Введение к работе
Актуальность темы. В современной гематологии интенсивно разрабатывается проблема наследственных заболеваний крови, которая до настоящего времени не потеряла своей актуальности, особенно для населения побережья Средиземного моря и прилегающих стран Ближнего и Среднего Востока, Африки, Индии и Юго-Восточной Азии (Токарев Ю.Н с соавт. 1983, 1998; Шамов с соавт. 2004), регионов эндемичных по наследственным аномалиям эритрона. Особое внимание уделяется гемоглобинопатиям, заболеваниям связанных с перегрузкой железом (ПЖ) и порфириям, их лечению и профилактике. Талассемии в силу сложившихся обычаев и традиций часто встречаются в Азербайджане, Грузии, Узбекистане, Таджикистане. В Российской Федерации заболевание обнаружено в Дагестане, а дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) – среди татар, башкир, русских, дагестацев и чеченцев. Особенно актуальна данная проблема для Азербайджана, где частота встречаемости гемоглобинопатии приближается к мировому максимуму. Высокая частота распространения гетерозиготного носительства гена -талассемии в республике, способствует рождению большого количества больных детей с тяжелой гомозиготной формой -талассемии (гомоз. -th), требующей применения гемотрансфузий на протяжении всей жизни. По предварительным подсчетам, каждый 12 житель Азербайджана является носителем - талассемии [Рустамов Р.Ш. с соавт., 1981; Asadov Ch.D., 1996; Сметанина Н.С. с соавт., 2001]. Болезнь проявляет себя «неэффективным» эритропоэзом с повышенным разрушением эритроцитов в костном мозге, развитием прогрессирующей гемолитической анемии и гемосидероза, с поражением функции жизненно важных органов и систем [Sheehe T.W., 1977; Рустамов Р.Ш. с соавт., 1981; Гаибов Н.Е. с соавт., 1985; Rustamov R.S, Raschidov S., 2007]. На клинико-гематологический полиморфизм наследственных заболеваний крови оказывает влияние сочетание их между собою, например, гомоз. -th с наследственным гемохроматозом (НГХ), либо с поздней кожной порфирией (ПКП), промежуточной -талассемии (ПТ) с серповидноклеточной анемией (СКА, дрепаноталассемия - ДТ) или с нарушенной активностью Г-6-ФД. По частоте распространения, тяжести клинического течения, осложнениям и методам терапии указанные заболевания составляют одну из актуальных проблем для здравоохранения, как в медицинском, так и в социально-экономическом отношении. У больных наряду с изменениями в синтезе молекул гема и глобина нарушается работа печени, от функционального состояния которой зависят жизненно важные процессы в организме, в том числе и гемоглобинообразование. В печени синтезируется около 18 генетических вариантов трансферрина контролирующих всасывание железа (Fe) и вырабатываются промежуточные ферменты необходимые для синтеза порфиринов. Функциональное состояние печени зависит от степени перегрузки Fe и инфицирования вирусами гепатитов В и С, что усугубляет тяжесть анемии, течение и прогноз основной патологии, сказывается на результатах проводимой терапии. Вместе с тем, не исключается, что в развитие анемии при гемоглобинопатиях важную роль играет неадекватная продукция эритропоэтина и сниженная чувствительность к нему эритроидных клеток-предшественниц эритропоэза.
Исходя из вышеизложенного, обследование больных с наследственными аномалиями гемопротеидов должно выходить за рамки рутинных методов исследования и включать широкий спектр современных диагностических тестов, характеризующих гемобразование и функциональное состояние жизненно важных органов и систем. В этом отношении заслуживает внимание исследование метаболизма железопорфиринового комплекса, результаты которого позволяют своевременно выявлять нарушения в работе печени. Интерпретация показателей метаболизма железопорфиринового комплекса может способствовать разработке целенаправленной терапии гемоглобинопатий. Существующий арсенал современный лечебных средств, применяемых у пациентов с наследственными аномалиями крови, не позволяет в полном объеме достичь желаемых результатов. Это касается больных с гомоз.-th, которые для поддержания жизнедеятельности вынуждены регулярно получать гемотрансфузии с десфералом (ДФ) и потому нуждаются в постоянной коррекции функциональных нарушений в печени. Применение современных принципов компонентной гемотерапии с использованием широкого спектра иммуносерологических методов обеспечивает эффективность гемотрансфузий и способствует продлению жизни больных. Однако, по мере нарастания их числа повышается риск возникновения тяжелых реакций и осложнений в виде посттрансфузионного гемосидероза жизненно важных органов и систем, инфицирования гемотрансмиссивными инфекциями, что часто на нет сводят эффект от гемотрансфузий. Опасность заключается еще и в том, что регулярные гемотрансфузии приводят к имунносупрессии и, как следствие, к присоединению интеркурентной инфекции и иммунизации больного отсутствующими у него антителами с трудно предсказуемыми последствиями. Следовательно, необходимо наряду с ранней диагностикой разработать программу комплексного лечения пациентов с наследственными заболеваниями крови, куда наряду с гемотрансфузиями, могут войти эритропоэзстимулирующие препараты, как альтернатива гемотрансфузионной трапии (ГТТ). Комплексный подход к обследованию и лечению больных с наследственными аномалиями гемопротеидов позволит повысить качество диагностики и эффективность терапии, улучшить прогноз заболеваний. Аналогичная работа до настоящего времени не проводилась и потому, актуальность столь глубокого подхода к изучению наследственных заболеваний крови очевидна.
