 стр. 122
3.3.3. Экспрессия маркера пролиферации Ki-67... стр. 126
3.3.4. Экспрессия ингибитора апоптоза ( Вс1-2) и его индуктора ( Вах) стр. 129
3.3.5. Экспрессия факторов роста и ангиогенеза (СЭФР, ТФР-РО стр. 137
3.3.6. Экспрессия факторов инвазии - матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-10) и их ингибитора (TIMP-2) стр. 144
Глава 4. Обсуждение результатов собственного исследования... стр. 152
Выводы стр. 177
Практические рекомендации стр. 179
Список литературы
- Морфологические особенности эндометриоидных очагов при распространенных формах эндометриоза. Роль фермента ароматазы цитохрома Р450 в патогенезе эндометриоза
- Методы клинического обследования
- Результаты гистологического исследования
- Экспрессия маркера пролиферации Ki-67...
Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на более чем вековую историю изучения, эндометриоз (ЭМ) остается нерешенной медико-социальной проблемой. Уровень заболеваемости ЭМ продолжает нарастать и в настоящее время в структуре гинекологических заболеваний он занимает третье место, уступая лишь воспалительным заболеваниям и миоме матки (Серов В.Н., 2003; Кулаков В.И., 2006). Поражая от 7 до 50% женщин фертильного возраста, ЭМ приводит к нарушению функций органов репродуктивной системы, отрицательно влияет на психо-эмоциональное состояние женщин и значительно снижает качество жизни (Адамян Л.В., 1998; Савельева Г.М., 2001; Баскаков В.П., 2002; Ищенко А.И., 2002). У женщин, страдающих хронической тазовой болью, ЭМ обнаруживают в 71% случаев, при бесплодии – с частотой 30–45%, а сочетание синдрома хронической тазовой боли и бесплодия обусловлено ЭМ в 84% наблюдений (Eskenazi B, Warner N., 1997). В последние годы число диагностированных случаев заболевания демонстрирует экспоненциальный рост и перестает быть только медицинской проблемой, приобретая все большее социальное значение. Особое место в этой проблеме занимают распространенные формы ЭМ (РЭМ) в связи с тяжестью течения заболевания, обусловленной формированием глубоких инфильтративных очагов, исходящих из ректо-вагинальной перегородки, не имеющих капсулы и четких границ, распространяющихся вглубь (5 мм и более от поверхности пораженной ткани) и по протяженности, переходя на соседние органы (прямую и сигмовидную кишку, мочевой пузырь, параметральную клетчатку, мочеточники и т.д.) с образованием рубцово-спаечного процесса, в связи с чем проблема актуальна для хирургов, урологов и других специалистов (Гаспарян С.А., 2002). Среди различных клинических вариантов генитального ЭМ частота инфильтративного, по данным различных авторов, составляет 20 - 50% (Адамян Л.В. и соавт., 1998, 2000, 2001, 2002; Ищенко А.И. и соавт., 1999, 2001; Donnez J. et al., 1999, 2000; Koninckx P.R. et al., 2000, 2001, 2002).
Актуальность проблемы ЭМ определяется не только его высокой распространенностью. Несмотря на проводимые фундаментальные исследования и достигнутые результаты, эффективность лечения распространенного инфильтративного ЭМ остается низкой, что объясняется отсутствием четких представлений о механизме развития и регуляции патологического процесса (Кулаков В.И. и соавт., 1999). Одним из наиболее перспективных подходов к изучению основ возникновения и развития ЭМ является анализ молекулярных процессов, происходящих в эутопическом эндометрии, в сопоставлении с таковыми в эктопическом эндометрии и клиническими особенностями заболевания. Имеются отдельные сообщения о том, что эутопический эндометрий у больных ЭМ отличается от такового у здоровых женщин (Гаврилова Т.Ю., Бурлев В.А., 2004) по структуре, пролиферативной активности, состоянии процесса апоптоза, способности к инвазии (компонентов системы протеолиза и ангиогенеза), состоянии рецепторного аппарата, экспрессии различных генов, однако суждения об этих процессах нередко диаметрально противоположны. Это создает предпосылки для дальнейших углубленных исследований особенностей эутопического эндометрия у женщин с ЭМ, так как они могут лежать в основе развития заболевания.
В связи с вышеизложенным, изучение молекулярно-биологических особенностей эндометрия при РЭМ, поиск коррелятивных связей между ними и клинико-морфологическими особенностями ЭМ, помогут уточнить патогенез этого уникального и загадочного заболевания, что делает актуальными цель и задачи исследования.
