Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Современные представления о становлении и развитии фолликулярной системы яичников млекопитающих животных и человека 10
1.2. Состояние фолликулярного аппарата яичников женщин при эндометриозе 26
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика распределения пациенток в группы 43
2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования 44
2.3. Лапароскопический метод обследования и лечения, послеоперационный мониторинг 46
2.4. Гистологическое исследование резецированных фрагментов яичников пациенток с эндометриоидными кистами 48
2.5. Статистический метод обработки полученных результатов 52
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Клиническая характеристика больных эндометриозом 53
3.2. Результаты гистологического исследования фрагментов яичников пациенток с эндометриозом
3.2.1. Общая характеристика числа фолликулов в яичниках больных эндометриозом 61
3.2.2. Сравнительная оценка количественного состава фолликулярного аппарата яичников пациенток разных возрастных групп с эндометриозом 62
3.2.3. Сравнительная оценка фолликулярного аппарата яичников пациенток с разными стадиями распространения эндометриоза (II, III, IV ст.) 64
3.2.4. Сравнительная оценка фолликулогенеза яичников пациенток 18-35 лет с II, III, IV стадиями распространения эндометриоза 67
3.2.5. Сравнительная оценка фолликулогенеза яичников пациенток 36-45 лет с II, III, IV стадиями распространения эндометриоза 70
3.2.6. Сравнительная оценка количества фолликулов во фрагментах яичников пациенток разных возрастных групп с одинаковыми стадиями распространения эндометриоза 71
3.3. Состояние ооцит-фолликулярной системы яичников пациенток с эндометриозом 74
3.4. Корреляционный анализ структуры фолликулярного аппарата яичников больных эндометриозом 101
3.5. Регрессионный анализ зависимости структуры фолликулярного аппарата яичников от возраста больных эндометриозом 105
3.6. Характеристика количественного состава фолликулярного аппарата правого и левого яичников пациенток с двусторонними эндометриоидными кистами яичников 107
3.7. Сравнительная оценка фолликулогенеза яичников больных эндометриозом и здоровых женщин 108
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 110
Выводы 129
Практические рекомендации 130
Приложение 131
Список литературы 139-160
- Современные представления о становлении и развитии фолликулярной системы яичников млекопитающих животных и человека
- Лапароскопический метод обследования и лечения, послеоперационный мониторинг
- Сравнительная оценка количественного состава фолликулярного аппарата яичников пациенток разных возрастных групп с эндометриозом
- Корреляционный анализ структуры фолликулярного аппарата яичников больных эндометриозом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Эндометриоз является одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. Несмотря на более чем столетний период с момента появления первых сообщений об эндометриозе, некоторые аспекты этиологии, патогенеза, клинических, морфофункциональных, иммунологических, биохимических, генетических вариантов этого заболевания продолжают оставаться предметом научных исследований. И хотя многие вопросы решены, актуальность изучения проблемы эндометриоза не снижается. Не существует «идеальной» операции, которая бы обеспечивала отсутствие рецидива или полную ликвидацию болевого синдрома. Нет «идеального» лекарства для полного излечения эндометриоза. У части больных, несмотря на применение новых репродуктивных технологий, не удается устранить бесплодие [1-18].
Взаимосвязь эндометриоза и бесплодия многие годы привлекает внимание клиницистов и исследователей. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний половых органов и миомы матки, поражая 17-80% женщин репродуктивного периода. Частота бесплодия в супружеских парах детородного возраста составляет от 10% до 20% и не имеет тенденции к снижению. Показатель частоты встречаемости эндометриоза у пациенток, страдающих бесплодием, колеблется от 20 до 47,8 %. В России эндометриоз как причина бесплодия занимает второе место после воспалительных заболеваний матки и придатков [1, 4, 11, 48, 56, 69, 92].
