Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. CLASS Обзор литературы CLASS 11
1.1 Физиологические механизмы регуляции болевой чувствительности 11
1.2 Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности 15
1.2.1 Роль опиоидергической системы в регуляции боли... 16
1.2.2 Роль серотонинергической системы в регуляции боли. 19
1.2.3 Роль адренергической системы в регуляции боли 20
1.2.4 Роль ГАМК-ергической системы в регуляции боли 22
1.3 Взаимодействие ноцицептивнои и антиноцицептивнои систем 23
1.4 Физиологические механизмы дентальной боли 25
1.5 Влияние психотропных препаратов на болевую чувствительность 27
1.6 Боль и эмоции ... 31
1.6.1 Больистресс 32
1.6.2 Боль и эмоциональные реакции. 33
1.7 Боль у больных депрессией. 35
1.7.1 Особенности болевой чувствительности у больных депрессией 35
1.7.2 Причины гипералгезии при депрессии 39
1.7.3 Исследование порогов болевой чувствительности при депрессии лі
1.8 Методы исследования порогов болевой чувствительности у больных с аффективными нарушениями . 42
1.9 Боль у больных деперсонализацией 44
Глава 2. Материал и методы исследования 51
2.1 Общая характеристика испытуемых 51
2.1.1 Клиническая характеристика больных деперсонализацией ^ 1
2.1.2 Клиническая характеристика больных депрессией 53
2.2 Метод исследования 53
2.3 Использованные в исследовании препараты 57
2.4 Методика оценки психического состояния. 58
Глава 3. Результаты исследования 64
3.1 Показатели болевой чувствительности у больных деперсонализацией в сравнении со здоровыми испытуемыми и больными депрессией 64
3.2 Влияние тревоги и депрессии в структуре деперсонализации на величину порогов болевой чувствительности 70
3.3 Изменение порогов болевой чувствительности в зависимости от эффективности антидеперсонализационной терапии 72
Глава 4. Обсуждение результатов 85
Выводы 99
Библиография 101
Приложение 130
- Взаимодействие ноцицептивнои и антиноцицептивнои систем
- Методы исследования порогов болевой чувствительности у больных с аффективными нарушениями
- Методика оценки психического состояния.
- Влияние тревоги и депрессии в структуре деперсонализации на величину порогов болевой чувствительности
Введение к работе
Вопрос о взаимосвязи боли и эмоций является одним из наиболее важных и наименее изученных в исследовании проблемы боли и имеет большое значение для физиологии.
Представление о боли как о психическом феномене сложилось уже в самом начале развития науки о боли. Важнейшую роль эмоционального фактора в восприятии и оценке болевого ощущения подчеркивали многие отечественные и зарубежные ученые (Аствацатуров М.И., 1939; Сангайло А.К., Вихриева М.П., 1967; Вальдман А.В., 1972; Сангайло А.К. и соавт., 1973; Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., 1976; Дуринян Р.А., 1980; Head Н., Holmes G., 1911; Foerster О., 1927; Wolff Y.G., Hardy J.D., 1947; Melzack R.., 1981 и др.).
Эксперименты на животных показали связь боли и стресса (Лапина И.А. и соавт., 1973; Брагин Е.О. и соавт., 1982; Герц А., Миллан М., 1989; Madden J., et al., 1977; Lewis J.W., et al., 1980; Lim A., et al., 1983), однако, no мнению А.В. Вальдмана и Ю.Д. Игнатова (1976) в полном объеме пороги болевой чувствительности могут изучаться только у людей, поскольку о "перцепции боли (болевой порог) можно судить только по словесному отчету", в то время как порог, определяемый в эксперименте у животных "является уже ответной реакцией на боль". Порог переносимости (толерантности) боли определяется у животных по косвенному показателю -сомато-вегетативным проявлениям.
Существуют работы по изучению болевой чувствительности у здоровых добровольцев в условиях смоделированной стрессорной ситуации (Шугайлов И.А., 1985; Осипова Н.А., 1998; Janssen S.A., Arntz А., 1999), однако такие экспериментальные исследования боли у человека естественно ограничены этическими нормами.
