Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное представление о гиперплазии эндометрия (обзор литературы) 11
1.1. Терминология, классификации и риск малигнизации гиперплазии эндометрия 11
1.2. Молекулярно-генетические маркеры гиперплазии эндометрия 19
1.3. Принципы гормональной терапии гиперплазии эндометрия и возможности применения микронизированного прогестерон.. 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1. Материалы исследования 38
2.2. Методы исследования
Глава 3. Результаты собственных исследований 50
3.1. Частота выявления и структура гиперплазии эндометрия в различные возрастные периоды (по данным НЦ АГиП МЗ РФ 2008-2012 гг.) 50
3.2. Клиническая характеристика обследованных больных с различными типами гиперплазии эндометрия 58
3.3. Иммуногистохимическая и морфологическая характеристика гиперплазии эндометрия и эндометриоидной аденокарциномы . 67
3.4. Экспрессия мРНК генов, характеризующих функциональное состояние клеток при различных типах гиперплазии эндометрия, эндометриоидной аденокарциноме и их значение в прогнозировании развития неопластической трансформации 87
3.5. Клинико-морфологические аспекты применения микронизированного прогестерона при простой гиперплазии эндометрия 98
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 111
Выводы 131
Практические рекомендации 133
Список сокращений 135
Список литературы 136
- Молекулярно-генетические маркеры гиперплазии эндометрия
- Клиническая характеристика обследованных больных с различными типами гиперплазии эндометрия
- Иммуногистохимическая и морфологическая характеристика гиперплазии эндометрия и эндометриоидной аденокарциномы
- Клинико-морфологические аспекты применения микронизированного прогестерона при простой гиперплазии эндометрия
Молекулярно-генетические маркеры гиперплазии эндометрия
В большинстве стран мира наблюдается рост заболеваемости раком эндометрия (РЭ) и Россия не является исключением. По данным статистики Российской Федерации за последние двадцать лет прирост заболеваемости РЭ составил 65% [15]. Решение проблемы канцеропревенции представляется особенно важным в репродуктивном возрасте у женщин с нереализованной генеративной функцией. Известно, что развитие эндометриоидной аденокарциномы (ЭА) ассоциировано с гиперплазией эндометрия (ГЭ), данные о её распространённости малочисленны, а по отдельным типам в литературе практически не представлены. Это связано с отсутствием официальной регистрации заболеваемости ГЭ и сложностью проведения эпидемиологических исследований, в связи с этим трудно оценить истинный масштаб проблемы. Вместе с тем она представляется крайне важной с клинической точки зрения, учитывая высокую частоту маточных кровотечений и вероятность малигнизации ГЭ [2, 5; 28, 36, 37].
Риск развития РЭ определяют морфофункциональные особенности различных типов ГЭ, а также эпигенетические и генетические нарушения, приводящие к инактивации опухоль-супрессорных генов, повышению пролиферации, ангиогенеза, снижению апоптоза [7, 20, 113, 127, 199, 251]. В течение последних лет прослеживается тенденция к изучению молекулярно-генетических основ развития ГЭ, поиску предикторов её формирования и прогрессии в ЭА. Результаты проведенных исследований оказались неоднозначными, что не способствовало решению проблемы. В одних исследованиях в качестве прогностически значимых маркеров были отобраны: потеря экспрессии PTEN, мутации гена репарации MSH1, снижение апоптотического индекса BCL-2/BAX [71, 144], а также низкий уровень экспрессии обеих изоформ прогестероновых рецепторов (PGR). В других исследованиях определены иные показатели: снижение экспрессии COX-2, увеличение экспрессии р16, значение морфометрического показателя D-score 1 [174]. В литературе можно встретить и такой взгляд на проблему - молекулярно-генетические маркеры, идентифицированные для РЭ (MSI, MSH1, KRAS, 5 катенина и другие) едва ли могут рассматриваться в качестве надежных предикторов возникновения ГЭ [157]. Свой вклад в решение проблемы внесли и отечественные авторы [11]. Им удалось выделить наиболее информативные клинические характеристики и лабораторные показатели, отражающие уровень метилирования генов-супрессоров опухолевого роста (MLH1, RASSF1, p16, GSTP1, RAR-b, CDX1) Причиной указанных научных разногласий является многофакторность и недостаточная изученность патогенеза ГЭ. Для практического применения актуально создание интегрального прогностического критерия на основе наиболее значимых предикторов формирования РЭ на фоне ГЭ.
