Введение к работе
Актуальность темы
AL амилоидоз или первичный системный амилоидоз – системное заболевание, при котором происходит отложение в тканях нерастворимого фибриллярного белка амилоида, преимущественно в межклеточном пространстве, образующегося за счет избыточной продукции свободных легких цепей иммуноглобулинов клональными плазматическими клетками, что приводит к нарушению функций органов и систем.
Заболеваемость AL амилоидозом 8 случаев на миллион населения в год (Сomenzo R.L., 2007). Сложность диагностики этой патологии обусловлена полиморфностью клинической картины и необходимостью гистологической и иммунологической верификации диагноза. Чаще всего при AL амилоидозе поражаются почки и сердце, однако у многих больных имеет место нарушение функций двух и более органов. Поражение органов-мишеней при AL амилоидозе прогрессирует очень быстро и без лечения большинство пациентов погибает в течение года (Falk R.H., 1997).
Факторы риска, связанные с плохим прогнозом, такие как повышение уровня -2 микроглобулина, низкий уровень альбумина, цитогенетические изменения при AL амилоидозе такие же, как при множественной миеломе (Афанасьев Б.В., 1990; Смирнов А.В., 2004; Harrison et al., 2002).
Общая этиология AL амилоидоза и множественной миеломы была установлена в начале 1970-х годов на основании выявления свободных легких цепей иммуноглобулинов в составе амилоида у пациентов с прогрессирующим поражением различных органов и систем (Glenner G.G., 1971). Результатом этого явилось применение препаратов, используемых для лечения ММ, у больных AL амилоидозом (Kyle R.A., Greipp P.R., 1978).
Интермиттирующие курсы мелфаланом и преднизолоном долгое время являлись единственным методом специфической терапии AL амилоидоза (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Skinner et al., 1996; Kyle R.A., Gertz M.A., Greipp P.R., 1997). Общая частота гематологических ремиссий при этом виде лечения составляет 20%.
Комбинация мелфалана и дексаметазона (Palldini et al., 2004) позволила увеличить общую частоту гематологических ремиссий до 67%.
Использование новых препаратов, таких как талидомид, леналидомид и бортезомиб в лечении AL амилоидоза не привело к значимому улучшению результатов терапии. (Dispenzieri et al., 2003, 2007; Sanchorawala et al., 2007; Wechalekar et al., 2008). Это объясняется в первую очередь их высокой токсичностью у больных AL амилоидозом. Снижение дозы лекарственных препаратов позволило уменьшить выраженность побочных эффектов, однако это привело к снижению их эффективности.
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является эффективным методом лечения AL амилоидоза и позволяет достичь гематологических ремиссий более чем у 60% больных (Менделеева Л.П., Савченко В.Г., 2006; Gertz et al., 2002; Skinner et al., 2004; Sanchorawala et al., 2004). Однако использование этого метода лечения ограничено плохим соматическим статусом большинства пациентов. Даже при соблюдении критериев отбора больных для проведения аутологичной трансплантации, смертность, связанная с лечение достигает 20% (Sanchorawala et al., 2004).
В первом рандомизированном проспективном мультицентровом исследовании по сравнению аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и мелфалана с дексаметазоном гематологическая ремиссия была получена у 65% больных, не зависимо от метода лечения. Общая 5-ти летняя выживаемость в группе аутологичной трансплантации была ниже, чем в группе химиотерапии, 34% и 48% (р=0,04) за счет высокой ранней летальности, 24% и 2% соответственно. Однако результаты 2-х центров с высоким уровнем трансплантационной активности, наоборот, были лучше в группе больных, получивших аутологичную трансплантацию (Jaccard et al., 2005). Назначение стандартной химиотерапии перед проведением трансплантации не улучшает результаты лечения (Sanchorawala et al., 2004; Perz et al., 2004).
Даже успешное проведение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не позволяет достичь излечения пациентов AL амилоидозом и актуальным является вопрос о поддерживающей терапии. Однозначного ответа на него в настоящее время нет. Проведен ряд исследований по оценке эффективности талидомида и/или дексаметазона, в которых было достигнуто увеличение безрецидивной выживаемости, однако на общей выживаемости это не отразилось (Comenzo et al., 2005; Wechalekar et al., 2007).