Вопрос взаимосвязи нарушения репродуктивной функции у женщин с наружным генитальным эндометриозом является одним из самых спорных. Наиболее вероятной причиной снижения способности к зачатию являются анатомические изменения органов малого таза, такие, как окклюзия фаллопиевых труб, спаечная деформация фимбрий, полная изоляция яичников
5 периовариальными спайками, прямое повреждение ткани яичников»
эндометриоидными кистами [1, 2, 3, 4, 11, 56]. Бесплодие при эндометриозе
также связывают с нарушением функции системы гипоталамус - гипофиз -
яичники - органы мишени. Показан недостаточный выброс ЛГ в
преовуляторный период, не свойственные нормальному менструальному циклу
выбросы ЛГ, его пониженная концентрация в фолликулярной жидкости,
повышение уровня ФСГ в течение всего менструального цикла,
гиперэстрогения, недостаточность функциональной активности желтого тела
[1, 2* 11, 13- 18]. Возможно, эндометриоз оказывает определенное влияние на
состояние эндометрия. Обнаружено, что при эндометриозе имеет место
нарушение синтеза различных регуляторных белков, иммуноглобулинов,
интерлейкинов. Определенная роль отводится иммунологическим' нарушениям
при этой форме патологии (обнаружено наличие антител к сперматозоидам,
эндометрию, фосфолипидам). При исследовании перитонеальной жидкости
выявлено: значительное повышение концентрации макрофагов, обладающих
высокой антиспермальнои активностью, простагландинов, ухудшающих
перистальтику и транспортную, функцию труб, изменения цитокинов, факторов
роста, интерлейкинов [1 - 18, 39 - 42, 56, 57, 69, 92, 115, 119, 120, 123, 142-146,
158, 179, 180, 184, 186, 187, 197, 198, 208, 212].
Некоторые причины, бесплодия женщин, страдающих эндометриозом, несмотря на результаты многочисленных исследований, проведенных в разных странах, остаются не ясными. G появлением методов, вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) появилась возможность изучать особенности влияния эндометриоза на такие стадии репродуктивного процесса как фолликулогенез, оплодотворение, развитие эмбриона и его имплантация. Данные по результатам использования ВРТ у женщин с эндометриозом противоречивы. Большинство авторов отмечают более низкие результаты лечения при использовании методов ВРТ у женщин с эндометриозом в сравнении с другими факторами бесплодия (трубно-перитонеальный, мужской и др.). При этом указывают на «худшее качество ооцитов», заключающееся в
снижении показателей их оплодотворяемости и последующего дробления развившихся в результате оплодотворения эмбрионов, обладающих сниженной способностью к имплантации даже при «малых» формах наружного генитального эндометриоза [51, 98, 114, 121, 124 - 126, 133, 143-146, 155, 158, 159, 164, 170, 179, 183, 184, 187, 190, 192-196, 201, 202, 211, 214]. Нарушенный стероидогенез в гранулезных клетках фолликулов, дистрофические процессы в тека и гранулезных клетках фолликулов, изменение состава фолликулярной жидкости, повышенный апоптотический индекс клеток гранулезы, дегенерация ооцитов, воздействие различных неблагоприятных факторов (активные фракции кислорода, оксид азота) на ооциты и фолликулярные клетки -рассматриваются как возможные причины бесплодия при эндометриозе [119, 120, 123, 142 - 146, 155, 158, 174, 179, 186, 187, 197, 198, 208]. Особенностям влияния эндометриоза на процессы фолликулогенеза, оогенеза посвящены отдельные научные работы [59, 60]. Однако состояние фолликулярной системы яичников женщин при эндометриозе пока остается недостаточно изученным.
Целью настоящего исследования является оптимизация тактики обследования и лечения больных эндометриозом, исходя из результатов комплексного анализа состояния ооцит-фолликулярной системы яичников женщин.
Для решения намеченной цели были поставлены следующие задачи:
Идентификация и количественная оценка фолликулов всех стадий развития в яичниках больных эндометриозом разных возрастных групп.
Оценка динамики фолликулогенеза при эндометриозе путем сопоставления результатов гистологического исследования яичников больных эндометриозом и женщин группы контроля.
'Исследование изменений фолликулярного аппарата яичников в зависимости от стадии распространения патологического процесса.
4. Комплексная характеристика ооцит-фолликулярной системы при
эндометриозе и обоснование тактики ведения больных эндометриозом с позиций фолликулогенеза.
5. Определение роли и места гистологического метода исследования
яичников женщин с эндометриозом для оценки резерва примордиальных и
числа растущих фолликулов.
Критерии включения пациенток в исследование
В исследование включены пациентки репродуктивного возраста (18-45 лет) с различными формами эндометриоза, имеющие показания к плановому хирургическому лечению, у которых не использовали гормономодулирующие препараты для лечения эндометриоза и не применяли методы стимуляции суперовуляции экзогенными гонадотропинами.
