Введение к работе
Актуальность исследования
Анемии (греч. avatpia - бескровие) определяются, как ряд клинических состояний, связанных со снижением гемоглобина (Hb) ниже 120 г/л (ВОЗ, 2001) и (или) гематокрита ниже 36%, что обусловлено уменьшением количества эритроцитов или содержания гемоглобина в них (Козинец Г. И., 1998). Распространенность анемий у женщин детородного возраста в некоторых регионах России достигает 30 - 60% (Луговская С. А., 2001). Приблизительно 70 - 80% всех анемий являются железодефицитными, у женщин они встречаются чаще, чем у мужчин (Козинец Г. И., 2004). Основной причиной развития железодефицитной анемии считаются обильные месячные кровотечения, которые, как правило, связаны с наличием гинекологических заболеваний (Тихомиров А. Л., Сарсания С. И., 2003). Снижение концентрации Hb при железодефицитной анемии (ЖДА) обусловлено нарушением его синтеза в эритрокариоцитах костного мозга при абсолютном дефиците железа (Идельсон Л. И., 1981). ЖДА являются гипохромными анемиями с низким содержанием сывороточного железа (СЖ) и ферритина сыворотки (ФС) (Козинец Г. И., Ковалева Л. Г., 2004). Доказанные нарушения в иммунной системе способствуют высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА, более тяжелому течению хронических заболеваний женской репродуктивной системы (Уварова Е. В., 2004; Тихомиров А. Л., 2006; Fuchs D., 1991). Тяжесть анемии определяет тактику лечения основного заболевания, влияет на течение беременности (Сидорова И. С., 2002; Бурлев В. А., 2003), трудоспособность и качество жизни больных ЖДА (Абдулкадыров К. М., Моисеев С. И., Усачева Е. И., 2004). В настоящее время, установлено, что наиболее драматическим последствием анемии для здоровья человека является повышение риска материнской и детской смертности (Шеффер Р. М. и др., 2004). Разработаны рекомендации по лечению ЖДА с применением различных железосодержащих препаратов и методов их введения, описаны показания и сроки для применения того или иного метода (Пивник А. В., 1999; Альпидовский В. К., 2002; Ковалева Л. Г., 2002; Чернов В. М., 2006). Доказано, что антианемическую терапию при патологии женской репродуктивной системы необходимо проводить в сочетании с лечением основного заболевания (Бурлев В. А., 2003; Тихомиров А. Л., Сарсания С. И., 2006). Не исследованы факторы, определяющие прогноз терапии анемий гинекологических больных, изучаются показания для использования дополнительных методов коррекции ЖДА (Bachmann G., 2001). Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина (рч-ЭПО) в сочетании с препаратами железа считается патогенетически обоснованным методом лечения анемии у больных с миомой матки, связанной с синдромом неадекватно низкой продукции эндогенного эритопоэтина (ЭПО) степени тяжести анемии у этих пациенток (Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., 2003). Кроме наличия связи с кровопотерей, нет других достоверных данных о влиянии патологического процесса и сопутствующих заболеваний на развитие анемии у гинекологических больных, а соответственно не разработаны рекомендации по дополнительному обследованию и адекватному лечению данной категории пациентов.