Для молодых больных с отсутствием тяжелого полиорганного поражения при отсутствии эффекта от аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, в качестве следующей линии терапии может быть предложена аллогенная трансплантация с немиелоаблативными режимами кондиционирования, при условии наличия совместимого по антигенам HLA-системы донора (Schonland S. et al., 2006). Описаны единичные случаи использования аллогенной трансплантации у больных AL амилоидозом. Основной терапевтический эффект аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток связан с развитием реакции «трансплантат против хозяина» и ассоциированной с ней реакцией «трансплантат против амилоидоза» (Schonland S., Kroger N. et al., 2009).
Таким образом, несмотря на возможность использования различных методов лечения, выбор терапии при AL амилоидозе остается одним из наиболее сложных вопросов и требует проведения дальнейших исследований.
Цель работы
Выявить наиболее достоверные методы диагностики AL амилоидоза и оценить эффективность различных схем химиотерапии AL амилоидоза.
Задачи исследования.
-
Проанализировать основные клинические и лабораторные отличия AL амилоидоза от неAL амилоидоза.
-
Определить наиболее эффективные методы ранней диагностики AL амилоидоза.
-
Выявить прогностические факторы, влияющие на продолжительность жизни и результаты лечения больных AL амилоидозом.
-
Сравнить результаты лечения AL амилоидоза с помощью химиотерапии стандартными дозами мелфалана и дексаметазоном и высокодозной химиотерапией с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток крови.
-
Определить оптимальные сроки проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных AL амилоидозом. Оценить возможности применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
-
Оценить токсичность различных режимов химиотерапии AL амилоидоза.
Основные положения, выносимые на защиту
Ранняя диагностика AL амилоидоза позволяет увеличить общую выживаемость пациентов.
Поражение сердца и низкий соматический статус по шкале ECOG при AL амилоидозе являются факторами неблагоприятного прогноза независимо от метода лечения.
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может использоваться в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих соматический статус по шкале ECOG от 0 до 2 баллов и поражение не более 3 органов.
В лечении больных AL амилоидозом, не являющихся кандидатами на проведение высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией, целесообразно использовать стандартные дозы мелфалана и дексаметазон.
Назначение химиотерапии стандартными дозами мелфалана и дексаметазоном после проведения аутологичной трансплантации улучшает результаты лечения.
Научная новизна исследования
Установлено отрицательное влияние низкого соматического статуса больного, определяемого по шкале ECOG, на результаты лечения AL амилоидоза.
Доказано отсутствие увеличения общей выживаемости больных AL амилоидозом при назначении химиотерапии стандартными дозами мелфалана до проведения высокодозной химиотерапии мелфаланом с аутологичной трансплантацией по сравнению с пациентами, которым трансплантация проводилась в качестве первой линии терапии.
Впервые доказана эффективность и безопасность проведения аутологичной трансплантации у больных AL амилоидозом с одновременным поражением до трех органов включительно.
Достигнуто увеличение общей выживаемости при назначении адъювантной химиотерапии после проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Практическая значимость работы
Разработан алгоритм диагностики AL амилоидоза, позволяющий выявлять заболевание на ранних этапах. Определены показания и противопоказания к проведению высокодозной химиотерапии мелфаланом с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и сроки ее выполнения.
Реализация работы
Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу клиниках пропедевтики внутренних болезней и трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, а также в онкогематологических отделении СПбГУЗ «Городской клинической больницы №31», Ленинградской областной клинической больницы.
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедр пропедевтики внутренних болезней и гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.
Апробация работы
Результаты выполненных исследований доложены на третьем международном симпозиуме, посвященном памяти Раисы Максимовны Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток» (СПб, 2009) и на Всероссийской научно-практической конференции нефрологов «Актуальные вопросы нефрологии и диализа» (СПб, 2009).
По теме диссертации опубликовано 3 работы, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации
![Клинико-иммунологическая эффективность эфферентных методов в комплексном лечении больных атопическим дерматитом [Электронный ресурс]](/i/i/4232/180892.png "Клинико-иммунологическая эффективность эфферентных методов в комплексном лечении больных атопическим дерматитом [Электронный ресурс] Русанова Татьяна Сергеевна")