Критерии исключения пациенток из исследования
Пациенток с сопутствующими эндометриозу доброкачественными и
злокачественными новообразования матки и придатков, с тяжелыми
системными заболеваниями, а также в возрасте до 18 и после 45 лет в
исследование не включали.
Научная новизна исследования
На основании комплексного подхода с использованием гистологического метода исследования состояния фолликулярной системы яичников определены изменения фолликулогенеза и дана характеристика состава фолликулов у женщин разных возрастных групп с различной стадией распространения эндометриоза. Впервые проанализированы особенности состояния ооцитов и фолликулярной системы яичников женщин с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза. Выявлены новые данные о возрастных изменениях фолликулярной системы яичников у женщин с эндометриозом. Учитывая результаты настоящего исследования,
8 рекомендованы мероприятия, направленные на сохранение сниженного фолликулярного резерва яичников пациенток с эндометриозом.
Практическая значимость
Выявленные изменения фолликулярной системы в яичниках женщин с эндометриозом целесообразно учитывать при оценке их репродуктивного потенциала. Особое внимание необходимо уделять пациенткам при наличии двусторонних эндометриоидных кист яичников и при сочетании эндометриоза яичников и эндометриоза другой локализации, а также пациенткам с данной патологией после 35-летнего возраста. Результат этой работы необходимо учитывать при выборе метода лечения пациенток с эндометриоидными кистами яичников и бесплодием, а также при прогнозировании наступления беременности и эффективности проводимой терапии.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ с участием сотрудников Медико-генетического научного центра РАМН 16 октября 2008. Основные положения диссертационной работы доложены на III международном конгрессе по репродуктивной медицине (19-22.01.09, Москва), на II международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» (21-24.01.08, Москва), на XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых (24-28.03.2008). Работа заняла II место на XXIX Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (13-16.03.2007).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе гинекологических отделений ГКБ №15 имени О.М.Филатова г.Москвы,
в педагогической практике кафедры репродуктивной медицины и хирургии
ФПДО МГМСУ.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа содержит 160 страниц текста, 20 таблиц и 30 рисунков, иллюстрирована 24 фотографиями. Список литературы включает в себя 214 источников, из них - ПО в отечественных изданиях и 104 - в зарубежных изданиях.
Результаты проведенного исследования позволили сформулировать
Положения, выносимые на защиту
Фолликулогенез яичников женщин с эндометриозом характеризуется снижением количества и качества всех типов фолликулов.
Уменьшение числа фолликулов зависит от стадии распространения эндометриоза и возраста женщин. Наиболее выраженные нарушения выявлены у пациенток с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза яичников с эндометриозом другой локализации, а также у пациенток с эндометриозом после 35 лет. Это целесообразно учитывать при оценке овариального резерва и лечении бесплодия женщин с эндометриозом.
При двусторонних эндометриоидных кистах яичников численный состав примордиальных и растущих фолликулов одинаков в правом и левом яичниках.
Гистологическое исследование фрагментов тканей яичников может дополнить существующие критерии оценки состояния фолликулярной системы яичников у пациенток с эндометриозом.
Современные представления о становлении и развитии фолликулярной системы яичников млекопитающих животных и человека
Состояние фолликулярной системы яичников хорошо изучено у некоторых видов лабораторных животных, у женщин эта тема пока еще не достаточно исследована в виду многих причин. Большое количество работ посвящено анализу различных этапов фолликулогенеза млекопитающих, а с внедрением методов вспомогательных репродуктивных технологий появилась возможность изучать новые аспекты данной проблемы и у человека. Однако соответствуют ли наблюдения in vitro истинному состоянию аналогичных процессов in vivo? Оценивать, соотносить состояние фоллликулярного аппарата яичников между различными видами млекопитающих достаточно сложно из-за индивидуальных и видовых особенностей (это и определенный количественный состав фолликулов, и возраст наступления половой зрелости, и индивидуальный жизненный цикл, и соотношение массы органа и тела, и неодинаковая пролиферативная активность клеточных элементов фолликула и др.) [156, 175].