Постоянный рост заболеваемости опухолями женской репродуктивной системы, наблюдаемый в большинстве стран, требует разработки оптимальных и эффективных лечебных программ, для реализации которых важен поиск особенностей течения болезни. Среди онкологических заболеваний у женщин в России второе место (после рака молочной железы) занимает рак шейки матки, в Европе он уступает раку тела матки. Ациклические кровянистые выделения из половых путей и маточные кровотечения в репродуктивном возрасте и периоде менопаузы возможны при раке шейки матки, наблюдаются у 70% больных раком тела матки, в сочетании с анемией наиболее характерны для саркомы матки, являются частыми симптомами гранулезоклеточной опухоли яичников (Коколина В. Ф., 1999; Сидорова И. С., 2006; Баринов В. В., 2007). Наличие кровопотери определяется гистологической структурой опухоли, ее локализацией, возрастом больных и, учитывая опубликованные данные, может считаться особенностью онкогинекологических заболеваний. Анемии при онкологическом процессе в дебюте заболевания возникают у 20 - 40% больных, а на фоне лечения достигают 80% (Birgegard G., 2003; Ludwig Н., 2004). Причем при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы частота встречаемости анемии самая высокая из всех онкологических заболеваний (49%) (Schrijvers D., 2003) и уступает только лимфопролиферативным заболеваниям. Такие анемии названы анемиями хронических болезней (АХБ) или в более узком понятии анемиями злокачественных новообразований (АЗН) (Румянцев А. Г., 2002; Ludwig H., 1998). АХБ имеют гипо- и нормохромный характер при снижении сывороточного железа и повышенном содержании ферритина сыворотки (Альпидовский В. К., 1989; Kuiper - Kramer E., 1996). Снижение Hb при злокачественных опухолях связано не только с кровопотерей, но и с повышенным разрушением эритроцитов, нарушением обмена железа в организме (Mercadante S., 2000; Bohlius J., 2006), характеризующимся ограничением доступности железа для созревания клеток-предшественников эритроидного ряда и железодефицитным эритропоэзом (Wiess G., Goodnough L., 2005). Для АЗН характерно также снижение продукции эритроцитов вследствие специфического поражения и вторичного фиброза костного мозга, влияния медиаторов воспаления, вторичной недостаточности фолатов и витамина Ві2, нарушения выработки ЭПО и воздействием нефротоксичного лечения, миелосупрессии под воздействием лучевой и цитостатической терапии. (Румянцев А. Г., 2002; Adamson J., 1988; Means R., 1992). В настоящее время, помимо гемотрансфузионной терапии, в клинической практике для коррекции АЗН широко применяют препараты рч-ЭПО, доказана эффективность их использования (Румянцев А. Г., 2002; Littlewood T., 2001; Ludwig H., 2004; Bohlius J., 2006).
Одновременно с рч-ЭПО рекомендуется назначение как парэнтеральных препаратов железа, так и пероральных средств в суточной дозе элементарного железа 200 мг (Crawford J., 2002). В качестве показания для начала лечения АЗН с помощью рч-ЭПО определена концентрация Hb 90 - 110 г/л (EORTC, 2007). Основанием для трансфузии эритроцитов при недостаточности кроветворения являются выраженные проявления симптомов анемии и необходимость быстрого увеличения концентрации гемоглобина (ВОЗ, 2006).
Большое количество научных работ и клинических исследований посвящено противоопухолевой терапии онкологических больных, где доказана зависимость эффективности лучевой и полихимиотерапии (ПХТ) от концентрации Hb (Harrison L., 2000; Tampellini М., 2004), значительное количество осложнений в послеоперационном периоде при выраженной анемии (Бурлев В. А., 2003). Доказана связь стоимости лечения, снижения его эффективности и продолжительности жизни онкологических больных в зависимости от тяжести анемического синдрома (Moullet I., 1998; Cleeland C., 1999; Sevelda P., 2002). Выявлено прямое влияние концентрации Hb на слабость и утомляемость, на другие параметры качества жизни (Новик А. А., 2008; Бредер В. В., 2011; Cella D., 1997). Анемии онкогинекологических больных объединяются, как правило, с АЗН (Schrijvers D., 2003; Ludwig H., 2004; Bohlius J., 2006) и не исследованы, как отдельная группа анемий при онкологическом процессе у гинекологических больных, то есть у больных с риском развития железодефицитной анемии. До настоящего времени не определены параметры, характеризующие анемии и рекомендации по коррекции анемического синдрома в данной группе, с учетом возможных особенностей влияния онкологического процесса и лечебных мероприятий на развитие анемии.
Таким образом, большая частота встречаемости, разнообразие причин и механизмов развития анемии на фоне отмеченного в последнее время роста гинекологических и онкогинекологических заболеваний, доказывает необходимость проведения научной работы по исследованию показателей эритрона у женщин репродуктивного возраста и периода менопаузы для разработки современных дифференциально-диагностических и прогностических критериев течения анемии, определения оптимальных патогенетически обоснованных методов лечения.
Цель - оптимизация диагностики, дифференциальной диагностики и контроль эффективности лечения анемий при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях с помощью изучения показателей эритрона.