Цель исследования - повышение эффективности методов диагностики, лечения и прогнозирования течения распространенных форм эндометриоза путем изучения молекулярно-биологических особенностей эутопического и эктопического эндометрия.
Задачи исследования:
1. Провести анализ преморбидного фона, сопутствующих заболеваний, состояния репродуктивной функции у больных c различными локализациями РЭМ.
2. Провести сравнительную оценку молекулярно-биологических особенностей эутопического и эктопического эндометрия при различных локализациях РЭМ путем определения экспрессии ароматазы цитохрома Р450, рецепторов эстрогенов и прогестерона, факторов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и инвазии в эндометрии и эндометриоидных очагах иммуногистохимическим путем.
3. С целью определения тяжести течения заболевания провести анализ экспрессии АЦР450, ER, PR в эутопическом и эктопическом эндометрии у больных с различными локализациями РЭМ.
4. Для уточнения механизмов развития и прогрессирования ЭМ провести оценку факторов пролиферации и апоптоза (Ki-67, Bcl-2, Bax) в эутопическом и эктопическом эндометрии при РЭМ.
5. Для уточнения механизмов инвазии и роста эндометриоидных очагов провести анализ экспрессии СЭФР, ТФР, матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-10) и тканевого ингибитора ТИМП-2 в эутопическом и эктопическом эндометрии при РЭМ.
6. На основании выявленных новых молекулярно-биологических особенностей эутопического и эктопического эндометрия разработать диагностические критерии течения и тактики ведения РЭМ.
Научная новизна. Впервые c использованием репрезентативной выборки больных проведено комплексное изучение иммуноморфологических изменений эндометрия при РЭМ. Новизна работы обусловлена отбором для исследования случаев РЭМ с сохранением нормальной цикличной структуры эутопического эндометрия, что позволило оценить пролиферативную и апоптотическую активность, экспрессию АЦР450, факторов роста и ферментативную активность матриксных металлопротеиназ вне связи с гиперпластическими и воспалительными процессами эндометрия, часто сопутствующими ЭМ. Получены убедительные доказательства, что интенсивность пролиферации в эктопических очагах остается неизменной, а в части наблюдений, снижается. Определено состояние процессов тканевой гиперэстрогении (экспрессия АЦР450) во взаимосвязи с активностью стероидных рецепторов. Изучены клинические особенности течения РЦЭ в зависимости от степени поражения тканей внутренних половых органов, вовлечения в патологический процесс стенки кишки, мочеточников, параметральной клетчатки и выраженности рубцово-спаечного процесса в малом тазу.
На основании изученных особенностей изменений эутопического и эктопического эндометрия уточнены новые звенья патогенеза заболевания, имеющие значение для совершенствования методов диагностики, лечения и прогнозирования рецидивов ЭМ.
Практическая значимость. Выявленные на основании комплексного клинико-морфологического и иммуно-гистохимического обследования молекулярно-биологические показатели эутопического и эктопического эндометрия при РЭМ могут быть использованы в практической работе, а также составят основу новых научных поисков патогенеза, диагностики и лечения этого заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Для больных с РЭМ характерен отягощенный преморбидный фон, который, ослабляя иммунную защиту, на патогенетическом уровне может создавать предпосылки к развитию патологии эндометрия, его распространению, имплантации и проникающему инфильтративному росту в несвойственных ему местах.
2. Эндометриоидные очаги при различных локализациях РЭМ имеют характерные особенности морфологической структуры, что позволяет предположить существование определенных различий их патогенеза.
3. Выявленные иммуногистохимическим методом молекулярно-биологические особенности эутопического эндометрия при различных локализациях РЭМ имеют сходство с эктопическим и кардинально отличаются от нормального эндометрия, что с новых позиций позволяет объяснить происхождение эндометриоза в условиях «универсальности» менструального рефлюкса.
4. Выявленные в эутопическом и эктопическом эндометрии при РЭМ сниженный апоптоз, усиленный ангиогенез, повышение инвазивного потенциала и экспрессии ароматазы позволяют рекомендовать патогенетически обоснованную тактику ведения больных - радикальное хирургическое удаление патологического очага с последующей таргетной терапией, включающей препараты, подавляющие ангиогенез, активность металлопротеиназ, факторов роста, регуляторы апоптоза и ингибиторы ароматазы.