Новым перспективным направлением в исследовании этой проблемы является изучение связи между патологическими эмоциями (аффективными расстройствами) и оценкой боли.
По мнению академика Л. А. Орбели (1961) использование клинического материала является одним из путей развития эволюционной физиологии. Симптомы болезни - это "своего рода возврат к тем функциональным отношениям, которые характерны для более ранних этапов развития".
В соответствии с этим представляет интерес исследование порогов болевой чувствительности при некоторых психических заболеваниях, в основе которых лежит расстройство эмоциональной сферы.
В качестве основной модели исследования было выбрано состояние патологического эмоционального бесчувствия - деперсонализация (психическая анестезия) - психическое расстройство, для которого характерно чувство полной или частичной утраты эмоционального компонента психических процессов, и при котором в клинике наблюдается притупление болевой чувствительности (Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н., 1988; Мороз Б.Т. и соавт., 1990; Нуллер Ю.Л., 1997; Cattell J.P., 1966).
Деперсонализация является единственной моделью патологического эмоционального бесчувствия у человека, которую можно исследовать в динамике.
В качестве сравнения была выбрана противоположная модель - состояние патологического отрицательного аффекта - депрессия - психическое расстройство, характеризующееся выраженными отрицательными эмоциями, такими как сниженное настроение, тоска, тревога, ощущение потери жизненных интересов и стимулов.
Оба эти состояния чаще всего возникают как реакция на эмоциональный стресс: острый - в случае деперсонализации и хронический -при депрессии.
Экспериментальных работ по исследованию порогов болевой чувствительности у больных депрессией в литературе немного, и их результаты противоречивы (Мороз Б.Т. и соавт., 1990; Мельникова Т.С., 1993; Ward N.G., et al, 1982; Adler G., Gattaz W.F., 1993; Dworkin R.H., et al., 1995; Marazziti D., et al, 1998), что связано с частым отсутствием анализа депрессивного синдрома, а также с разнообразием методов, использованных в разных работах.
В единственном исследовании восприятия боли при деперсонализации (Мороз Б.Т. и соавт., 1990) было экспериментально показано увеличение порога ощущения и болевого порога у этих больных по сравнению с нормой. Однако в работе не исследовались характер изменения порогов в динамике деперсонализационной симптоматики, а также порог переносимости боли, и не рассматривалась связь между гипоалгезией и структурой патологического расстройства эмоций.
Больных деперсонализацией можно рассматривать как адекватный объект изучения связи боли и эмоций, поскольку клиническая картина этого состояния включает нарушение аффективной сферы и изменение чувствительности к боли. Кроме того, данные, полученные при исследовании патогенетических механизмов деперсонализации, указывают на участие в них системы эндогенных опиатов (Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н., 1988; Нуллер Ю.Л. и соавт., 1999), которая играют важную роль в регуляции как болевой чувствительности, так и эмоций.
Таким образом, изучение связи между аффективными нарушениями и изменением оценки боли с одной стороны, раскрывает новый аспект в исследовании проблемы связи боли и эмоций, а с другой - развивает представления о генезе данных психических расстройств.
Цель и задачи исследования.
Исследование порогов болевой чувствительности у испытуемых с состоянием патологического эмоционального бесчувствия (деперсонализацией) для установления связи между нарушением эмоциональной сферы и изменением оценки боли.
В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи:
Исследовать болевой порог и порог переносимости боли у испытуемых с патологическим эмоциональным бесчувствием в сравнении с группами психически здоровых людей и испытуемых с патологическим отрицательным аффектом (депрессией).
Исследовать влияние патологических отрицательных эмоций (тревоги и депрессии) в структуре деперсонализации на величину порогов болевой чувствительности.
Исследовать характер изменения болевого порога и порога переносимости боли в динамике деперсонализации под влиянием фармакотерапии.
