Введение к работе
Актуальность проблемы
Наружный генитальный эндометриоз является одним из распространенных заболеваний у женщин репродуктивного возраста с бесплодием. Заболевание прочно удерживает третье место в структуре гинекологической патологии после воспалительных процессов и миомы матки.
Необходимость изучения эндометриоза обусловлена его распространенностью, трудностями диагностики и недостаточной эффективностью лечения. В настоящее время отмечается рост частоты и тяжести эндометриоза. (Баскаков В.П., 2002; Ада-мян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н., 2006; Sangi-Haghpeykar Н., Poindexter A.N., 1995). По статистическим данным МЗ РФ, за период с 1996 по 2000 год зарегистрировано увеличение показателя заболеваемости эндометриозом на 100 тысяч женщин в 1,5 раза (с 151,8 до 234,5). Эндометриоз поражает от 12 до 50% женщин репродуктивного возраста, приводя к бесплодию и невынашиванию беременности в 50-80% случаев (Баскаков В.П., 2002; Chrisfensen В., 1995; Moen М., 1997; Giudice 2008). Не менее чем у 80% больных, получавших медикаментозную терапию по поводу эндометриоза, отмечается персистенция заболевания и его рецидивы.
Широкое внедрение в клиническую практику современных высокоинформатав-
ных технологий и инструментальных методов исследования (томография, трансва
гинальное ультразвуковое исследование) способствует улучшению диагностики за
болевания и более глубокому изучению данного патологического процесса, но при
начальных формах эндометриоза эффективность этих методов не высока, а точный
диагноз можно поставить только при инвазивных манипуляциях. Эндометриоидная
болезнь продолжает оставаться причиной большого количества диагностических
ошибок (Стрижаков А.Н., 1996; Seli Е., 2003). 1
Нарушения в функционировании иммунных механизмов на системном и локальном уровнях при эндометриозе широко обсуждаются в литературе как важный патогенетический фактор, лежащий в основе эктопии эндометриальной ткани (Баскаков В.П., 2002; Бурлев В.А., 2008; Куявская Д.В., 1999; D'Cruiz О., 1992; Dmowski W., 1995). Предполагается, что в основе эктопического процесса может лежать нарушение функции иммунного надзора, формирование иммунодефицита или ауто-иммунизация. Придается важное значение нарушению клеточных механизмов врожденного иммунитета (макрофагам и NK-клеткам), а также дефектам формирования и поляризации иммунного ответа на уровне перитонеальной полости. Мало исследованными остаются дистантные и короткоранговые механизмы регуляции клеточного роста в перитонеальной полости при наружном генитальном эндометриозе. Высказывается предположение, что низкий уровень программированной клеточной гибели (апоптоза), в сочетании с высокой пролиферативной, инвазивной и ангиогенной активностью, продлевает жизнь атипично расположенных клеток эндометрия, особенно в условиях хронического воспаления (Адамян Л.В., 1998; Сидорова И.С, 2003).
Цель исследования: изучение клинико-иммунологических особенностей наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием с оценкой факторов роста, нитроксидергических механизмов регуляции, уровней аларминов и характера клеточного ответа иммунной системы на эктопический рост эндометриоидной ткани
для уточнения ведущих механизмов патогенеза заболевания и для оптимизации его диагностики.
Задачи исследования
Провести анализ характера и частоты жалоб, предъявляемых пациентками.
Выявить особенности гинекологического анамнеза пациенток с наружным генитальным эндометриозом, ассоциированным с бесплодием.
На основании диагностической лапароскопии установить локализацию эн-дометриоидных гетеротопий в органах малого таза.
Разработать скрининговый метод дооперационной диагностики наружного генитальнога эндометриоза.
Изучить клеточное звено иммунитета на основании исследования популяци-онного спектра и апоптоза лимфоцитов, определения уровня IL-12.
Оценить уровни факторов роста (VEGF, EGF) и конечных стабильных метаболитов оксида азота, уровня растворимых рецепторов (sFas) в сыворотке крови и перитонеальной жидкости пациенток.
Провести анализ сигнальных молекул повреждения собственных клеток (лак-тоферрин, IL-1p) в сыворотке крови и перитонеальной жидкости пациенток.
На основании оценки уровней цитокинов, показателей иммунной системы, применения корреляционного и дискриминантного анализа уточнить патогенетически значимые механизмы нарушений регуляции роста и иммунного надзора у пациенток с бесплодием, ассоциированным с наружным генитальным эндометриозом.
Научная новизна исследования состоит в изучении патогенетически значимых механизмов эктопического роста эндометрия у женщин репродуктивного возраста с бесплодием, включающих процессы нарушения регуляции клеточного роста и процессы иммунного надзора, распознавания повреждения собственных клеток механизмами врожденного иммунитета. Получены данные о сочетанном повышении количества эпидермального и васкуло-эндотелиального факторов роста на системном и локальном уровнях, с помощью «модели распознавания образа» выявлено дискриминирующее значение уровней VEGF, EGF, N03 процентного содержания клеток с маркерами ранней активации (CD25) для группыпациенток с наружным генитальным эндометриозом при бесплодии, отличающих их от инфертильных женщин, не имеющих признаков наружного генитальнога эндометриоза.
Новыми являются данные о нарушении иммунного распознавания повреждения собственных клеток при эктопическом росте эндометрия у женщин с бесплодием, о чем свидетельствует отсутствие роста уровня алармина (И--1р, лактоферрина) в изучаемых биологических жидкостях в основной группе пациенток в сопоставлении с группой сравнения, и даже падение количества 11_-1р в крови при наружном генитальном эндометриозе в сравнении с уровнем здоровых женщин.
Практическое значение работы
На основании выявленных клинических признаков, достоверно или на уровне статистической вероятности чаще встречающихся при наружном генитальном эндометриозе у инфертильных женщин, разработана балльная оценка симптомов для дооперационного выявления наружного генитальнога эндометриоза у пациенток с бесплодием, доступная для специалистов практического звена.
Основные положения, выносимые на защиту:
Предложенная балльная оценка клинических симптомов, данных анамнеза, сопутствующей гинекологической патологии, результатов неинвазивных инструментальных и лабораторных исследований позволяет с достаточно высокой точностью провести дооперационное выявление наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием.
Ведущими механизмами патогенеза наружного генитального эндометриоза являются нарушение процессов цитокиновой регуляции клеточного роста и функции иммунного надзора.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологических отделений Клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» г. Челябинска, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и имунореабилитации Всемирный форум по астме (Дубай, 2008г.); на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008); на Всероссийской научно-практической конференция посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008); на VII конференции иммунологов Урала (Архангельск, 2009).
Публикации
По материалам диссертационной работы опубликовано 8 работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 131 странице, иллюстрирована 30 таблицами и 13 рисунками. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка цитированной литературы. Библиографический список включает в себя 232 источника, в том числе 117 отечественных и 115 зарубежных авторов.