Личный вклад. Автором был проведен анализ 172 историй болезней и изучение в динамике результатов оперативного лечения у всех больных в различные сроки после операции. Автор являлся лечащим врачом 32 пациенток с РЦЭ и участвовал в их оперативном лечении в качестве ассистента. 38 пациенток с ЭКЯ и 15 пациенток с АМ были прооперированы автором лично. В 90 случаях автор самостоятельно осуществлял забор операционного материала для патоморфологического исследования. Вклад автора также заключается в выборе методов обследования, планированием и проведением различных исследований, выполнении расчетов и статистического анализа полученных данных, а также в осуществлении лечебного процесса и реабилитации ряда пациентов в данном исследовании. Автор представил результаты исследований на XXIII Международном Конгрессе «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 7-10 июня, 2010 г.) и XI Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 28 сентября-1 октября 2010 г.) в виде устных докладов. Оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.
Внедрение результатов исследования. Разработанные диагностические подходы и лечебные рекомендации внедрены в практику эндохирургического отделения МУЗ КБ ПО «Автоприбор» и «Точмаш» г. Владимира, гинекологического отделения ГКБ №15 г. Москвы, а также используются в учебном процессе, лекциях для клинических ординаторов и программе постдипломного обучения врачей на кафедре репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXIII Международном Конгрессе «Новые технологии в диагностики и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 7-10 июня, 2010 г.) и XI Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 28 сентября-1 октября 2010 г.). Апробация материалов диссертации состоялась на совместной научной конференции сотрудников кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, практических врачей ГКБ №15, клинического госпиталя МВД, врачей-курсантов сертификационного цикла 21 июня 2010 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них – 1 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 207 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, содержит 24 таблицы, 59 рисунков и список литературы, включающий 283 источника, из них – 95 отечественных и 188 - зарубежных авторов.
Морфологические особенности эндометриоидных очагов при распространенных формах эндометриоза. Роль фермента ароматазы цитохрома Р450 в патогенезе эндометриоза
Эндометриоз является одной из актуальных проблем современной медицины, оставаясь в ряду самых распространенных гинекологических заболеваний, чаще возникающих у женщин репродуктивного возраста. Генитальный эндометриоз — это патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [9, 10, 54, 55, 169, 214, 215, 216, 219, 231]. Частота данной патологии варьирует в широких пределах (от 1 до 59%) и зависит от многих факторов, таких как возраст, расовая принадлежность, социально-экономические условия, наследственность, гормональные и иммунологические нарушения [3, 5, 9, 10, 17, 22, 34, 46, 53, 54, 59, 72, 73, 75, 80, 90].
Сведения о частоте обнаружения эндометриоза в различных возрастных группах отличаются большим разнообразием и подчас довольно противоречивы. Убедительно доказано и не вызывает сомнения, что эндометриоз является заболеванием репродуктивного периода. Однако в литературе имеются сведения о регистрации заболевания в возрасте от 12 до 87 лет и даже в 91 год [10, 21, 22].
Документированное изучение эндометриоза началось во второй половине прошлого столетия, хотя некоторые сведения об этом заболевании содержатся уже в египетских манускриптах, датируемых около 1600 лет до н.э. Впервые случай эндометриоза был описан C.Von Rokitansky (1860). Позже, в 1861 г. он доложил об эндометриозе яичников, который описал как «cystosarcoma adenides ovarii uterinum». В тот период другие исследователи также докладывали о случаях эндометриоза: F. Von Recklinghauser (1885); T.S. Cullen (1896); W.W. Russell (1899). В 1903 г. R. Meyer опубликовал обширное описание заболевания, a J.A.Sampson (1921) описал перфорацию геморрагических «шоколадных кист» яичника и назвал это явление «эндометриозом» [247]. J.A. Sampson также был первым, кто документировал злокачественные изменения во внематочной эндометриоидной ткани [248, 249]. В конце 19-го - начале 20-го веков были идентифицированы и описаны основные формы генитального эндометриоза. Термин «аденомиоз» впервые был введен C.Von Rokitansky в 1860 г., а «эндометриоз» - B.Bell в 1892 г. Так, J.S. Sanfilippo (1994) определяет эту патологию как «эктопическое расположение эндометрия» [253], a A.F.Haney в 1991г. [169] и S.K. Smith (1991) - как «наличие вне матки не эндометрия, а тканей, гистологически подобных эндометрию». Б.И.Железнов, А.Н.Стрижаков (1985) [52] и ряд других исследователей подчеркивают, что эндометриоз - это эндометриоидные разрастания за пределами обычной локализации эндометрия, т.е. они могут быть как в теле самой матки -внутренний эндометриоз, так и вне матки — наружный эндометриоз. В тоже время, A.F.Haney (1991) [169] считает, что «внутренний эндометриоз матки» следует рассматривать как особое заболевание и называть его «аденомиозом».