Под термином фолликулогенез разные авторы рассматривают различные этапы развития фолликулов. Следует отметить, что большинство специалистов [123, 129, 132, 138, 140, 153, 156] используют терминологию и классификацию фолликулов, предложенную A. Gougeon, 1996 [151]. Так, A. Gougeon определяет начало фолликулогенеза с момента покидания пула примордиальных фолликулов и вступления фолликулов в фазу роста. Под термином фолликулогенез этот автор понимает «тонко устроенный процесс прогрессивной дифференцировки во всех уровнях развития фолликулов», рассматривая «классический эндокринный процесс управления функцией яичников лютеинизирующим и фолликулостимулирующим гормонами гипофиза, а также взаимодействие между фолликулярными клетками, посредством действия ряда молекул, также включенных в процесс фолликулогенеза, обладающих паракринными, аутокринными, интракриными и эндокринными эффектами». Hanan Peters (1968) рассматривает фолликулогенез - как «трансформацию растущих ооцитов и окружающих их клеток в малые фолликулы». Малыми фолликулами (small follicle) H.Peters называет примордиальные или первичные фолликулы (primordial or primary follicle) [185]. Несогласованность в определении термина фолликулогенеза и классификации фолликулов значительно затрудняют сравнительную оценку формирования и состояния фолликулярной системы яичников. Поэтому, в рамках данной работы мы попытаемся использовать наиболее распространенное понимание фолликулогенеза — как процесса развития и роста фолликулов в яичниках от стадии примордиальных до предовуляторных фолликулов. Процесс фолликулогенеза в яичниках происходит непрерывно с антенатального периода до постменопаузы. Основная масса фолликулов подвергается атрезии (около 90%), а остальные проходят полный цикл развития - от примордиального до предовуляторного, овулируют и превращаются в желтое тело. В целом, за весь репродуктивный период жизни женщины может овулировать примерно 400 ооцитов, а реально дать жизнь новому индивидууму 15-20 ооцитов, остальные погибают на всех этапах своего развития [61, 86, 123, 162]. Причины их гибели разнообразны. Скорее всего, дегенерируют те гаметы, в которых имелись генные или хромосомные нарушения, произошедшие ранее или переданные от родителей. Достигают созревания лишь наиболее жизнеспособные ооциты [61]. Таким образом, по наблюдениям Л.Ф.Курило, происходит колоссальная селекция половых клеток на всех этапах их развития. Для полного представления о процессе фолликулообразования необходимо знать о «дофолликулярных» процессах оогенеза, происходящих с ооцитами в яичнике. Доказано, что первичные половые клетки (гоноциты) имеют внегонадное происхождение. Они обособляются на задней стенке первичной кишки от прочих клеток формирующегося эмбриона и мигрируют в область зачатка половых желез, закладывающихся на вентральной стороне мезонефроса (первичной почки). По морфологическим критериям (более крупным по сравнению с соматическими клетками размерам и округлой форме), наличию гликогена и щелочной фосфатазы они идентифицируются уже у 15-20 дневных эмбрионов человека [61, 95]. Дифференцировка гонад по полу, т.е. появление различий в их структуре, позволяющее отличить яичники от яичек, отмечена уже у 6 - недельных эмбрионов. У эмбрионов женского пола после заселения гонад гоноцитами, последние делятся митозом, трансформируются в оогонии, которые также делятся митотически многократно и создают пул половых клеток. По мере формирования этого пула гоноциты трансформируются в оогонии, затем в ооциты I порядка, претерпевающие важное генетическое событие гаметогенеза — рекомбинацию наследственных структур между гомологичными родительскими хромосомами на стадиях зиготены и пахитены профазы 1 мейоза. По мере завершения этих этапов ооциты окружаются фолликулярными клетками: только вокруг ооцитов в диплотене развивается фолликулообразование и создается гематофолликулярный барьер для защиты ооцитов от аутоиммунных воздействий. Впервые данный факт — количественная динамика фолликулообразования вокруг ооцита в диплотене, показан в 1981 году в работах Л.Ф.Курило. Таким образом, плод женского пола рождается со сформированным для гамет гематофолликулярным барьером и пулом половых клеток [61, 62, 162]. Число женских половых клеток в яичнике в течение всей дальнейшей жизни не пополняется, а лишь расходуется (посредством ежемесячной овуляции единичных ооцитов и столь же регулярной атрезии других, менее созревших к моменту овуляторного пика лютеинизирующего гормона - ЛГ, а также ооцитов из фолликулов более ранних стадий развития от примордиальных до мелких полостных, по разным причинам дегенерирующих) [61, 62, 105, 162]. При наступлении половой зрелости (при становлении гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы) в рост регулярно вступает определенное число ооцитов (в фолликулах), и такое пополнение когорты растущих фолликулов из резерва примордиальных происходит непрерывно, до полного их расходования и наступления менопаузы [62, 129, 130, 131, 132, 135, 138, 140, 141, 151, 152].
