Введение к работе
Актуальность темы
Молекулярные механизмы влияния гипергомоцистеинемии на здоровье женщины интенсивно изучаются последние 20 лет. Стали известны генетические и приобретенные факторы риска развития гипергомоцистеинемии. Установлена роль гипергомоцистеинемии в развитии сосудистых расстройств и несосудистых нарушений, проявляющихся клинически инсультами, инфарктами, тромбозами, повышенным риском развития онкологических заболеваний. Артериальные и венозные тромбозы, а также тромбоэмболии во время беременности и в послеродовом периоде зачастую связаны с приобретенными и генетически обусловленными формами тромбофилии. Риск тромбоэмболических осложнений во время беременности, которая сама по себе способствует формированию тромботической наклонности при предсуществующей тромбофилии значительно повышается [den Неijег и соавт. 1996, Ducloу-Воuthогs АS, Тгillоt N., 2003]. Гипергомоцистеинемия – один из факторов рождения детей с пороками развития (дефекты нервной трубки, косолапость, пр.) и осложненного течения беременности (гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и др.), бесплодия и невынашивания беременности вследствие повреждения эндотелия и активации микротромбообразования, что приводит к нарушению маточного и фетоплацентарного кровообращения. Целью научного поиска на данный момент является разработка патогенетической профилактики основных акушерских осложнений [Макацария А.Д., Киселеаа-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш.,1999, R.М. Вегtinа, Rodger I, Вiсk, 1998 и др].
Концентрация гомоцистеина в плазме крови зависит от генетических факторов, а также физиологических особенностей организма, образа жизни человека, наличия сопутствующих заболеваний и приема лекарственных препаратов. Мутации ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, приводящие к развитию гипергомоцистеинемии, включают как минимум 92 мутации цистатионин--синтетазы (CBS) и 24 мутации метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Могут иметь место также мутации других ферментов, в частности метионин-синтетазы, ферментов синтеза коэнзима кобаламина и др. Развитие молекулярной медицины, клинической гемостазиологии, молекулярной генетики и активное внедрение новейших научных достижений в клиническую практику, позволяют расширить диагностические возможности и совершенствовать профилактику осложнений беременности, в том числе синдрома потери и внутриутробных уродств плода.
Цель исследования.
Цель планируемого исследования – изучение патогенеза и совершенствование принципов профилактики синдрома потери и внутриутробных уродств плода.
Основные задачи исследования.
1. Изучить частоту генетических полиморфизмов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина у женщин с синдромом потери плода в анамнезе.
2. Изучить частоту генетических полиморфизмов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина у женщин с внутриутробными уродствами плода.
3. Провести клинико-лабораторные параллели между гипергомоцистеинемией и наличием генетических полиморфизмов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина у женщин с синдромом потери и внутриутробными уродствами плода в анамнезе.
4.Оценить прогностическое значение определения уровня гомоцистеина у пациенток с генетическими полиморфизмами ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина и синдромом потери и внутриутробными уродствами плода в анамнезе.
5. Оценить эффективность профилактики повторных потерь плода и внутриутробных уродств плода с учетом генетических полиморфизмов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина.
Научная новизна работы.
Впервые в нашей стране будет проведено исследование, посвященное роли генетических полиморфизмов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина у женщин с синдромом потери и внутриутробными уродствами плода.
Впервые будет изучен спектр и частота генетических полиморфизмов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина у матерей и отцов с синдромом потери и внутриутробными уродствами плода в анамнзе.
Впервые будет оценено прогностическое значение выявления генетических полиморфизмов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина, у беременных с синдромом потери и уродствами плода.
Впервые, с учетом наличия генетических полиморфизмов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина у пациенток с синдромом потери плода и внутриутробными уродствами плода, будет разработана профилактика, начинаемая с предгравидарного периода, и оценена ее эффективность.
Практическая значимость.
С учетом современных аспектов понимания патогенетических механизмов генетической тромбофилии выработаны наиболее рациональные принципы диагностики, терапии и профилактики осложнений, вызванных гипергомоцистенемией. Разработан алгоритм обследования супружеских пар с синдромом потери плода и уродствами плода в анамнезе с учетом патогенетической роли генетически детерминированной гипергомоцистеинемии. Проведенное исследование раскрывает роль гипергомоцистеинемии как причины развития антенатальной гибели и уродств плода с одной стороны, и как фактора, утяжеляющего течение беременности, с другой. Назначение комплексной превентивной терапии супружеским парам, за 2 месяца до планированной беременности, включающей коррекцию гипергомоцистеинемии, позволяет снизить смертность и развитие множественных пороков у плода. Назначение корригирующей гемостаз терапии у пациенток с отягощенным акушерским и гинекологическим анамнезом, а также с осложненным течением беременности и родами, кроме того, является профилактикой тромботических осложнений в послеродовом периоде, что снижает риск материнской заболеваемости и смертности благодаря нормализации показателей гемостаза. Выявление гипергомоцистеинемии при настоящей беременности является прогностически важным, так как позволяет в дальнейшем у этих пациенток проводить профилактику акушерских осложнений при последующих беременностях, а также профилактику таких заболеваний как инфаркты, инсульты и др.
Положения, выносимые на защиту.
-
Наличие отягощенного акушерского анамнеза – антенатальная гибель плода и уродства плода, является основанием для проведения лабораторных исследований и выявление генетически обусловленных форм тромбофилии и гипергомоцистеинемии у обоих супругов
-
Наличие мутаций ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина и приводящих к развитию гипергомоцистеинемии является наиболее неблагоприятным фактором риска антенатальной гибели плода и уродств плода
-
Уровень гомоцистеина в плазме крови может быть прогностическим критерием для оценки тяжести течения осложнений беременности
-
Патогенетически обоснованное лечение тромбофилии и гипергомоцистеинемии уменьшает тяжесть течения основных осложнений беременности и снижает риск развития множественных пороков и гибель плода.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты проведенного исследования внедрены в практику Медицинского Женского Центра, Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы № 67 г. Москвы.
Апробация работы.
Основные положения работы изложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова, на Х всероссийском форуме «Мать и Дитя».
Публикации результатов работы.
По теме диссертации опубликовано 5 работ в отечественной и зарубежной печати.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 35 работ на русском и 189 – на иностранных язык. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 11 таблицами.