В настоящее время принято, выделяя какую-либо болезнь как самостоятельную нозологическую форму, объединять в единой формулировке известные по научным исследованиям данные об этиологии, патогенезе, динамике клинической картины и морфофункциональной характеристике, о саногенезе и терапии, прогнозе, профилактике и экспертизе трудоспособности. С этих позиций можно считать перспективным термин «эндометриоидная болезнь», как заболевание всего организма [11].
Одной из самых ранних является классификация эндометриоза, предложенная M.J.Wicks и соавт. (1949), в соответствии с которой, на основании патологоанатомических изменений, различают четыре стадии заболевания. К 1-й стадии авторы относили эндометриоз, при котором стенка кисты была выстлана фагоцитирующими клетками, в то время как эндометриоидные очаги, напоминающие нормальный эндометрий, были отнесены к 4-й стадии. Классификация J.W.Huffman (1951) построена по такому же принципу.
В 1979 г. Американское общество фертильности (AFS) рекомендовало для широкого применения классификацию, обобщившую опыт множества исследователей. После пересмотра ряда недостатков классификация была в целом завершена в 1985 г. (Revised Classification of American Fertility Society) и с тех пор остается неизменной, будучи обозначенной как «классификация R-AFS».
В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН на протяжении многих лет применяют клинические классификации внутреннего эндометриоза, эндометриоидных кист яичников и ретроцервикального эндометриоза, позволяющие выделить стадии распространения эндометриоидных гетеротопий. Классификация внутреннего эндометриоза (аденомиоза) диффузной формы стадия 1- патологический процесс ограничен подслизистой тела матки; стадия 2 - патологический процесс переходит на поверхностные мышечные слои; стадия 3 - распространение процесса на всю толщу мышечной стенки матки до ее серозного покрова; стадия 4 - вовлечение в патологический процесс, помимо матки, париетальной брюшины малого таза и соседних органов.
Классификация эндометриоидных кист яичников (эндометриом яичников) стадия 1 - мелкие точечные эндометриоидные образования на поверхности яичников, брюшине прямокишечно-маточного пространства без образования кистозных полостей; стадия 2 - эндометриоидная киста одного яичника размером не более 5-6 см с мелкими эндометриоидными включениями на брюшине малого таза. Незначительный спаечный процесс в области придатков матки без вовлечения кишечника; стадия 3 - эндометриоидные кисты обоих яичников (различной величины кисты одного яичника диаметром более 5-6 см и небольшая эндометриома другого). Эндометриоидные гетеротопий небольших размеров на серозном покрове матки, маточных труб и на париетальной брюшине малого таза. Выраженный спаечный процесс в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника; стадия 4 - двусторонние эндометриоидные кисты яичников больших размеров (более 6 см) с переходом патологического процесса на соседние органы — мочевой пузырь, прямую и сигмовидную кишку; распространенный спаечный процесс.
Классификация ретроцервикального эндометриоза. стадия 1 - эндометриоидные очаги располагаются в пределах ректовагинальной перегородки; стадия 2 — прорастание эндометриоидной ткани в шейку матки и стенку влагалища с образованием мелких кист; стадия 3 — распространение патологического процесса на крестцово-маточные связки и серозный покров прямой кишки; стадия 4 - вовлечение в патологический процесс слизистой оболочки прямой кишки, распространение процесса на брюшину прямокишечно - маточного пространства с образованием спаек в области придатков матки.
Классификация и стадии экстрагенитального эндометриоза (по Markham S.M., 1991) Класс I: ЭМ с поражением кишечника Класс U: ЭМ с поражением мочевыделительной ситемы Класс L: ЭМ с поражением легких и других органов грудной полости Класс О: ЭМ с поражением органов вне брюшной полости Стадия I - без нарушения обычной функции органа Стадия II - с нарушением функции органа (обструкция мочевыводящих путей, кишечника, гамоторакс, пневмоторакс, кровохарканье)
Методы клинического обследования
У 162 (94,2%) больных возраст менархе соответствовал 11-15 годам. У 10 (4,3%) женщины начало менструальной функции соответствовало 16-18 годам. У значительной части обследованных половая жизнь была регулярной. Возраст начала половой жизни колебался в пределах 16-29 лет и в среднем составил 20,07±2,75 лет. Продолжительность менструального цикла колебалась в пределах 24-38 дней и в среднем составила 27,0±1,8 дней.