Лапароскопический метод обследования и лечения, послеоперационный мониторинг
Лапароскопия является одним из самых точных методов диагностики и лечения эндометриоза. При проведении настоящей работы лапароскопию проводили с целью дифференциальной диагностики эндометриоза, уточнения локализации и степени распространения процесса, определения объема предстоящей операции, проведения лечебных манипуляций (разделения спаек, коагуляции очагов эндометриоза, удаления эндометриоидных кист яичников и ретроцервикального эндометриоза). Лапароскопию проводили по общепринятой методике. Использовали лапароскопы фирмы «Karl Storz» (Германия). Для наложения пневмоперитонеума использовали углекислый газ. Операцию выполняли под эндотрахеальным наркозом. Пациентке придавали положение, как при влагалищных операциях. Предварительно перед операцией в полость матки вводили манипулятор, с помощью которого матку смещали в разные стороны, что способствовало лучшей визуализации органов малого таза. После введения лапароскопа в брюшную полость производили общий осмотр органов малого таза, ревизию кишечника, сальника, аппендикса, печени. Затем приступали к последовательному осмотру органов малого таза. Яичники осматривали со всех сторон, особенно их поверхность, обращенную к париетальной брюшине, и брюшину fossa ovarica, где могут располагаться эндометриоидные гетеротопии [1]. Особое внимание обращали на состояние крестцово-маточных связок, брюшины позадиматочного пространства. Тактика удаления эндометриоидных кист заключалась в выделении пораженного яичника из спаек (в основном с задним листком широкой связки, задней поверхностью матки и брюшины прямокишечно - маточного углубления), рассечении коркового слоя, вылущивании стенки эндометриоиднои кисты от здоровой ткани яичника, обеспечении гемостаза кистозного образования. Капсулу кисты удаляли из брюшной полости через дополнительный разрез троакара второго прокола в специальном контейнере с целью предупреждения контакта с тканями передней брюшной стенки и развития эндометриоза в них. После окончания операции на яичниках обязательно проводили тщательную ревизию матки, широкой связки и других органов малого таза с целью выявления очагов эндометриоза и проведения при необходимости гемостаза. При эндометриозе брюшины и крестцово-маточных связок очаг удаляли острым путем с последующей обработкой ложа биполярным коагулятором. Объем операции при ретроцервикальном эндометриозе у обследуемых больных (I-II стадия заболевания) состоял в иссечении очагов эндометриоза в пределах здоровых тканей. При внутреннем эндометриозе двум пациенткам, не заинтересованным в сохранении репродуктивной функции, проведена гистерэктомия. Послеоперационный период у всех больных протекал без осложнений. В раннем послеоперационном периоде для профилактики осложнений начинали физиотерапевтические воздействия импульсным электростатическим полем низкой частоты (аппарат «Инфита-А») по абдоминально-сакральной или вагинальной методикам. Процедуры проводили ежедневно, по 20 мин, от 1 до 3 раз в день, курс № 7-10. Патогенетическая направленность таких воздействий обусловлена противовоспалительным, дегидратирующим и болеутоляющим эффектами, улучшением микроциркуляции в области хирургического вмешательства (К.Н.Арсланян и соавт, 2008; Т.Ю.Гаврилова, 2007). Заживление раны происходило первичным натяжением, швы сняты на 5-7 сутки. Пациентки выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии. После проведенного хирургического этапа лечения с целью коррекции менструального цикла, профилактики рецидивов заболевания и восстановления генеративной функции 28 пациенткам назначен лейпрорелина ацетат 3,75 мг (Люкрин депо) п/к 1 раз/мес, продолжительностью до 6 мес; 16 пациенткам назначены низкодозированные монофазные комбинированные оральные контрацептивы с гестагеном, обладающим максимальным воздействием на эндометрий — диеногестом (Жанин) в пролонгированном режиме. 12 пациенткам, у которых беременность не наступила в течение 12 мес. после проведенного двухэтапного (хирургического и медикаментозного) лечения рекомендовано проведение ЭКО. В соответствии с основными этиопатогенетическими механизмами возникновения и развития эндометриоза пациенткам также была рекомендована терапия, направленная на коррекцию иммунных и метаболических нарушений, лечение сопутствующих заболеваний; антиоксидантная терапия; санаторно-курортное лечение, включающее использование радонотерапии. За двухлетний период наблюдения рецидивов заболевания не выявлено.