4. Определить, с чем связано изменение величины порогов в процессе лекарственной терапии: непосредственно с динамикой деперсонализации или с опосредованным влиянием каждого из препаратов на болевую чувствительность.
5.Выявить, какие из показателей болевой чувствительности являются наиболее информативными в отношении диагностических критериев аффективных расстройств.
Научная новизна исследования.
Впервые исследована связь между состоянием патологического эмоционального бесчувствия и изменением величины порогов болевой чувствительности.
Впервые исследован порог переносимости боли у больных деперсонализацией, а также определены диапазон болевой чувствительности и отношение порогов, что позволило выявить, какие показатели болевой чувствительности являются более информативными при расстройстве эмоциональной сферы.
Впервые исследовано влияние патологических отрицательных эмоций (тревоги и депрессии) в структуре деперсонализации на величину порогов болевой чувствительности.
Впервые установлена высокая корреляция между изменением величины порогов и динамикой деперсонализации, что указывает на тесную взаимосвязь механизмов, лежащих в основе эмоциональных расстройств и нарушении болевой чувствительности.
Теоретическая и практическая значимость исследования.
Полученные данные важны для понимания механизмов регуляции болевой чувствительности при аффективной патологии, а также патогенетических механизмов, лежащих в основе патологического эмоционального бесчувствия (деперсонализации).
В работе показана адекватность использования методики электроодонтометрии для изучения порогов болевой чувствительности у больных с аффективными нарушениями.
Обосновано предложение использования электроодонтометрии как надежного вспомогательного метода для дифференциальной диагностики деперсонализационно-депрессивных состояний.
Показано, что изменение порогов болевой чувствительности может служить количественным показателем эффективности антидеперсонализационной терапии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. При расстройствах эмоциональной сферы отмечается изменение болевой чувствительности: снижение при патологическом эмоциональном бесчувствии (деперсонализации) и повышение при патологическом отрицательном аффекте (депрессии).
Показатели болевой чувствительности, в большей степени отражающие эмоциональный компонент боли являются более информативными в отношении диагностических критериев аффективных расстройств.
Гипоалгезия является неотъемлимым компонентом состояния патологического эмоционального бесчувствия (деперсонализации).
Электроодонтометрия может служить адекватным методом исследования порогов болевой чувствительности у больных с аффективными расстройствами.
Апробация работы.
Положения диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии и на совещаниях отделения клинических и экспериментальных исследований новых психотропных средств НИИ им. В.М. Бехтерева. По материалам диссертации сделан доклад на научной конференции психоневрологического института им. В.М. Бехтерева.
В соавторстве с д.м.н., проф. Ю.Л. Нуллером подана заявка на изобретение "Способ дифференциальной диагностики деперсонализации и депрессии" в Российское агенство по патентам и товарным знакам по заявке № 2002103824/ 14 (003674). Приоритет 11.02.2002.
Опубликовано 5 научных работ (в том числе, методическое пособие для врачей). Их список приведен в конце автореферата.
Структура и объем работы.
Работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, включающих результаты исследования и их обсуждение, выводов, списка литратуры и приложения. Объем диссертации составляет 135 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 4 рисунками. Библиография содержит 302 источников (126 отечественных, 176 зарубежных).
Взаимодействие ноцицептивнои и антиноцицептивнои систем
Исследования функций антиноцицептивной системы позволили установить, что она многокомпанентна и включает различные структуры ЦНС, образующие несколько уровней ее организации (Будылина СМ. и соавт., 2000).
Первый уровень включает систему: центральное серое околоводопроводное вещество (ЦСОВ), ядра шва (ЯШ) и ретикулярную формацию. Нейрохимическими механизмами, реализующими эффекты этой системы, являются опиоидный и серотонинергический (первый обеспечивает длительную аналгезию, а второй - развитие кратковременного аналгетического эффекта. Ядра ретикулярной формации обеспечивают постоянное тоническое нисходящее торможение ноцицептивных нейронов рогов спинного мозга, а также ядер тройничного комплекса, посредством адренергических механизмов. Первый уровень регуляции болевой чувствительности объединен в систему "нисходящего тормозного контроля" и функционирует как фильтр, выделяющий ноцицептивные сигналы из общего потока афферентной информации.