Задачи:
-
Исследовать эритроцитарные показатели периферической крови, характеристики анемии и адекватность продукции ЭПО степени тяжести анемии при различных гинекологических заболеваниях.
-
Изучить периферическое звено эритрона, особенности анемии и состояние
эритропоэза у пациенток с онкогинекологическими заболеваниями.
-
Провести сравнительную оценку эритроцитарных показателей у больных с гинекологической и онкогинекологической патологией, оптимизировать дифференциальную диагностику анемий.
-
Проанализировать результаты лечения анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы с использованием препаратов железа.
-
Изучить изменения эритроцитарных показателей при онкогинекологических заболеваниях на фоне противоопухолевого лечения.
-
Определить показания для коррекции анемического синдрома у онкогинекологических больных, оценить эффективность терапии препаратами рч-ЭПО.
Научная новизна исследования
Обследовано 505 пациенток с доброкачественными и злокачественными заболеваниями женской репродуктивной системы различной локализации, из них 234 с анемией.
Исследованы параметры анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы, доказан, прежде всего, железодефицитный характер анемии. Получены данные, что анемии при гинекологической патологии часто сопровождается неадекватно низкой продукцией ЭПО степени тяжести анемии, снижением продукции эритроцитов при ряде гиперпластических и диспластических процессов. Доказан смешанный генез анемии (ЖДА + АХБ) при доброкачественных заболеваниях шейки матки, яичников, миоме матки. На основании полученных данных определены показания для проведения антианемической терапии гинекологических больных.
Дана современная характеристика анемий при онкогинекологических заболеваниях с учетом полученных отличий от АЗН негинекологического профиля. Определены особенности АЗН онкогинекологических больных - гипохромия эритроцитов и наличие кровопотери в дебюте заболевания, гипоферритинемия. Изучено содержание ЭПО при данной патологии, доказана неадекватность его выработки степени тяжести анемии, что соответствует понятию АЗН.
Введено и обосновано понятие «коэффициента красной крови», более значимо характеризующего анемический синдром при злокачественных опухолях женской репродуктивной системы, чем стандартно используемые и исследованные в работе гематологические показатели.
Описаны изменения показателей ферритина сыворотки (ФС), С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли (ФНО-1а), фактора, индуцированного гипоксией (HIF-Ia), гепцидина, двухвалентного металлотранспортера (ДМТ-1), ферропортина (ФРТ) при гинекологической и онкогинекологической патологии. Доказана возможность использования показателей СРБ и
гепцидина для дифференциальной диагностики ЖДА и АЗН, связанных с патологией женской репродуктивной системы.
Сформулированы «прогностические признаки» низкого прироста Hb при лечении ЖДА у гинекологических больных - это выраженная гипохромия эритроцитов и гипоплазия эритроидного ростка костного мозга, которые показывают особенности этиологии и патогенеза анемии в данной группе, соответствующие АХБ. Выявлены современные ретикулоцитарные показатели, являющиеся наиболее ранними маркерами эффективности терапии ЖДА при указанной патологии.
Проведена оценка влияния всех видов противоопухолевого лечения на развитие анемии при онкогинекологических заболеваниях, определены принципы коррекции анемического синдрома с учетом выявленных в работе особенностей АЗН у больных злокачественными заболеваниями женской репродуктивной системы. В работе охарактеризованы изменения показателей периферической крови, достоверно связанные с резистентным течением онкогинекологического заболевания - снижение концентрации Hb и количества эритроцитов, высокое значение СОЭ.