Гистологическое исследование осуществляли в лаборатории генетики нарушений репродукции Медико-генетического научного центра РАМН. Для изучения фолликулогенеза использовали материал, полученный в ходе оперативного вмешательства на яичниках женщин (по показаниям) до эндокоагуляции очагов эндометриоза. Для световой микроскопии материал фиксировали в смеси Буэна. Гистологические препараты готовили по схеме, адаптированной для ткани яичника. После гистологической проводки в спиртах и заливки в парафин, срезы толшиной 7-8 мкм окрашивали гематоксилином Эрлиха с подкраской эозином. Подсчет числа фолликулов проводили по методу, предложенному для парафиновых срезов яичников, Л.Ф.Курило и З.Ш.Схиртладзе (1985). Классификацию фолликулов проводили по международной гистологической номенклатуре (ред. Ю.Н.Копаев, 1980; В.В.Семченко и соавт., 1999). Изучали ткань яичника, измененную эндометриоидным процессом и незатронутую этой патологией. Проводили количественный подсчет числа примордиальных и растущих фолликулов по полям зрения по всему гистопрепарату. В качестве контроля использовали средние значения числа фолликулов для здоровых женщин 18-35 и 36-55 лет, установленные ранее Л.Ф.Курило и З.Ш.Схиртладзе (1985).
Сравнительная оценка количественного состава фолликулярного аппарата яичников пациенток разных возрастных групп с эндометриозом
Эндометриоз является одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний половых органов и миомы матки, поражая 17-80% женщин репродуктивного периода. В России эндометриоз как причина бесплодия занимает второе место после воспалительных заболеваний матки и придатков [1-12, 48, 56, 71,92].
Несмотря на более чем столетний период с момента появления первых сообщений об эндометриозе, некоторые аспекты данного заболевания продолжают являться предметом научных исследований. В последние годы появилось множество работ, посвященных изучению возможных причин бесплодия при эндометриозе. Широко обсуждаются анатомические, эндокринные, иммунологические нарушения, измененный состав и объем перитонеальной жидкости при эндометриозе [1 - 18, 39 - 43, 48, 49, 56, 69, 71, 92, 99, 103, 112, 115, 117, 119, 120, 123, 124, 142-146, 158, 179, 180, 184, 186, 187, 197, 198, 208, 212, 213]. Особенностям влияния эндометриоза на некоторые процессы фолликулогенеза, оогенеза посвящены отдельные научные работы [59, 60]. Показаны нарушенный стероидогенез в гранулезных клетках фолликулов, дистрофические процессы в тека и гранулезных клетках, повышенный апоптотическии индекс клеток гранулезы, изменение состава фолликулярной жидкости, повышенное количество дегенеративных ооцитов у женщин с эндометриозом [119, 120, 123, 142 - 146, 155, 158, 174, 179, 186, 187, 197, 198, 208]. Однако состояние фолликулогенеза при эндометриозе пока еще недостаточно изучено и представляет научный и практический интерес с позиций репродуктивного здоровья женщин.
С целью определения состояния фолликулярного аппарата яичников женщин, страдающих эндометриозом, и выбора оптимальной тактики обследования и ведения этих пациенток была проведена сравнительная оценка фолликулогенеза пациенток репродуктивного возраста с различной степенью распространения эндометриоза.