Цель исследования:
Определить особенности клинических проявлений, лабораторных и инструментальных показателей в комплексе, с изучением метаболизма железа и порфиринов при наследственных заболеваниях крови, разработать новые методы их ранней диагностики и эффективные программы лечения, с учетом функционального состояния печени.
Задачи исследования:
-
Выявить особенности клинического течения наследственных заболеваний крови, лабораторных изменений и данных инструментальных исследований у больных.
-
Изучить состояние печени и установлить причины развития ее функциональной неполноценности у больных с гемоглобинопатиями Н, S, талассемиями, порфириями и наследственным гемохроматозом, используя показатели метаболизма железопорфиринового комплекса.
-
Провести сравнительный анализ показателей железопорфиринового комплекса в группах больных с различными формами -талассемии и при их сочетании с наследственным гемохроматозом, поздней кожной порфирией и дефицитом фермента Г-6-ФД, с учетом функционального состояния печени. Предложить эффективные методы диагностики вторичных печеночных порфирий, программу их лечения и профилактики.
-
Определить диагностическую ценность исследования растворимых трансферриновых рецепторов и цинкпротопорфирина при наследственной патологии крови. Выяснить зависимость этих показателей от проводимой хелаторной терапии при -талассемии и лечебного плазмафереза при наследственном гемохроматозе и дефиците Г-6-ФД.
-
Разработать протоколы лечения больных с наследственными аномалиями гемопротеидов, осложненных анемией и вторичной печеночной порфирией, используя гемотрансфузионную терапию, гепатопротекторы, лечебный плазмаферез, эпоэтин-, хелаторы и спленэктомию.
-
Исследовать влияние эпоэтина - на функцию печени и на начальные этапы синтеза порфиринов у больных с промежуточной формой -талассемии и при сочетании последней с серповидноклеточной анемией и с нарушенной активностью фермента Г-6-ФД.
Научная новизна
Впервые при наследственных заболеваниях крови, на основании исследования обмена железа в сопоставлении с метаболизмом порфиринов, промежуточными ферментами и функциональным состоянием печени, установлены нарушения в синтезе предшественников порфиринового обмена, которые, как и вторичная печеночная порфирия, являются одной из причин развития наследственной аномалии у больных.
Установлена важная роль печеночно-клеточной недостаточности и нарушений в метаболизме железопорфиринового комплекса в механизме развития анемии при наследственных аномалиях гемопротеидов.
Впервые определена высокая частота встречаемости вторичной печеночной порфирии при талассемиях, серповидноклеточной анемии, гемохроматозе, порфириях, которая носит необратимый характер, и проявляется в нарастающей печеночно-клеточной недостаточности. Развитие вторичной печеночной порфирии характерно только для тяжелого дефицита Г-6-ФД.
Убедительно показано, что применение эпоэтина - (эпрекса) позволяет купировать анемический синдром и существенно улучшить прогноз больных с талассемией, серповидноклеточной анемией, дрепаноталассемией, наследственным гемохроматозом и порфирией.
Установлено снижение тяжести эндогенной интоксикации, степени перегрузки железом и улучшение функционального состояния печени у больных с наследственными аномалиями гемопротеидов, после назначения им в составе комплексной терапии лечебного плазмафереза.
Проведение спленэктомии при гемоглобинопатиях существенно снижает тяжесть «неэффективного» эритропоэза и нарушения в метаболизме железопорфиринового комплекса, сокращает число гемотрансфузий, а назначение в послеоперационном периоде эпоэтина- купируют анемический синдром, на продолжительное время, улучшая обмен железа и порфиринов.
Практическая значимость работы
Разработан дифференциально-диагностический алгоритм анемического синдрома при наследственной патологии крови, включающий обязательное изучение основных показателей железопорфиринового комплекса и функционального состояния печени, что позволяет ускорить диагностический поиск и избежать ненужных исследований.
Предложена оригинальная программа лечения пациентов с наследственными аномалиями гемопротеидов. Показано, что на выбор программы гемотрансфузионной терапии при гомозиготной форме -талассемии влияют сопутствующие наследственные заболевания крови. Эффективность от гемотрансфузий повышается при одновременном использование лечебного плазмафереза в сочетании с хелаторами и гепатопротекторами.