Система ЦСОВ-ЯШ и ядра ретикулярной формации реализуют механизм срочного эндогенного обезболивания, который включается в ответ на непосредственное действие болевого стимула, и продолжительность которого соответствует времени действия болевого раздражителя.
Второй уровень контроля болевой чувствительности объединяет структуры вентромедиального и дорсомедиального ядер гипоталамуса, которые имеют прямые связи с ретикулярной формацией и системой ЦСОВ-ЯШ. Гипоталамический уровень регуляции неоднороден по нейрохимической природе: стимуляционную аналгезию, возникающую при раздражении дорсомедиального ядра, опосредуют опиоидные механизмы, а при раздражении вентромедиального - адренергические. При кратковременном действии на организм повреждяющих и стрессогенных факторов включается короткодействующий механизм эндогенного обезболивания, который реализуется активацией адренергических структур гипоталамуса, а также серотонин- и опиоидергических структур, входящих в систему нисходящего тормозного контроля.
Вентромедиальное ядро гипоталамуса является отрицательной эмоциогенной зоной, стимуляция которой приводит к развитию стресса. Поэтому активация адренергических механизмов при стрессе приводит к развитию стресс-аналгезии. Мотивациогенные ядра гипоталамуса являются центром длительно действующего механизма эндогенного обезболивания (в ответ на длительно воздействие на организм повреждающих факторов) и опосредуется опиоидными, а также серотонинергическими и адренергическими нейрохимическими механизмами системы ЦСОВ-ЯШ. Такая аналгезия имеет выраженный эффект последействия.
Третий уровень контроля включает кору большого мозга, в частности ее сенсорную зону П. Эта область коры получает информацию о разрушительных воздействиях раньше других областей и формирует адекватную реакцию на повреждающее воздействие.
Орбитофронтальная область коры и гипоталамус являются центрами тонического механизма эндогенного обезболивания, основные нейрохимические механизмы которого - опиоидный и пептидергический. Функции этого механизма заключается в постоянном тормозном влиянии на активность ноцицептивной системы на всех уровнях ЦНС.
Ноцицептивная и антиноцицептивная системы находится в постоянном взаимодействии. Устранение тормозящего влияния антиноцицептивной системы может привести к гипералгезии или даже появлению спонтанных болевых ощущений. Таким образом, ноцицептивная система препятствует развитию избыточного ноцицептивного возбуждения, чреватого развитием болевого шока при действии слабых и относительно сильных болевых раздражителей.
Методы исследования порогов болевой чувствительности у больных с аффективными нарушениями
Важным фактором, влияющим на результаты определения болевых порогов является выбор адекватного метода исследования.
Имеющиеся в литературе данные о порогах болевой чувствительности у психически больных часто противоречивы, что связано с разнообразием методов измерения боли, используемых различными авторами.
Методика исследования болевой чувствительности должна отвечать определенным требованиям: давать возможность получить объктивные, надежные результаты; позволять количественно оценивать степень болевого ощущения; показатели измерения должны отражать уровень болевых порогов и не зависеть от других видов раздражения (тактильного, температурного и т.п.).
Существует несколько основных способов измерения боли:
а) по изменению физиологических характеристик испытуемого (частота пульса и дыхания, ширина зрачка, изменение артериального давления и т.д.) ;
б) по самоотчету с использованием условных градуированных шкал;
в) с помощью предъявления стандартных стимулов. Если с помощью первого способа можно только фиксировать физиологическую реакцию на появление или усиление болевого ощущения, то использование градуированного опросника позволяет дать количественную оценку боли ( Hardy J.D. at al, 1952; Melzack R., 1975). Однако этот метод, основанный на субъективном отчете испытуемого, мало подходит для исследования больных с аффективными расстройствами, у которых чаще всего изменяются именно оценочные критерии боли.