В многочисленных работах описаны наиболее типичные симптомы эндометриоза - это боль в области тазовых органов, нарушения менструального цикла, бесплодие [1-12, 23, 26, 39-41, 48, 49, 56, 69, 92, 93, 104, 112, 114, 117, 167]. Клиническая картина в значительной мере зависит от локализации эндометриоза, степени выраженности патологического процесса, длительности течения заболевания, психоэмоциональных особенностей женщины, нарушений общего состояния [1, 48, 56, 69, 92]. Результаты проведенного нами исследования основных симптомов заболевания согласуются с данным других авторов. Основными жалобами обследованных в нашей работе двух возрастных групп пациенток 18-35 лет и 36-45 лет являлись: боль в области малого таза (соответственно 64% и 65% ), нарушения менструального цикла - меноррагии (27,2% и 19,4%), менометроррагии (12,1% и 5,5%), дисфункциональные маточные кровотечения (5,5% пациенток 36-45 лет), межменструальные кровянистые выделения (15,5% и 8,3%), нерегулярный менструальный цикл (21,2%) и 22,2%), дисменорея (42% и 39%), диспареуния (9% пациенток 18-35 лет); бесплодие (18% и 17%). Отсутствие симптомов заболевания отмечено у 33% пациенток каждой группы. Для 34 (49,3%) пациенток характерна реализованная репродуктивная функция. В анамнезе всех этих женщин были роды, аборты - у 29 больных, самопроизвольные выкидыши - у 4 пациенток. Жалобы на бесплодие предъявляли 12 (17,3%) пациенток, причем первичное бесплодие выявлено у 9 (13%)) пациенток, вторичное бесплодие - у 3 (4,3%) пациенток. Отсутствие наступления беременности в течение менее 1 года выявлено у 3 (4,3%) пациенток с эндометриозом, при исключении других факторов бесплодия. При сравнительной оценке пациенток двух групп следует отметить, что реализованная репродуктивная функция выявлена у 30% пациенток 18-35 лет и у 66% жещин 36-45 лет, а частота бесплодия в этих двух группах примерно одинаковая (18% и 17%, соответственно). Среди перенесенных гинекологических заболеваний наиболее часто встречались воспалительные процессы половых органов, причем с одинаковой частотой - у пациенток с разной стадией распространения эндометриоза. Отмечена высокая частота перенесенных детских инфекционных заболеваний у 67 (97%) пациенток и частая заболеваемость ОРЗ у 61 (88%). Следует отметить, что из перенесенных экстрагенитальных заболеваний преобладали различные нарушения желудочно - кишечного тракта и гепато - биллиарной системы (у 26% больных), патологические изменения со стороны других систем организма выявлены в меньшем числе наблюдений. Возможно, что замедление метаболизма биологически активных веществ и белково-гормональных комплексов, происходящего в гепатоцитах, обусловленное хроническими заболеваниями ЖКТ и гепато-биллиарной системы, провоцирует их активирующее влияние на органы мишени с последующим накоплением в крови простагландинов и недоокисленных продуктов распада белковых соединений, чем можно объяснить наличие боли различной степени выраженности [104]. Наличие высокой частоты перенесенных детских инфекционных заболеваний и воспалительных заболеваний у обследованных нами пациенток представляется интересным с позиций широко изучаемой в последние годы проблемы оксидативного стресса и его роли в развитии эндометриоза [19, 76, 77]. Усиление свободнорадикального окисления в тканях приводит к снижению иммунорезистентности и, как следствие, развитию инфекционной патологии; воздействие на клетки токсических соединений, в свою очередь, индуцирует окислительные процессы. В результате выяснить первопричину часто не представляется возможным [76, 77].
Корреляционный анализ структуры фолликулярного аппарата яичников больных эндометриозом
Однако следует отметить следующее. При сравнительной оценке фолликулогенеза яичников пациенток одной возрастной группы, но с разными стадиями распространения эндометриоза (II, III, IV) статистически значимые различия по всем типам фолликулов выявлены только у больных 18-35 лет. В связи с тем, что в данной группе обследованы пациентки одного возраста, указанные изменения числа фолликулов можно рассматривать как результат влияния патологического процесса, а не возрастных физиологических изменений фолликулярного аппарата. Настораживает резко сниженная численность фолликулов в яичниках женщин 18-35 лет с двусторонними эндометриоидными кистами яичников и в сочетании последних с аденомиозом и ретроцервикальным эндометриозом. Отсутствие статистически значимых различий по всем параметрам у женщин 36-45 лет с разными стадиями распространения эндометриоза (II, III, IV) свидетельствует о сходном численном составе фолликулярного аппарата этих пациенток (значительно сниженном по сравнению с таковым пациенток 18-35 лет).