Клиническое течение ГЭ имеет разнонаправленный характер – от рецидивирования и прогрессирования до спонтанной регрессии. Подходы к тактике ведения пациенток с ГЭ до настоящего времени не стандартизированы. Наиболее признанным видом гормонотерапии является назначение прогестагенов, однако виды, длительность и схемы лечения не универсальны. За рубежом накоплен достаточно большой положительный опыт перорального применения медроксипрогестерона ацетата и мегестрола ацетата при ГЭ [68, 109, 186, 191, 201]. В нашей стране эти лекарственные средства зарегистрированы лишь в высоких (онкологических) дозировках, в связи с чем практикующие врачи используют дидрогестерон или натуральный микронизированный прогестерона (МП), который может применяться как перорально, так и вагинально. Эффективность МП и механизмы реализации его лечебного воздействия при ГЭ малоизучены. Вместе с тем этот аспект проблемы, наряду с изучением молекулярно-генетических маркеров опухолевого роста при различных типах ГЭ представляется важным, как с научной, так и практической точки зрения.
Цель исследования: оптимизация тактики ведения больных с гиперплазией эндометрия на основе изучения молекулярно-генетических особенностей эндометрия и оценки эффективности различных схем локального применения микронизированного прогестерона. Задачи исследования: 1. Провести ретроспективный анализ частоты выявления и морфологической структуры гиперплазии эндометрия в различные возрастные периоды. 2. Выявить наиболее значимые факторы риска и особенности клинического течения различных типов гиперплазии эндометрия на основе изучения анамнеза, соматического и репродуктивного здоровья женщин. 3. Провести иммуногистохимическую оценку уровней экспрессии опухоль-супрессорных генов PTEN и NDRG1 при различных типах гиперплазии эндометрия и эндометриоидной аденокарциноме. 4. Изучить экспрессию маркеров пролиферации (Ki-67) и апоптоза (сурвивин), рецепторов к половым стероидным гормонам в различных компонентах гиперплазированного эндометрия до и после гормонального воздействия. 5. Изучить экспрессию мРНК генов, участвующих в регуляции опухолевого роста, методом ОТ-ПЦР при разных типах гиперплазии эндометрия и эндометриоидной аденокарциноме, путем оценки их информативности определить вероятность развития неопластической трансформации эндометрия. 6. Определить эффективность различных схем циклического применения микронизированного прогестерона при простой гиперплазии эндометрия и возможные механизмы реализации лечебного эффекта.
Клиническая характеристика обследованных больных с различными типами гиперплазии эндометрия
Механизмы действия прогестагенов на эндометрий многообразны, их эффект реален, но до конца не ясен и продолжает изучаться. Как известно, воздействие прогестерона на здоровый эндометрий ведет к стромальной децидуализации и изменению активности желёз [153]. Zheng W. и соавторы описали исчезновение PTEN «нулевых» желез эндометрия после терапии прогестагенами [255]. Лечение ГЭ МПА или ЛНГ-ВМС привело к активации процесса апоптоза в железистых клетках, сопровождаемого снижением экспрессии маркеров апоптоза BCL-2 и BAX [68]. По результатам анализа образцов АГЭ и РЭ до и после применения прогестагенов было обнаружено, что уровень регуляторных T-клеток снижен у пациентов, которые получали терапию. И наоборот, применение прогестагенов значительно увеличивает уровень NK-клеток (natural killer) в опухоли. Эти данные показывают, что прогестагены обладает иммуномодуляторным действием, скорее всего данный эффект опосредованный, так как NK-клетки не имеют экспрессии мРНК PGR [54].
Несмотря на все вышесказанное об эффекте воздействия прогестерона на эндометрий, без ответа остаются вопросы относительно гормонотерапии прогестагенами: почему некоторые пациенты с высокой экспрессией PGR не отвечают на терапию и, обратная ситуация, почему пациенты с низкой экспрессией PGR реагируют на нее [253].