Из имеющихся расстройств менструальной функции преобладали альгоменорея - 103 (59,9%), перименструальные выделения по типу «мазни» -101 (58,7%) и гиперполименорея - 97 (56,4%).
В анамнезе указания на беременность имели 113 больных (65,7%). Оперативному родоразрешению подверглись 9 (5,2%) женщин, 86 (50%) -были родоразрешены через естественные родовые пути. У 76 пациенток (44,2%) было от 1 до 3 искусственных прерываний беременности, у 10 пациенток (5,8%) - от 4 до 12 медицинских абортов. У 2 женщин (1,2%) в анамнезе имела место внематочная беременность, у 5 (2,9%) -неразвивающаяся беременность. У 15 больных (8,7%) беременность закончилась самопроизвольным выкидышем. У 59 (34,3%) пациенток беременность не наступала.
У женщин с генитальным ЭМ отмечена высокая частота гинекологической патологии в анамнезе. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза были в анамнезе у 49 обследованных (28,5%). У 56 (32,6% ) была выявлена миома матки, 35 женщинам (20,3%) ставился диагноз аденомиоз, а 59 (34,3%) - наружный генитальный ЭМ. У 38 больных (22,1%) в прошлом были гистологически верифицированные ГПЭ, 83 пациентки (48,3%) в прошлом подверглись диатермокоагуляции по поводу псевдоэрозии шейки матки, 13 женщинам (7,6%) ранее проводилось диагностическое выскабливание слизистой матки по поводу дисфункционального маточного кровотечения, у 27 (15,7%) - был поставлен диагноз бесплодия, опухолевидное образование яичников обнаруживали у 21 (12,2%о) пациентки. 4 больных (2,3%) прооперированы по поводу ЭМ мочевого пузыря, подкожно-жировой клетчатки и слизистой влагалища.
Из экстрагенитальных заболеваний у обследованных присутствовали: заболевания дыхательных путей (хр. тонзиллит, бронхит, пневмония) — у 89 женщин (51,7%)); патология органов ЖКТ и гепато-билиарного комплекса у 84 (48,8%); заболевания мочевыводящих путей у 23 больных (13,4% ); заболевания сердечнососудистой системы у 23 (13,4%); миопия у 18 женщин (10,5%); дисфункция щитовидной железы в анамнезе у 16 (9,3% ), мастопатия у 12 женщин (7,0%)). Сахарным диабетом страдали 2 (1,2%) пациентки, варикозной болезнью вен нижних конечностей - 11 (6,4% ) женщин. Апендэктомию в анамнезе имели 38 пациенток (22,1%), холецистэктомию - 5 женщин (2,9%). Большинство больных (97%) в детском возрасте и в период полового созревания перенесли инфекционные заболевания.
До госпитализации в стационар у подавляющего большинства пациенток имели место различные оперативные вмешательства на матке и придатках. В целом было выполнено 31 чревосечение (34,1%) и 60 (65,9% ) лапароскопии.
На данном этапе госпитализации прооперированы все 172 пациентки (100%)). Лапаротомным доступом произведено 45 (26,2%) оперативных вмешательств, лапароскопическим - 102 (59,3%), комбинированным лапароскопически-влагалищным доступом - 25 (14,5%). Иссечение РЦЭ выполнено у 66 (38,4%о) , деструкция очагов ЭМ - у 75 (43,6%), иссечение узла AM - у 5 (2,9%) пациенток. Резекция яичника была выполнена у 65 (37,8%о), овариоэктомия - у 2 (1,2%), аднексэктомия - у 15 (8,7% ), миомэктомия - у 12 (7,0%), тубэктомия - у 9 (5,2% ) женщин. 59 (34,3%) пациенток подверглись радикальным операциям на матке: 21 (12,2%) гистерэктомии без придатков, 1 (0,06% ) - НАМ без придатков, 11 (6,4%) 55 НАМ с придатками, 26 (15,1%) — пангистерэктомии. В ходе операций 76 женщинам (44,2%) произведена гистероскопия с лечебно-диагностическим выскабливанием матки, 2 (1,2%) гистерорезекция миоматозного узла, разъединению спаек подверглись 86 (50%) женщин. При поражении эндометриодным процессом смежных органов и клетчаточных пространств были произведены симультанные вмешательства: иссечение ЭО кишки с ушиванием стенки у 7 (4,1%), высокая передняя резекция прямой кишки с наложением анастомоза и выведением трансверзостомы — у 3 (1,7%), иссечение ЭО стенки мочевого пузыря с цистопластикой - у 12 (7,0%), уретеролиз, уретеропластика, стентирование мочеточников — у 7 (4,1%), нефрэктомия - у 2 (1,2%), иссечение ЭМ параметриев, грушевидных мышц -у 3 (1,7%) пациенток.