Получены результаты применения препаратов рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа у онкогинекологических больных, доказана их эффективность при заболеваниях женской репродуктивной системы, определены показания для использования данной схемы лечения.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Теоретическое значение
Полученные данные позволяют углубить понимание проблемы развития анемий у гинекологических и онкогинекологических больных, разработать теоретическую базу для дальнейшего их исследования. Проведенная работа по изучению клинической картины заболевания, состава периферической крови, костного мозга, содержания ЭПО, показателей обмена железа, СРБ, ФНО-1а, HIF-1а, гепцидина, ферропортина определила анемии, как результат не только кровопотери или влияния опухолевого заболевания, а как комплексный ответ организма больного на то, или иное заболевание женской репродуктивной системы. Исследование анемий при данной патологии позволило охарактеризовать не только патогенетические механизмы развития болезни, но и компенсаторные возможности организма, сформулировать понятие анемий гинекологических и онкогинекологических больных, как анемий по типу ЖДА, ЖДА + АХБ, АЗН с определенными особенностями. На основании исследования эффективности лечения ЖДА у гинекологических больных и АЗН у онкогинекологических больных выявлены специфические для исследованной патологии особенности ответа на антианемическую терапию, разработаны рекомендации по коррекции анемического синдрома при заболеваниях женской репродуктивной системы.
Практическая значимость
В проведенном исследовании выявлена необходимость комплексного обследования гинекологических и онкогинекологических больных.
Результаты работы показывают важность правильной оценки эритроцитарных показателей периферической крови, обмена железа, содержания ЭПО и эритроидного ростка костного мозга, исследования СРБ, гепцидина, ФРТ, как диагностических и прогностических факторов течения основного заболевания.
Сформулированы критерии дифференциальной диагностики анемии при наличии онкологического процесса, введено понятие «коэффициента красной крови», как нового расчетного гематологического показателя, доказана значимость его использования. Выявлено достоверное увеличение содержания гемоглобина в ретикулоцитах, частоты превышения СРБ и содержания гепцидина у онкогинекологических больных.
Доказана эффективность использования препаратов железа при лечении ЖДА, связанной с гинекологическими заболеваниями, составлен протокол лечения ЖДА. Определены «прогностические признаки» низкого прироста Hb в данной группе. Выявлены ранние маркеры эффективности терапии препаратами железа при гинекологических заболеваниях: фракция незрелых ретикулоцитов (IRF), количество ретикулоцитов со средней флуоресценцией (MFR), дельта гемоглобина (D-Hb), рост которых доказан после первой недели терапии.
На основании полученных характеристик АЗН при онкогинекологической патологии, выявленных изменений эритроцитарных показателей под влиянием противоопухолевой терапии разработан протокол лечения АЗН и рекомендации по его применению, доказана эффективность сочетанного использования препаратов рч-ЭПО и пероральных препаратов железа в данной группе.
Исследование симптомов анемии при ЖДА и АЗН позволило выявить значение показателей НЬ, при которых достоверно ухудшается субъективное состояние больных. Концентрация Hb меньше 70 г/л может использоваться, как дополнительное показание для коррекции анемического синдрома у исследованной категории пациенток.
Составлены практические рекомендации по проведению антианемической терапии, схема лечения и обследования больных анемией при гинекологической и онкогинекологической патологии.
Полученные данные позволяют существенно улучшить качество оказания специализированной медицинской помощи пациенткам с анемиями при заболеваниях женской репродуктивной системы.
Положения, выносимые на защиту
1. Анемии у больных с гинекологической патологией являются железодефицитными, у ряда больных (67%) характеризуются неадекватно низкой относительно степени тяжести анемии выработкой ЭПО (О/П log (ЭПО) = 0,89 ± 0,1), наиболее часто развиваются при миоме матки (в 65%). Определены особенности анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы - при патологии шейки матки, яичников и миоме матки анемия является ЖДА + АХБ.
Анемии онкогинекологических больных - это АЗН, связанные со снижением продукции эритроцитов и синтеза гемоглобина, характеризуются увеличением СОЭ. При злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы анемии развиваются более часто (51 %), чем при доброкачественных (р < 0,001). Их особенностями являются меньшая связь с СОЭ и более выраженная гипохромия по сравнению с онкологическими заболеваниями негинекологического профиля, наличие кровопотери в виде кровянистых выделений и маточных кровотечений в дебюте заболевания (в 36%), низкое содержание ФС. Тяжесть анемии при онкологическом процессе связана с нозологической формой и стадией заболевания, не зависит от наличия хронической кровопотери. Доказана неадекватная продукция ЭПО степени тяжести анемии в данной группе (r (Hb - ЭПО) = 0,65, log (ЭПО) = 0,01 х Hb - 0,06).