Чаще всего для объективной оценки экспериментальной боли служат методики, в которых используются стандартизированные болевые стимулы.
Описаны методы, основанные на применении термического ( Hardy J.D., et al, 1940; Ziegler D., et al., 1988) или прессорного ( M. Бух, 1880, цит. по Г. Н. Кассилю, 1975; Merskey Н., 1965) болевых раздражений. Недостатки этих методик связаны с тем,что используемый в них болевой стимул вызывает сначала ощущение неболевого характера.
В настоящее время наиболее часто используется болевая электростимуляция кожи или зубов, дающая возможность четкой количественной оценки болевых порогов по силе тока или величине напряжения.
Электрическое раздражение кожи, основанное на кожно-гальваническом рефлексе, как метод измерения боли описано еще в 1898 году известным физиологом И.Р. Тархановым и, в частности, использовалось в клинике для оценки степени выраженности болевого синдрома ( Залькиндсон Е.Т., 1934).
А.К.Сангайло (1942) предлагает метод мотосенсографии, также основанный на электрокожном сопротивлении. Этот метод был в дальнейшем использован в различных модификациях в ряде исследований для оценки экспериментальной боли (Сангайло А.К., Вихриева М.П., 1967; Рудько В.Ф. и соавт., 1983; Шугайлов И.А., 1985; Окушко В.Р. и соавт., 1992). Подобные методики применялись и для измерения порогов болевой чувствительности у больных депрессией (Мельникова Т.С., 1993; Merskey Н., 1965; Adler G., Gattaz W.F., 1993).
Методы электростимуляции зубов применялись в терапевтической стоматологии для объективной оценки эффективности фармакологических препаратов.
Вариант метода - электроодонтометрия был предложен еще в 1867 году и получил развитие в работах ряда авторов (Дегтярева Э.П., 1968; Рубин Л.Р., 1976; Мороз Б.Т. и соавт., 1990). Учитывая преимущества этой методики, ее использовали также при оценке болевых порогов у больных с деперсонализацией и депрессией (Мороз Б.Т., 1991). Исследование порогов болевой чувствительности при депрессии с помощью электрораздражения зубов применялось в работах D. Marazziti et al (1991, 1998), однако авторы измеряли пороги по величине напряжения, а не по силе тока.
Таким образом, существуют различные методы измерения порогов болевой чувствителньности, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Выбор методики определяется задачами исследования.
Методика оценки психического состояния.
Состояние больных оценивалось как традиционным клиническим методом, так и с помощью градуированных оценочных шкал.
Тяжесть деперсонализационной симптоматики оценивалась с помощью градуированной шкалы деперсонализации (Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н., 1988).
Шкала включает практически все известные симптомы деперсонализации. Тяжесть деперсонализации определятся суммой баллов, набранных по всем пунктам, а распространенность - количеством пунктов, по которым отмечались нарушения. В случаях, когда они отмечались по всем пунктам диагностировалась тотальная деперсонализация. В нашем исследовании тотальная деперсонализация была выявлена у 11 человек (15%). Пункты шкалы, включающие симптомы тревоги и депрессии (кроме специфичного для деперсонализации симптома "отсутствие настроения") не учитываются при подсчете общего балла шкалы, однако опрос по этим пунктам необходим для объективного анализа структуры деперсонализационного синдрома.
Шкала заполнялась на каждого больного непосредственно перед началом первого обследования до лечения и затем после проведения лекарственной терапии перед повторным обследованием.
Динамика деперсонализационнои симптоматики определялась изменением суммарного балла по шкале до и после лечения.
Тяжесть депрессивной симптоматики оценивалась с помощью шкалы депрессии Гамильтона, наиболее распространенной в клинической практике (см.приложение).
В шкале выраженность каждого симптома оценивалась соответствующим баллом. Тяжесть депрессивной симптоматики оценивалась суммой баллов, набранных по всем пунктам.