Контрольную группу (IV) составил материал судебно-медицинских вскрытий: 10 пациенток, скоропостижно умерших от несовместимых с жизнью сочетанных травм, без патологических изменений эндометрия и нарушений функций яичников. Возраст умерших колебался от 32 до 47 лет (в среднем —37±3,5 лет). Указаний о применении гормональных препаратов с лечебной целью или с целью контрацепции не было. Гистологическое исследование образцов эндометрия выявило его пролиферативную фазу во всех 10 наблюдениях (100%).
Результаты гистологического исследования
В части наблюдений (38 случаев - 22,1%) распространенный эндометриоз был представлен поражением яичников в сочетании с эндометриозом тазовой брюшины. Гистологическое исследование выявило во всех случаях (100%) эндометриоидные кисты яичников, диаметр которых варьировал от 0,2 до 8 см. Стенки кист были представлены соединительной тканью с разной степенью склероза, реже - только цитогенной стромой (кисты в толще коры и, частично мозгового вещества яичников). Цитогенная строма, местами широкая, активная, местами - узкая и склерозированная, была с очагами кровоизлияний разной давности и хронической воспалительной инфильтрацией лимфоцитами и макрофагами, единичными лейкоцитами. Эпителий, выстилающий кисты, также был разнообразен и отличался различным строением в одной и той же кисте или очаге. Преобладал цилиндрический или кубический индифферентный эпителий, встречались участки эпителия секреторного или пролиферативного типов, а также, в крупных кистах, участки с атрофичным или слущенным эпителием. В отдельных очагах крупных кист выявлялись сосочковые разрастания эпителия без клеточной атипии.
При исследовании ступенчатых гистологических срезов в 62% наблюдений в стенках кист, реже, в 32% - в коре или мозговом веществе яичников выявлялись ЭО, представленные железистым и стромальным компонентами. Таким образом, в 94% наблюдений следовало отнести по гистологическому строению к железисто-стромальному варианту. Только в 6% случаев ЭЯ был представлен исключительно кистами со скудной, склерозированной, местами не прослеживаемой стромой (Рис. 23).
Эндометриоз яичников: а, б - стенка эндометриоидной кисты неправильной формы, выстланная (а) эпителием преимущественно пролиферативного и индифферентного типов, с выраженной цитогенной стромой с очагами гемосидероза, отеком, лимфоидной инфильтрацией, (б) эпителием индифферентного типа, с невыраженной и склерозированной цитогенной стромой с очагами гемосидероза, (в) - железистая структура с эпителием пролиферативного типа среди активной цитогенной стромы с кровоизлияниями, отеком в стенке кисты, (г) - эндометриоидный очаг в склерозированной стенке кисты представлен кистой с кубическим эпителием индифферентного и секреторного типов, дистрофически измененного; скудно выражена и склерозирована цитогенная строма. Окраска гематоксилином и эозином, а, г - х 200, б, в - х120.
Гистологическое строение ЭО, расположенных в ткани яичников и стенках кист позволяло оценить их как активные (железисто-стромальные, стромальные с активной цитогенной стромой) и неактивные (железистые с неактивной стромой), с преобладанием железистого варианта.
В ткани яичников, помимо ЭО выявлялись разной степени склероз и текаматоз, кистозно-атрезированные фолликулы, мелкие фолликулярные кисты, очаги кровоизлияний и скоплений гемосидерина. В изученный материал не включали наблюдения с различными опухолями яичников.
По данным историй болезни 22 женщины с ЭКЯ были репродуктивного возраста и в фазе пролиферации менструального цикла. Изученный эндометрий подтвердил это, и находился в разных стадиях фазы пролиферации (Рис.24).
Эндометрий в фазе пролиферации (соскоб эндометрия). Окраска гематоксилином и эозином, х 400. Аденомиоз Из 44 клинических наблюдений с AM у 16 (36,4%) гистологически подтверждена IV, а у 28 (63,6%) - III стадии распространенности процесса (по классификации Л.В. Адамян, 1993,1996).