Тот факт, что после терапии прогестагенами, также как и другими препаратами, нередко происходит рецидив, наводит на мысль, что ответ нормального эндометрия на прогестерон сильно отличается от ответа малигнизированного эндометрия. Злокачественные клетки отличаются от клеток нормального эндометрия, и поэтому предполагается, что механизмы воздействия прогестерона также различны [253]. Более того, архитектоника ткани злокачественно измененного эндометрия полностью теряет сходство с нормальным эндометрием. Так, объем стромы при неопластических изменениях эндометрия значительно меньше её объёма в нормальном эндометрии [173]. Строма эндометрия высокочувствительна к действию прогестерона и оказывает динамическое влияние на эпителий посредством паракринных механизмов регуляции [175, 215, 253]. В условиях значимой редукции стромы, возможно, опосредованные эффекты прогестерона также окажутся редуцированными [173, 253].
В настоящее время прогестерон доступен в нескольких лекарственных формах, включая натуральный МП и синтетические гестагены. Натуральные гестагены можно назначать с использованием разных путей введения, характеризующихся разной скоростью всасывания [100, 233].
С 1971 года для лечения ГЭ применяются такие прогестагены, как МПА и мегестрол ацетат [110]. МПА в отличие от 19-норстероидов не обладает столь выраженным андрогенным эффектом и значительно реже приводит к развитию метаболических расстройств [40]. В настоящее время прогестагены широко используются для лечения ГЭ и начальных стадий РЭ у молодых женщин с нереализованной репродуктивной функцией [36, 85, 164, 189, 192]. Эффективность циклического приема МПА составляет 60 - 70%, непрерывного -приближается к 100% [68, 109, 186, 245]. Для лечения ГЭ в репродуктивном возрасте рекомендуются ежемесячное использование МПА в дозе 10-20 мг 10-14 дневными курсами в течение 6 месяцев с последующим контрольным исследованием эндометрия [97]. В случае отсутствия эффекта от лечения прогестагены назначают в более высоких дозах, в непрерывном режиме, по схемам, применяемым для лечения предраковых форм патологии [77].
Согласно данным многочисленных исследований, прогестагены достаточно эффективны в лечении ГЭ [36, 68, 82, 83, 85, 109, 164, 186, 189, 192, 245]. Результаты терапии проявляются уже через 10 недель после начала лечения, хотя в большинстве случаев для получения клинического ответа требуется не менее 3 месяцев [83, 209, 222]. Доза и тип выбранного для лечения ГЭ прогестагена меняются в зависимости от наличия или отсутствия атипии [79]. Согласно данным клинических исследований, регрессия ГЭ без атипии происходит в 55-100% случаев в зависимости от типа ГЭ и вида производного прогестерона [191].
Высокая вероятность возникновения неблагоприятных метаболических нарушений ограничивает длительное системное использование прогестагенов [233]. Это явилось основанием для их локального применения. Внутриматочное воздействие ЛНГ за счет высокой концентрации лекарственного препарата в эндометрии обеспечивает блокаду ER и PGR, снижает клеточную пролиферацию, приводит к атрофии железистого эпителия и децидуальной реакции стромы [52, 68, 103, 186, 199]. В настоящее время ЛНГ-ВМС широко используется для лечения различных форм ГЭ и имеет преимущество перед системным назначением прогестагенов [164, 191]. Однако на фоне терапии ЛНГ-ВМС возникают побочные эффекты, такие как ациклические кровянистые выделения из половых путей, высокая частота образования функциональных кист [49, 52], что в ряде случаев приводит к отказу от этого метода терапии. Данный вид лечения, очевидно, оптимален при сочетанных гиперпластических процессах эндо- и миометрия и предраковых состояниях. Стоит отметить, что при ПГЭ не всегда есть необходимость в непрерывном режиме долгосрочной гормонотерапии ЛНГ.
Надо признать, что, в основном, эффективные пероральные прогестагены поступают в Россию только в высоких (онкологических) дозировках, не подходящих для лечения ГЭ без атипии. Практикующему врачу в нашей стране доступны другие прогестагены: дидрогестерон и натуральный МП, который может применяться как перорально, так и вагинально [94]. МП был разработан в конце 1970-х гг. и стал доступен для клинического применения в начале 1980 гг. Благодаря микронизации натурального прогестерона уменьшается размер частиц прогестерона, что повышает площадь поверхности стероида и облегчает абсорбцию
Иммуногистохимическая и морфологическая характеристика гиперплазии эндометрия и эндометриоидной аденокарциномы
Из всех типов ГЭ наиболее низкая пролиферативная активность наблюдалась при ПГЭ, в железах в среднем она составила 24,3±12%, а в строме – 18,2±10,7%. Из данных, представленных в таблице 10, видно, что экспрессия белка Ki-67 при ПГЭ была несколько выше в железах эндометрия, чем в строме, однако эти отличия не были статистически значимы (р 0,05).