Определены эритроцитарные показатели, являющиеся наиболее достоверными дифференциально-диагностическими критериями наличия онкологического процесса при заболеваниях женской репродуктивной системы - это высокое значение СОЭ и низкое количество эритроцитов. Введено понятие «коэффициента красной крови», который более достоверно, чем исследованные в работе стандартные гематологические показатели, характеризует изменения периферического звена эритрона у онкогинекологических больных, по сравнению с гинекологическими больными.
Для дифференциальной диагностики АЗН у онкогинекологических больных помимо стандартных эритроцитарных показателей рекомендовано исследование содержания гемоглобина в ретикулоцитах (р < 0,001), СРБ (р < 0,01) и гепцидина, содержание которого в исследованной выборке достоверно выше (233,33 ± 158,45 нг/л, р < 0,05), чем при анемиях, связанных с гинекологической патологией (108,75 ± 40,08 нг/л). Выявлено снижение содержания ФРТ, что объясняет наличие ЖДА при гинекологических и АЗН гипохромного характера при онкогинекологических заболеваниях. Не доказана возможность дифференциальной диагностики АЗН по параметрам ФС, ФНО-1а, HIF-1а, что свидетельствует о невыраженности влияния злокачественного заболевания на развитие анемии и, наоборот, о железодефицитном её характере.
Прогностические признаки низкого прироста Hb (< 30 г/л/месяц) при лечении ЖДА у гинекологических больных препаратами железа: наличие сочетанной патологии женской репродуктивной системы и желудочно-кишечного тракта, выраженная гипохромия эритроцитов до начала лечения, снижение процентного содержания эритрокариоцитов в костном мозге при первичном обследовании. Данные особенности отнесены к характеристикам АХБ.
Доказана эффективность использования препаратов железа в течение первого месяца терапии у больных ЖДА, связанной с гинекологической патологией, что позволяет достаточно быстро принять решение о возможности лечения основного заболевания, являющегося причиной развития анемии.
Рост показателей IRF, MFR, D-Hb через неделю после начала терапии является наиболее ранним и достоверным (р < 0,01) маркером эффективности лечения ЖДА при гинекологических заболеваниях.
Снижение гемоглобина вследствие лечения онкогинекологического заболевания происходит на всех этапах, начиная с хирургического вмешательства. Отсутствие нормализации показателей гемоглобина и эритроцитов после окончания лечения онкогинекологических больных при высокой СОЭ является достоверным признаком неполной ремиссии или раннего рецидива заболевания и требует более тщательного обследования и наблюдения больных.
Коррекцию анемии злокачественных заболеваний женской репродуктивной системы следует проводить препаратами рч-ЭПО с обязательным сочетанием с пероральными препаратами железа, доказана эффективность использования протокола лечения АЗН. Данная схема антианемической терапии может быть рекомендована онкогинекологическим больным при концентрации Hb 90 - 110 г/л на фоне всех этапов противоопухолевого лечения с учетом интенсивности и продолжительности запланированного его объема. Доказана необходимость гемотрансфузионной терапии при концентрации гемоглобина ниже 70 г/л, когда выявлено достоверное ухудшение субъективного состояния больных.
Реализация результатов исследования
Публикации полученных результатов в печати; доклады на научных конференциях; обучение специалистов на рабочем месте; обучение курсантов на кафедре акушерства и гинекологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России и кафедре клинической трансфузиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.
Апробация работы
Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете развития здравоохранения России до 2020 года» (г. Москва, 2009 г.); научно- практической конференции центрального федерального округа Российской Федерации с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник» (г. Тверь, 2009 г.); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2010 г.); научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (г. Москва, 2010 г.).
Апробация диссертационной работы проведена 2 марта 2011 года на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ФГОУ ДПО «Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» РФ, сотрудников лаборатории гемоцитологии и отделения химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии ФГБУ Гематологического научного центра Минздравсоцразвития России, медицинского совета ФГУЗ Клинической больницы № 83 ФМБА России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация представлена на 335 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, шести глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (112 отечественных и 137 зарубежных источников). Диссертация включает в себя 87 таблиц и 76 рисунков.