При макроскопическом исследовании форма матки была преимущественно округлой, орган был увеличен в переднезаднем размере, неравномерно плотной консистенции, с поверхностью мраморного вида. В 16 (61,5%) случаях была утолщена задняя стенка, в 5 (19,2%) - передняя и в 6 (23%) - стенка в области дна матки. На разрезе в миометрии определялись островки белесоватой ткани с мелкими кистами, часто с геморрагическим содержимым, плотноватой консистенции, без четких границ.
При гистологическом исследовании ЭО были представлены железистым и стромальным компонентами. Железы располагались беспорядочно, одиночно или группами. Стромальный компонент отличался цитогенным (клеточным) характером и состоял из фибробластоподобных клеток с различным содержанием мелких сосудов капиллярного и синусоидного типов, коллагеновых волокон. Отмечалась слабо выраженная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, единичными лейкоцитами, встречались очаги кровоизлияний разной давности, включая скопления гемосидерина. Вокруг ЭО развивались гиперплазия и гипертрофия миоцитов, формировались активные периваскулярные зоны роста миометрия, встречались лимфо-макрофагальные инфильтраты, полнокровие сосудов разного калибра, отек стромы, очаги склероза. Граница эндометрия и миометрия была неровной, нечеткой, базальный слой эндометрия неравномерно врастал в миометрии, местами прослеживалась его связь с ЭО подслизистого слоя (Рис.25).
Эндометриоидные очаги при диффузном аденомиозе у женщины репродуктивного возраста в фазу пролиферации менструального цикла. Железисто-стромальные очаги эндометриоза разной активности с гипертрофией и гиперплазией окружающего миометрия. Окраска гематоксилином и эозином, а - х 120, б - х200.
Форма с преобладанием железистого строения ЭО составила 4 наблюдений (15,4%), стромального - 2 (7,7%). В других 20 случаях (76,9%) преимущества того или иного компонента не отмечалось. Важно отметить, что такая гистологическая классификация AM достаточно условна. Ступенчатые гистологические срезы миометрия показали, что ЭО, имеющие вид железистых, на соседних срезах оказываются железисто-стромальными и наоборот. В исследованном материале наблюдений только с железистыми или стромальными ЭО, в итоге, обнаружено не было и, по-видимому, они являются исключительной редкостью. Кроме того, такая классификация достаточно субъективна, т.к. результат во многом зависит от числа изученных гистологических срезов (Рис.27).
Экспрессия маркера пролиферации Ki-67...
В настоящее время эндометриоз представляет одну из наиболее острых проблем современной гинекологии. По данным Американского общества фертильности, за последние 10 лет наметился рост заболеваемости ЭМ, а экономические затраты на лечение больных увеличились на 61 %.
Несмотря на большое число исследований, посвященных вопросу этиологии и патогенеза этого заболевания, до настоящего времени окончательно неясны механизмы различной активности ЭМ, причины частого рецидива заболевания, недостаточная эффективность медикаментозной терапии, в том числе и гормональной. Почему часть отторгнутых клеток эндометрия сохраняет не только жизнеспособность, активность, но и способность к имплантации в эктопических местах, к дальнейшему развитию и в ряде случаев к сохранению функциональной активности. При этом ни возраст, ни время становления менархе, ни другие факторы не играют значимой роли в возникновении заболевания. Для ЭМ характерны парадоксальные аспекты этиопатогенеза и клинические контрасты течения, не нашедшие пока объяснения. В самом деле, при доброкачественном характере заболевания возможно агрессивное течение с локальной инвазией, широким распространением и диссеминацией очагов; минимальный эндометриоз брюшины малого таза нередко сопровождается тяжелыми тазовыми болями с потерей трудоспособности, а эндометриоидные кисты больших размеров — бессимптомным течением со случайной диагностикой на профилактическом осмотре; циклическое воздействие гормонов вызывает развитие эндометриоза, тогда как непрерывное их применение подавляет заболевание. Эти загадки стимулируют дальнейшие фундаментальные и клинические исследования по всем направлениям проблемы эндометриоза.
Одним из наиболее перспективных подходов в решении этих вопросов является выявление нарушения молекулярных процессов в сопоставлении с клиническими особенностями при различных локализациях очагов эндометриоза.
В настоящее исследование было включено 172 пациентки с распространенными формами ЭМ, которые в процессе клинического исследования были разделены на 3 группы: с ретроцервикальным ЭМ (группа I, п=90), аденомиозом (группа II, п=44) и с эндометриоидными кистами яичников (группа III, п=38).