Результаты сравнительной оценки количества фолликулов во фрагментах яичников пациенток разных возрастных групп с одинаковыми стадиями распространения эндометриоза показали следующее. Статистически значимые различия отмечены только между пациентками 18-35 и 36-45 лет с эндометриоидной кистой одного яичника по количеству всех типов фолликулов. Возможно, только яичники пациенток 18-35 лет с эндометриоидной кистой одного яичника отличаются относительно сохранным состоянием фолликулярного аппарата. В остальных группах отмечено значительное снижение числа фолликулов. Статистически значимых различий у пациенток разных возрастных групп с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза, а также в пределах каждой возрастной группы с указанными стадиями распространения патологического процесса не выявлено. Поэтому, можно предположить, что влияние эндометриоза на численный состав фолликулов яичников в указанных группах пациенток аналогичен возрастным изменениям в яичниках. Таким образом, пациентки в возрасте до 35 лет с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза имеют примерно такой же количественный состав фолликулярного аппарата, как и пациентки старшего репродуктивного периода. Данный факт важен при оценке генеративного потенциала яичников в вышеперечисленных группах женщин. Следует отметить, что в ходе проведенного исследования нами также было выявление большое число фолликулов с различными признаками дегенерации у пациенток с эндометриозом (изменение формы и размытые границы фолликула, ооцита и его ядра, фолликулярных клеток; частично деконденсированный хроматин локализованный по всему ядру; утолщение, расслоение, гиалиноз базальной мембраны фолликула; формирование межклеточных пространств; нечеткая граница между слоями ткани - теки внутренней и наружной; фолликулярная жидкость различной оптической плотности, неравномерно прокрашенная эозином; крупные вакуоли в ооплазме; дезорганизация клеток гранулезы; изменение ширины прозрачной оболочки). Также необходимо сказать, что большинство исследуемых фолликулов составляли примордиальные и первичные 1-2хслойные фолликулы, а у части женщин отмечали резкое снижение числа фолликулов, вплоть до полного отсутствия у некоторых пациенток (не только в определенных полях зрения, но и во всем препарате). Вышеуказанные изменения свидетельствуют о нарушении количества и «качества» ооцитов в исследованных гистологических препаратах. Данные об измененном состоянии ооцит - фолликулярной системы пациенток с эндометриозом согласуются с результатами, полученными еще в 1979 году Л.В.Адамян. Так, при исследовании состояния фолликулярной 124 жидкости было показано снижение уровней прогестерона и эстрадиола и высокий процент дегенеративных ооцитов у женщин с эндометриозом, а также наличие асинхронности механизма формирования ооцита и фолликулярного аппарата. Полученные результаты, по мнению Л.В.Адамян, показали, что адекватная стероидогенная функция яичника не всегда может свидетельствовать о полноценном развитии ооцита. Наличие дегенеративных ооцитов в фолликулярной жидкости не влияет на показатели тестов функциональной диагностики, косвенно свидетельствующих об овуляции, и на циклические изменения уровня секреции половых гормонов. Несовпадение частоты овуляции, определяемой по этим критериям, и частоты наступления беременности в некоторых случаях, возможно, и связано с отклонениями в процессе формирования ооцита, по мнению авторов. Итак, Л.В.Адамян было показано, что больные с эндометриоидными кистами яичников отличаются выраженными нарушениями репродуктивной системы на уровне как центральных звеньев, так и периферического звена - фолликулярного аппарата яичника [17, 18]. В исследованиях, посвященных применению вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с эндометриозом, некоторыми исследователями продемонстрированы более низкие результаты лечения, чем у пациенток с другими факторами бесподия. Причем, указывается на низкое качество ооцитов, сниженную способность к оплодотворяемости и имплантации [51, 98, 114, 121, 124-128, 133, 143, 144, 146, 155, 158, 159, 164, 170, 179, 183, 184, 185, 190, 192-196, 201, 202, 207, 211, 214]. Предполагается, что причиной неудач являются неполноценные яйцеклетки, растущие в «субоптимальных условиях» в яичниках женщин с эндометриозом [143, 146, 179, 186, 187]. Также, в некоторых исследованиях показаны различные нарушения в составе фолликулярной жидкости, изменения стероидогенеза фолликулярных клеток, нарушения гормонального и иммунного статуса пациенток с данной патологией, изменения ангиогенного баланса в сторону активаторов ангиогенеза [1-18, 34-36, 40, 41, 115, 119, 120, 142, 144, 145, 155,158, 174, 179, 186, 187, 197, 198, 208]. Молекулярно-биологические подходы позволили выявить обширный спектр биохимических генетических маркеров (трансферрин, третий компонент комплемента, эритроцитарная эстераза и фосфоглюкомутаза, псевдохолинэстераза, гаптоглобин, амилаза, кислая фосфотаза, глиоксалаза, ингибитор протеиназ), указывающие на возможную предрасположенность к эндометриозу или уже развившееся заболевание [7]. Обсуждается вопрос о роли экспрессии генов, приводящих к развитию и влиянию эндометриоза на фолликулообразование на ранних стадиях формирования яичника [59, 60].