Заполнение шкалы на каждого больного проводилось непосредственно перед началом обследования совместно с лечащим врачом.
Для обработки полученных результатов использовались методы статистического анализа.
Оценивались средние значения болевого порога и порога переносимости боли и стандартная ошибка. Достоверность различий порогов у различных групп испытуемых, а также до и после лечения в группе деперсонализации определялась с помощью разностного t-критерия Стьюдента. Характер зависимости между порогами болевой чувствительности в каждой группе испытуемых, а также между изменением значений порогов и динамикой деперсонализационнои сиптоматики оценивался с использованием попарного корреляционного анализа (линейная корреляция Пирсона). Коэффициенты зависимости определены с помощью регрессионного анализа.
Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере с использованием пакета анализа данных, входящего в состав EXEL 8.0 и пакета статистической обработки данных Statistica 5.0 for Windows.
Влияние тревоги и депрессии в структуре деперсонализации на величину порогов болевой чувствительности
Поскольку у большинства больных деперсонализация выступала не в изолированном виде, а сочеталась с тревожной и депрессивной симптоматикой, мы исследовали пороги болевой чувствительности у всех больных деперсонализацией, разделив их на две подгруппы:
а) психопатологическая симптоматика которых исчерпывалась только деперсонализацией (отсутствие набранных баллов по пунктам шкалы деперсонализации, включающим симптомы тревоги и/или депрессии) "чистая" подгруппа.
б) в клинической картине которых, наряду с деперсонализационной симптоматики, наблюдались симптомы тревоги и/или депрессии ( 1 балла по пунктам шкалы, включающим симптомы тревоги и/или депрессии) "смешанная" подгруппа; В первую подгруппу вошли 26 больных, вторую подгруппу составили 49 пациентов.
В "смешанной" подгруппе значение болевого порога составило 10.03±2.66 мкА, а в "чистой" подгруппе - 11.29+2.92 мкА. Величина порогов переносимости в первой подгруппе оказалась 19.45+3.71мкА, а во второй -30.39±6.19 мкА. Соответственно, диапазон болевой чувствительности у больных смешанной подгруппы составил 9.42±1.89мкА, а у больных "чистой" подгруппы - 19.10±4.67мкА.
Таким образом, обнаружено достоверные различия (р 0.05) между значениями порогов переносимости и величинами диапазона болевой чувствительности у больных 1 и 2 подгрупп. Из этого следует, что тревога и депрессия в структуре деперсонализационного синдрома снижают величину порога переносимости боли, почти не влияя на болевой порог.
Величина отношения порогов в "смешанной" подгруппе (2.04±0.22) была меньше, чем в общей группе больных деперсонализацией (2.66+0.20), а в "чистой" подгруппе, наоборот, больше (3.02±0.6).
У деперсонализационых больных "смешанной" подгруппы болевой порог в среднем был на 147% выше, чем у здоровых испытуемых, порог переносимости боли - на 140% и диапазон болевой чувствительности- на 136%.
У больных деперсонализацией "чистой" подгруппы болевой порог в среднем на 178% превысил аналогичный показатель у здоровых испытуемых, порог переносимости боли - на 271%, и диапазон болевой чувствительности - на 379%о.
Следовательно, у больных "смешанной" подгруппы различия со здоровыми испытуемыми сильнее выражены между показателями болевого порога, а у больных "чистой" подгруппы, наоборот, различия с контролем увеличиваются от болевого порога к порогу переносимости боли и к диапазону болевой чувствительности.
А - "чистая" подгруппа В - "смешанная" подгруппа
Примечание: высота каждого столбика отражает среднюю величину порога в мкА.
На рисунке 2 (а, в) показано, что интервал между порогом переносимости боли и болевым порогом (диапазон болевой чувствительности) наименее выражен в "смешанной" подгруппе, а наиболее - в "чистой" подгруппе больных деперсонализацией.