На основании исследования свободных форм порфиринов в эритроцитах выделены новые диагностические критерии характеризующие гомозиготную форму -талассемии без сопутствующей наследственной патологии крови.
Показана возможность определения цинкпротопорфирина не только в венозной крови, но и в капиллярной, что делает проведение метода более экономичным и малоинвазивным.
Установлено, что растворимые трансферриновые рецепторы и цинкпротопорфирин являются альтернативой определению сывороточного железа, сывороточного ферритина, коэффициента насыщения трансферрина и могут быть рекомендованы в качестве контрольных тестов, характеризующих лечебный эффект эритропоэзстимулирующих препаратов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Наследственные заболевания эритрона представляют собой гетерогенную группу болезней с характерными клинико-гематологическими признаками, геногеографией и генетической особенностью, которые в зависимости от нарушений в обмене железа и порфиринов могут быть разделены на группы с поражением молекул гема и глобина.
-
Изучение при наследственных аномалиях гемопротеидов основных показателей гемобразования, включая параметры метаболизма железа, порфиринов и промежуточных ферментов, способствует ранней диагностике анемии и вторичной печеночной порфирии, позволяет выявлять латентных носителей гемохроматоза и порфирий в семьях больных.
-
Применение при диагностике наследственных аномалий гемопротеидов и их осложнений современных методов исследования обмена железа, в том числе растворимых трансферриновых рецепторов и цинкпротопорфирина, является принципиальным, а полученные результаты указывают на их значимость и эффективность в дифференциальной диагностике микроцитарных анемий.
-
Исследование растворимых трансферриновых рецепторов в сыворотке крови, цинкпротопорфирина и свободных порфиринов в эритроцитах позволяет оценить адекватность проводимой терапии эритропоэтинами у трансфузионно-зависимых больных с -талассемией, серповидноклеточной анемией и дрепаноталассемией.
-
При наследственных аномалиях гемопротеидов целесообразно применение комплексной программы лечения, включающей гемотрансфузии с хелаторами, эритропоэзстимулирующие препараты, лечебный плазмаферез, спленэктомию, флеботомию и гепатопротекторы, что позволяет существенно снизить проявления «неэффективного» эритропоэза, потребность в гемотрансфузиях, тяжесть гемосидероза, улучшить качество жизни больных и прогноз заболевания.
Апробация материалов диссертации.
Основные положения диссертационной работы были представлены на: научно-практических конфренциях: «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии», Баку (2002, 2004, 2008 гг.); «Современные достижения научно-практической медицины в Азербайджане», Баку (2003 г.); международных научно-практических конференциях «Новое в гематологии и трансфузиологии», Киев (2006 г.); «Актуальные проблемы трансфузиологии», Ташкент (2006 г.); IV-съезде Онкологов и Радиологов, Баку (2006 г.); VI Международном конгрессе педиатров Тюркоязычных стран, Баку (2006 г.); International conference actual problems of thalassemia», Baku (2007); Всероссийских конференциях с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург (2011, 2012 г г.); «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови», «Инфекции и инфекционная безопасность в гематологии и службе крови», Санкт-Петербург (2011, 2012 гг); научно-практической конференции, посвященной 50 летию основания НИЛ крови и тканей Военно -медицинской академии «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург(2011г.); XIX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва (2012 г.); Национальном Конгрессе гематологов, Москва (2012 г.).
Внедрение результатов исследований в практику.
Результаты диссертационной работы используются при оказании стационарной и амбулаторной помощи больным с наследственными заболеваниями крови в Аз НИИ гематологии и трансфузиологии им. Б.А. Эйвазова, в детской городской больнице № 2 им. А.Ф. Караева, в 1-й клинической больнице Баку, в городском кожно-венерологическом диспансере, в Диагностическом Центре «Меридиан» с филиалами в г. Пятигорске и в г. Нальчике РФ. Материалы настоящей работы включены в программу подготовки врачей и научных сотрудников в рамках курса «Клиническая гематология и трансфузионная терапия» на кафедре гематологии и переливания крови Аз ГИУВ им. А. Алиева, в методические рекомендации по предупреждению и лечению больных с наследственными заболеваниями крови в Азербайджанском НИИ акушерства и гинекологии и в ведущих детских лечебных учреждениях республики.
Публикации.
Всего опубликованы 65 научные работы, из них по материалам докторской диссертации 47, в том числе 16 публикаций в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и условных сокращений. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 374 источника, из них 82 отечественных и 292 зарубежных.
Личный вклад автора.
Все использованные в работе данные получены при непосредственном участие автора. Им лично выполнялись исследования по определению метаболизма железопорфиринового комплекса в контрольной группе здоровых лиц и при наследственных аномалиях гемопротеидов, на территории республики и во время экспедиций в низменных и предгорных приграничных районах Северного Кавказа. Проведен сбор анамнестических данных, регистрация, статистическая обработка цифрового материала, анализ полученных данных и обощение результатов исследований.