По мере увеличения структурных изменений эндометрия наблюдалась тенденция к усилению клеточной пролиферации. При КГЭ экспрессия Ki-67 в среднем составила в железах – 28,2 ±13,3%, в строме – 24,7±14,9%, существенных различий по отношению к ПГЭ выявлено не было (p 0,05).
При оценке образцов АГЭ, тенденция к повышению клеточной пролиферации сохранялась, уровень экспрессии белка Ki-67 в железах составил 42,8±13,8% (р 0,05), что было достоверно выше, чем при ПГЭ (р 0,05), в строме эндометрия уровень экспрессии составил 21,2±9,1% (p 0,05). По отношению к КГЭ достоверных различий выявлено не было (p 0,05).
Уровень экспрессии белка Ki-67 при ЭА был наиболее высоким среди гипер- и неопластических изменений эндометрия, в железах он составил в среднем 59,9±10,1%, в строме – 30,7±18,4%. Эти показатели были достоверно более высокими, чем при ПГЭ, КГЭ и АГЭ (р 0,05).
Данные, представленные на рисунке 18, наглядно отображают четкую тенденцию к возрастанию экспрессии Ki-67 от ПГЭ к КГЭ, АГЭ и ЭА. Как уже указывалось, самая низкая экспрессия наблюдалась при ПГЭ как в железах (24,3%), так и в строме (18,2%) эндометрия. Наиболее высокая экспрессия в железах была выявлена в эндометрии стадии пролиферации и ЭА (73,5% и 59,9%, соответственно). В строме самая высокая экспрессия наблюдалась при ЭА (30,7%).
Рисунок 18. Уровни экспрессии Ki-67 в эпителии и строме неизмененного эндометрия стадии пролиферации и секреции, при ПГЭ, КГЭ, АГЭ и ЭА
При детальном анализе было выявлено, что при ПГЭ экспрессия Ki-67 в 53,4% случаев (8/15) была низкая ( 20%), в 33,3% (5/15) – умеренная (от 21 до 50%) и в 13,3% (2/15) – высокая ( 50%) (рис. 19). Клинико-анамнестический анализ показал, что 2 пациентки с высоким уровнем экспрессии Ki-67 имели ожирение, у одной из них за время наблюдения после проведенной шестимесячной терапии прогестагенами был рецидив с прогрессией ПГЭ в КГЭ.
Анализ образцов КГЭ подтвердил гетерогенность экспрессии Ki-67 (рис. 19). Низкая экспрессия данного маркера выявлена в 46,7% случаев (7/15), умеренная – в 33,3% (5/15), высокая - в 20% (3/15). Как оказалось, у 2 пациенток, имеющих высокий уровень экспрессии Ki-67, ГЭ носила рецидивирующий характер, количество ранее произведенных диагностических выскабливаний колебалось от 4 до 8, обе пациентки находились в фазе менопаузального перехода. Две другие пациентки с высоким уровнем экспрессии Ki-67 имели ожирение и находились в репродуктивном возрасте.
Подобный анализ был проведен также в группе с АГЭ. Выявлено, что в подавляющем большинстве случаев (62,5% (5/8) уровень экспрессии Ki-67 был умеренным, в 37,5% (3/8) случаев – высокий, образцов с низким уровнем экспрессии не встречалось (рис. 19). Три пациентки с АГЭ и высоким уровнем экспрессии находились в репродуктивном возрасте, в связи с нереализованной генеративной функцией им была назначена медикаментозная терапия путем локального воздействия ЛНГ. У одной из них была рецидивирующая АГЭ, не поддающаяся системному воздействию прогестагенов.