При детальном исследовании больных выявлены характерные клинико-анамнестические и диагностические особенности генитального ЭМ различных локализаций. Анализ возрастного периода показал, что генитальный ЭМ чаще встречается у женщин, находящихся в репродуктивном и пременопаузальном периоде чаще, чем в постменопаузе. Так, в I группе преобладали пациентки репродуктивного возраста (93,3%), оставшиеся 6,7% женщин оказались в пременопаузальном возрасте. Во II группе преобладали женщины пременопаузального возраста (50%), репродуктивного возраста было 17 женщин (38,6%) и 5 (11,4%) - в постменопаузе. В III группе большая часть пациенток была репродуктивного возраста (92,1%), а оставшиеся 3 женщины (7,9%) - в пременопаузе. Примечательно, что имела место достоверная разница между количеством больных всех возрастных периодов в I и III группах по сравнению со II (р 0,05). Так в I и III группах преобладали больные репродуктивного возраста, а количество женщин в пременопаузальном возрасте оказалось меньше, в процентном отношении, аналогичного показателя II группы. Преобладание пациенток репродуктивного возраста в I группе, по-видимому, объясняется быстро прогрессирующим течением заболевания, в связи с чем его активные проявления выявляются уже в течение данного периода, в отличие от пациенток с AM, при котором симптоматика определяется большей частью в пременопаузальном возрасте и даже в постменопаузе. Нужно отметить, что наиболее тяжелые сочетанные формы ЭМ с особо агрессивным течением были зафиксированы у женщин позднего репродуктивного возраста (36-44лет), что согласуется с данными исследований Koninckx P.R. [188,189,190], который обнаружил зависимость увеличения частоты встречаемости глубоко прорастающего эндометриоза от возраста; данный факт, по мнению автора, подчеркивает прогрессирующий характер заболевания.
Основными показаниями для госпитализации стали: в I группе -выраженный болевой синдром, не связанный с менструацией 49 (54,4%), бесплодие 10(11,1%), дизурический синдром во время менструации 10 (11,1%); во II группе - растущая миома матки в сочетании с аденомиозом 21 (47,8%) и метроррагии 13 (29,5%); в III группе - подозрение на наличие ЭКЯ 18 (47,4%), тазовые боли и бесплодие 7(18,4%).
Исходя из вышесказанного, основным показанием для госпитализации пациенток I группы явился выраженный болевой синдром, во II группе -растущая миома матки в сочетании с аденомиозом, с меноррагиями. Женщины III группы поступали в стационар с наличием опухолевого процесса в яичниках и верифицированными эндометриоидными кистами яичников.
Жалобы больных на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение трудоспособности отмечали практически все больные (100%). Психоэмоциональные нарушения проявлялись практически у всех пациенток I (87,8%) группы, несколько реже во II (52,3%) и III группах (78,9%). Различные исследователи (Е.Н. Андреева, 1997; О.А. Пересада, 2001; Е.Л. Яроцкая, 2002) считают обоснованным рассматривать ЭМ как патологический процесс, в развитии которого важную роль играют психоэмоциональные факторы [17,72, 95].
Диспареуния от средней степени до выраженной наблюдалась у 36 женщин (40%) - I группы против 1 (2,3%) - II и 11 (28,9%) - III группы. Сукровичные перименструальные выделения по типу «мазни» отмечали 59 пациенток (65,6%) I группы против 12 (27,3%) - II и 14 (36,8%) - III группы. Гиперполименорея чаще всего беспокоила пациенток I группы - 48 (53,3%). На долю больных II и III групп пришлось 15 (34%) и 17 (44,7%) соответственно. Наиболее частой жалобой были боли во время менструации. Частота жалоб на альгодисменорею была самой высокой в I группе пациенток - 67 (74,4%), и реже во II - у 10 (22,7%) и в III - у 18 (47,4%). Боли внизу живота, не связанные с менструальным циклом, отмечали 46 (51,1%) I группы против 14 (31,8%) во II и 35 (92,1%) в III. Прогрессирующие боли внизу живота и в крестце с иррадиацией в прямую кишку, выраженной интенсивности перед менструацией и в ее первые дни, сопровождающиеся вегетативными расстройствами (лабильность артериального давления, пульса, тахикардия, потливость) были свойственны 27 больным с РЦЭ, что составило 15,7% от общего числа обследованных. Практически все пациентки I группы отмечали прогрессирование интенсивности и длительности болевого синдрома по мере увеличения продолжительности заболевания. У 43 (25%) пациенток беременность не наступала: это касалось 34 (37,8%о) больных из I группы и 9 (23,7%) из III группы. Дизурический синдром наблюдался у 14 (15,6%) женщин, а дисхезия у 24 (26,7%) женщин I
