Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Несмотря на введение новой, этиологической классификации сахарного диабета сегодня очевидно что, как и сахарный диабет 2 типа, сахарный диабет 1 типа гетерогенен (Report of a WHO Consultation, Geneva, 1999). Во взрослой популяции аутоиммунный сахарный диабет может быть представлен в виде двух клинических форм: с быстрым развитием аутоиммунной деструкции р-клеток и клинической картиной, характерной для юношеского аутоиммунного сахарного диабета, и как медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых - Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) или сахарный диабет с поздним аутоиммунным началом (Late-onset Autoimmune Diabetes in Adults) (P.Z. Zimmet 1995).
Клиническая картина LADA в дебюте заболевания схожа с клинической картиной сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), что во многом затрудняет своевременную диагностику LADA (R.D.G.Leslie, 1996). Однако, присутствие у больных маркеров сахарного диабета 1 типа (СД 1 типа), а именно, аутоантител к глутаматдекарбоксилазе (GAD) и к цитоплазматическим антигенам р-клеток (ICA), наряду с низким базальным и стимулированным уровнем С-пептида и наличием гаплотипов HLA, определяющих повышенный риск СД 1 типа, указывает на наличие медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых (Zimmet Р., 1999).
На сегодняшний день сохраняются два основных вопроса, касающихся LADA. Во-первых, вопрос о патогенезе заболевания: является ли LADA особым вариантом развития СД 1 типа или это самостоятельный тип сахарного диабета (Pozzilli Р., 2001)? Во-вторых, вопрос о тактике лечения больных. По данным ряда исследований LADA объединяет довольно гетерогенную группу больных с различными темпами снижения функции р-клеток и различной степенью инсулинорезистентности (Lohmann Т., 2001). Медленные темпы аутоиммунной деструкции р-клеток приводят к развитию инсулинопотребности у больных LADA в сроки от 6 месяцев до 6 лет от начала заболевания. Однако, существует также мнение, что
присутствие аутоантител к антигенам р-клеток у больных СД 2 тип вызвано окислительным стрессом вследствие хронической гипергликеми (глюкозотоксичности) (Donath MY., 1999) и не всегда свидетельствует необходимости инсулинотерапии. Всем ли больным LADA необходим раннее назначение инсулина? Возможно ли применение препарато сульфонилмочевины или бигуанидов?
В связи с этим, для понимания патогенеза LADA чрезвычайн важным является изучение функционального состояния р-клеток в первы годы заболевания, вклада инсулинорезистентности в развитие LADA, также исследование ассоциации основных генов-кандидато предрасположенности к юношескому СД 1 типа и основных гєное кандидатов инсулинорезистентности с LADA. Разработка алгоритм, обследования больного LADA, критериев прогнозирования течени заболевания и показаний к раннему назначению инсулина имеет большо практическое значение.
... Цель исследования - оценить функциональное состояния р-клеток і .периферическую чувствительность тканей к инсулину у больных С ПОЗДНИЇ аутоиммунным началом сахарного диабета в дебюте заболевания дл: определения тактики лечения больных; изучить ассоциации генетически маркеров аутоиммунного поражения р-клеток и периферическо инсулинорезистентности с LADA.
Задачи исследования:
Оценить информативность основных клинических, иммунологически* лабораторных критериев LADA.
Оценить базальную и стимулированную секрецию инсулина у больны LADA в дебюте заболевания.
Изучить периферическую чувствительность тканей к инсулину у больны: LADA.
Изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов-кандидатов определяющих предрасположенность к «юношескому» СД 1 типа, і медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых полиморфных участков генов главного комплекса гистосовместимості
класса II (HLAII класса) - DR и DQ; полиморфного маркера AlaUThr гена сериновой эстеразы цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4); полиморфного микросателлитного маркера D6S2414; полиморфного микросателлитного маркера ТН01. Изучить взаимосвязь полиморфных маркеров генов-кандидатов инсулинорезистентности с LADA, а именно: А1а513Рю гена субстрата инсулинового рецептора 1 типа (IRS-1) и Gly1057Asp гена субстрата инсулинового рецептора 2 типа (IRS-2). 5. Разработать критерии прогнозирования течения заболевания и выбора тактики лечения больных LADA.
Научная новизна. Впервые установлено наличие
инсулинорезистентности у 50,7% больных сахарным диабетом с поздним аутоиммунным началом (LADA); при этом : у 30,7% больных доказано сочетание инсулинорезистентности и снижения функции (3-клеток вследствие аутоиммунного поражения. Впервые комплексно изучена ассоциация полиморфных генов-кандидатов предрасположенности к сахарному диабету 1 типа с LADA: генов DR и DQ локуса HLA класса II, маркера AlaUThr гена CTLA4 (IDDM2), микросателлитного маркера D6S2414, микросателлитного маркера ТН01. Показано наличие общих генетических маркеров СД 1 типа и LADA, в частности: участие локуса HLA класса 11 и полиморфного маркера Ala17Thr гена CTLA4 в генетической предрасположенности к LADA. Вместе с тем выделен ряд особенностей: высокая частота защитных аллелей генов DRB1, DQA1, DQB1, отсутствие ассоциации полиморфного микросателлитного маркера ТН01 и, по-видимому, локуса IDDM2 с LADA. Впервые показана ассоциация полиморфизма Gly1057Asp гена IRS-2 с LADA. Получены данные об ассоциации аллеля Asp1057 с ранним развитием инсулинопотребности у больных LADA.
Практическая значимость. Результаты работы обосновывают необходимость более широкого исследования аутоантител к антигенам р-клеток у больных, имеющих в дебюте заболевания клиническую картину сахарного диабета 2 типа без ожирения, значительное снижение массы тела, в возрасте от 30 до 64 лет для своевременной диагностики LADA и
выбора патогенетической терапии, направленной на сохранение собственной секреции инулина.
Показана необходимость исследования стимулированной секреции инсулина и чувствительности тканей к инсулину у больных LADA с использованием Нота-модели и перорального глюкозотолерантного теста для. решения вопроса о раннем назначении инсулина и/или бигуанидов. Выделены клинические признаки, указывающие на высокую вероятность ранней инсулинопотребности.
Реализация работы и ее апробация.
Результаты работы были представленные на конференции молодых ученых (апрель 2003г., ГУ ЭНЦ РАМН), 6-ом Европейском Эндокринологическом конгрессе (апрель 2003 г., Лион), 18-ом Международном диабетологическом конгрессе (август 2003 г., Париж). Апробация .диссертации проведена на межотделенческой научной конференции Эндокринологического научного центра РАМН 23 июня 2003 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации. Содержит 36 таблиц и 14 рисунков. Список литературы включает 190 источников (34 отечественных и 156 работ зарубежных авторов).