При ЭА в большинстве случаев выявлялась высокая экспрессия маркера пролиферации Ki-67, примерно в каждом пятом случае - умеренная и низкая. Рисунок 19. Уровни экспрессии Ki-67 при различных типах ГЭ и ЭА Особенности экспрессии маркёра апоптоза сурвивина. Сурвивин (кодируемый геном BIRC5) - является ингибитором процесса апоптоза. Его повышенная экспрессия определяется при эндометриозе, ГЭ и РЭ, что позволяет предположить о роли этого белка в патологических процессах эндометрия. Сурвивин в эндометрии визуализировался в виде бледно-коричневого окрашивания цитоплазмы и интенсивного ядерного окрашивания клеток (рис. 20).
Как видно из таблицы 11, в эндометрии стадии пролиферации, секреции и при ПГЭ выявлена относительно низкая экспрессия, как в железах эндометрия, так и в строме. При КГЭ отмечена тенденция к повышению экспрессии сурвивина, хотя достоверных различий выявлено не было (p 0,05). При АГЭ и ЭА наблюдалось значительное повышение ингибитора апоптоза в железах и строме по сравнению с неизмененным эндометрием и ПГЭ (p 0,05). Таблица 11 Экспрессия сурвивина в неизмененном эндометрии стадии пролиферации и секреции, при разных типах ГЭ и ЭА
Сурвивин Стадия пролиферации Стадия секреции достоверность различий по отношению к стадии пролиферации (р 0,05). достоверность различий по отношению к стадии секреции (р 0,05).
При ГЭ без атипии по сравнению с неизмененным эндометрием намечалась тенденция к повышению экспрессии: при ПГЭ уровень экспрессии в железах составил 77,6±7,1%, в строме 39±4,3%, при КГЭсоответственно, однако различия между данными группами не достоверны (р 0,05). При АГЭ уровень экспрессии составил в среднем 92,5±9,3% в железах, 81,2±11,5% в строме, это достоверно выше по сравнению с эндометрием стадии пролиферации, секреции и ПГЭ (p 0,05). При оценке образцов ЭА тенденция к увеличению экспрессии маркера сохранялась, экспрессия белка сурвивина в железах составила в среднем 97,8±4,1%, в строме - 91,2±3,2%, различия с неизмененным эндометрием и ГЭ без атипии оказались также достоверными (p 0,05).
Клинико-морфологические аспекты применения микронизированного прогестерона при простой гиперплазии эндометрия
Уровень экспрессии многофункционального гена CTSL2 был сопоставим при различных типах ГЭ, ЭА, стадии пролиферации и в два раза снижен в эндометрии стадии секреции.
Наиболее высокий уровень экспрессии мРНК MMP11 выявлен в фазу пролиферации, наиболее низкий - в фазу секреции и ЭА. Уровни экспрессии мРНК при разных типах ГЭ были ниже, чем в стадию пролиферации и выше, чем в стадию секреции (p 0,05). Существенных различий между различными типами ГЭ не выявлено. достоверность различий по сравнению со стадией пролиферации и секреции# р 0,05
На втором этапе была построена математическая модель для оценки вероятности неопластической трансформации. Для построения статистической модели неопластической трансформации исследовано 16 образцов ткани ЭА («обучающая» выборка). Средний возраст пациенток в этой группе составил 44,2±2,1 года, 30,8% из них находились в позднем репродуктивном возрасте, 69,2% – в периоде менопаузального перехода, средний ИМТ составил 28,1±4,2. Была сделана попытка создания модели, позволяющей проводить исследование эндометрия, как в стадию секреции, так и в стадию пролиферации. Данный подход даст возможность существенно расширить область применения разрабатываемого диагностикума, т.к. взятие биологического материала возможно в любую стадию цикла. Для решения указанной задачи были сформированы две группы сравнения - из 26 образцов стадии пролиферации и 21 образца стадии секреции («обучающая» выборка).
На основании полученной функции для каждого образца была рассчитана вероятность наличия неопластической трансформации. Для определения критического значения вероятности (точка cut-off) был выполнен ROC-анализ. Площадь под ROC-кривой составила AUC=0,984±0,16, p 0,0001, что позволило оценить модель как отличную (рис. 31). Пороговое значение функции в точке cut off - 72,3%. Образцы, где рассчитанная вероятность была больше пороговой, оценивались как имеющие признаки неопластической трансформации. Рисунок 31. ROC-анализ полученной математической модели.
Чувствительность и специфичность предложенной модели в области порогового значения составила 93,8% и 100%. 3 этап. Важным этапом оценки прогностических возможностей модели является ее проверка на контрольной группе («проверочная» выборка) пациенток, образцы эндометрия которых не использовались для построения данного правила. «Проверочная» выборка включала 17 образцов: 7 образцов ткани ЭА и по 5 образцов эндометрия фазы пролиферации и секреции. Чувствительность и специфичность предложенной модели в области порогового значения для «проверочной» выборки составила 100% и 100% соответственно. Результаты классификации «обучающей» и «проверочной» выборок представлены на рисунке 32.
Распределение пациенток в зависимости от вероятности неопластической трансформации на «обучающей» и «проверочной» выборках 4 этап с помощью разработанной модели была рассчитана вероятность трансформации для 58 пациенток «обучающей» выборки (37 с ПГЭ, 21 с КГЭ и 17 с АГЭ) и 17 пациенток «проверочной» выборки (6 с ПГЭ, 6 с КГЭ и 5 с АГЭ). Результаты оказались сопоставимы. Результаты классификации пациенток с помощью разработанной модели представлены на рисунке 33.
В результате применения разработанного классифицирующего правила 95,7% женщин с морфологически верифицированной ЭА были классифицированы верно. Вместе с тем 21,6% образцов ПГЭ, 23,8% КГЭ и 41% АГЭ были оценены как имеющие признаки неопластической трансформации. и о
Распределение пациенток с разными типами ГЭ в зависимости от вероятности неопластической трансформации
Был проведен клинико-анамнестический анализ данных пациенток, классифицированных как имеющие высокую вероятность неопластической трансформации эндометрия. В группе ПГЭ их оказалось 8, в группе КГЭ – 5. У всех женщин была рецидивирующая ГЭ и ожирение различной степени выраженности. Одной из них, не ответившей на многократно проводимую терапию прогестагенами, была произведена гистерэктомия и диагностирована АГЭ. Согласно проведенному математическому распознаванию было 7 случаев попадания в группу высокого онкогенного риска при АГЭ, в 4 из них была произведена гистерэктомия, по результатам морфологического исследования выявлена ЭА. Две пациентки 33 и 39 лет с рецидивирующей АГЭ находятся на терапии ЛНГ-ВМС, учитывая нереализованную репродуктивную функцию.
Заключение. По результатам проведенного исследования методом ОТ-ПЦР можно сделать основные выводы. Выявленное снижение экспрессии мРНК генов PTEN и NDRG1 при ЭА может способствовать подавлению процессов апоптоза, активации пролиферации, накоплению соматических мутаций, развитию и прогрессии опухоли. Снижение экспрессии PTEN, выявленное как методом ИГХ, так и методом ОТ-ПЦР можно рассматривать как фактор риска формирования предраковых состояний эндометрия и ЭА. По данным ИГХ исследования, подтвержденным методом ОТ-ПЦР ГЭ формируется на фоне относительно низкой пролиферативной активности, о чем свидетельствует снижение экспрессии Ki-67 и циклинаB1. Разработана математическая модель прогнозирования вероятности малигнизации ГЭ на основании выявленных уровней экспрессии мРНК определенного спектра генов на «обучающей» выборке и, которая получила подтверждение на «проверочной» выборке. Безусловно, необходимы дальнейшие клинические исследования, подтверждающие возможность использования данной модели для оценки рисков развития ЭА при различных типах ГЭ. Более строгие доказательства могут быть получены в дальнейшем при многолетнем наблюдении за пациентками, определенными в группу риска неопластической трансформации, согласно предложенной в данном научном исследовании модели.
![Клинико-морфологические аспекты и пути оптимизации терапии хронического эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4253/186297.png "Клинико-морфологические аспекты и пути оптимизации терапии хронического эндометрия [Электронный ресурс] Ищенко Людмила Станиславовна")
![Оптимизация программы прогнозирования и профилактики рака эндометрия на фоне миомы матки [Электронный ресурс]](/i/i/4411/182675.png "Оптимизация программы прогнозирования и профилактики рака эндометрия на фоне миомы матки [Электронный ресурс] Пряничникова Анна Вадимовна")
![Оптимизация неинвазивной диагностики гиперпластических процессов и рака эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4405/212415.png "Оптимизация неинвазивной диагностики гиперпластических процессов и рака эндометрия [Электронный ресурс] Ампилогова Эльвира Радиковна")
