Введение к работе
Актуальность исследования
Огромная значимость кишечной микрофлоры для организма человека определяется изобилием функций, выполняемых микроорганизмами. Анализ современной литературы свидетельствует, что изменение микрофлоры кишечника и нарушения её функций может являться как одним из пусковых, так и поддерживающих факторов нарушения функционального состояния печени, липидного обмена и как следствие способствовать развитию и прогрессированию метаболической гепатобилиарной патологии, атеросклероза и т.д. (Шендеров Б.А., 1998; Conraads V.M., 2004; Kruger S., 2004).
Метаболические заболевания гепатобилиарной системы являются одними из самых распространенных в мире (Вовк Е.И., 2011; Маев И.В., 2003). Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в различных странах Европы составляет 10-24% в общей популяции населения и диагностируется приблизительно у 11% пациентов, которым проводят биопсию печени в связи с повышением активности трансаминаз в крови (Clark J.M., 2006). В общей структуре заболеваний, потребовавших проведения трансплантации печени в США и странах Европейского союза, 5-8% составляют тяжелые формы НАЖБП (Farrell G.C., Larter C.Z., 2006; Leuschner U., 2005). В России признаки НАЖБП выявляются у 26,1% пациентов, среди обратившихся за терапевтической помощью в поликлинику (Елисеева Л.Н., 2009). Распространенность желчнокаменной болезни (ЖКБ) среди взрослого населения России и Европы, по данным разных авторов и в зависимости от возраста больных, составляет 10-20% (Маев И.В., 2003).
Также важно отметить, что у больных с данной патологией гепатобилиарной системы часто наблюдаются атерогенные нарушения липидного обмена (Медведева В.Н. и др., 2003; Шилов А.М. и др., 2008). Так, у больных НАЖБП эти нарушения встречаются в 20-81% случаев, а у больных с ЖКБ от 27% до 81% случаев (Елисеева Л.Н., 2009; Bacon B.R., 1994; Pinto H.C., 1996). Таким образом, в свете современных знаний о механизмах реализации патогенеза нарушений липидного обмена и печёночной дисфункции стала очевидной необходимость учитывать взаимозависимое состояние микробиоценоза кишечника и функционального состояния печени.
Цель исследования: изучить состояние микробиоценоза кишечника, способы его коррекции у больных с отдельными метаболическими заболеваниями гепатобилиарной системы в виде НАЖБП и ЖКБ, а также, взаимозависимости между улучшением функционального состояния печени, состава кишечной микрофлоры и липидного обмена.
Задачи исследования
1. По результатам бактериологического и биохимического методов исследования кала изучить распространённость нарушений микробиоценоза кишечника у больных с гепатобилиарной патологией в виде НАЖБП и ЖКБ.
2. Исследовать метаболическую активность микрофлоры кишечника по качественному и количественному составу летучих жирных кислот (ЛЖК) в кале у больных НАЖБП и ЖКБ.
3. Определить зависимость между нарушениями количественного, качественного состава, метаболической активности микрофлоры кишечника, выраженностью нарушений функционального состояния гепатоцитов и нарушениями холестеринового обмена.
4. Изучить влияние комбинированного использования лактулозы и урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) на состав кишечной микрофлоры, ее метаболическую активность, показатели функционального состояния печени и холестеринового обмена.
5. Определить оптимальную пребиотическую суточную дозировку лактулозы, использование которой в комбинации с УДХК позволяет достичь наибольшего клинического эффекта.
Научная новизна
Впервые осуществлен системный подход в изучении состояния микробиоценоза кишечника, функционального состояния печени, липидного обмена у больных метаболическими заболеваниями гепатобилиарной системы и установлены закономерности этих нарушений.
Уточнен характер взаимосвязей изменений микрофлоры толстой кишки и нарушения функционального состояния печени и липидного обмена.
Выявлены выраженные дисбиотические изменения, проявляющиеся снижением метаболической активности индигенной микрофлоры кишечника, путём определения содержания в кале ЛЖК и исходя из этих данных, расчёта интегральных величин (анаэробный индекс (АИ), индекс изокислот (ИИ)).
Продемонстрирована возможность использования показателей ЛЖК в качестве диагностических маркеров, в ряде случаев заменяющих микробиологические методы исследования кала, что позволяет сокращать время получения результата и снижать стоимость исследования.
Показана необходимость диагностики и лечения нарушений микробиоценоза кишечника у больных НАЖБП, ЖКБ, а также при нарушениях липидного обмена.
Впервые на большом клиническом материале оценено влияние комбинированного использования пребиотика - лактулозы в пребиотических дозировках и гепатопротектора - УДХК на функциональное состояние печени, липидный обмен и микрофлору кишечника, а также определены их оптимально эффективные дозы.
Практическая значимость работы
По результатам работы обоснована необходимость проведения исследования кала на дисбактериоз с последующей нормализацией качественного и количественного состава микрофлоры толстой кишки у больных с патологией гепатобилиарной системы в виде НАЖБП и ЖКБ.
Показано, что у больных с патологией гепатобилиарной системы выраженность дисбактериоза толстой кишки, а также эффективность проводимого лечения целесообразно объективизировать биохимическим исследованием кала методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ) для определения общего уровня ЛЖК и фракций С2-С4, АИ и ИИ.
В результате исследования установлено, что в лечении больных НАЖБП и ЖКБ в целях нормализации состава микрофлоры толстой кишки, функций печени и нарушений холестеринового обмена целесообразно использовать комбинацию лактулозы (в суточной дозе 5 мл) и УДХК (в дозе 15 мг на килограмм массы тела в сутки), при этом, длительность проведения медикаментозного лечения должна составлять не менее трех месяцев.
По данным работы обоснована целесообразность использования комбинации урсофалька с дюфалаком в качестве дополнительного метода гиполипидемической терапии у больных с отдельными метаболическими заболеваниями гепатобилиарной системы.
Положения, выносимые на защиту
1. У большинства больных с заболеваниями гепатобилиарной системы выявляются нарушения качественного и количественного состава микрофлоры толстой кишки, выявляемые бактериологическим (метод посева) и биохимическим (определение ЛЖК) исследованием кала. Комбинация бактериологического и биохимического исследования кала позволяет оценить не только количество и состав кишечной микробиоты, но и ее метаболизм.
2. Результаты проведенной ГЖХ у больных с патологией гепатобилиарной системы показывают изменение количества, состава и метаболической активности кишечной микробиоты, проявляющиеся снижением общего уровня ЛЖК, их соотношения в виде уменьшения доли уксусной кислоты, а также увеличением АИ. Степень изменения общего уровня ЛЖК и их соотношения напрямую зависела от выраженности дисбактериоза кишечника, определяемого бактериологическим методом.
3. У больных НАЖБП и ЖКБ выявлена прямая зависимость между выраженностью кишечного дисбиоза, функционального состояния печени, степенью нарушения холестеринового обмена. Данная взаимосвязь в большей степени выражена у больных неалкогольной жировой болезнью печени.
4. Лечение больных с гепатобилиарной патологией лактулозой в сочетании с УДХК способствовало нормализации состава и метаболизма кишечной микрофлоры, печеночной функции и улучшению липидного обмена. Использование УДХК у данной категории больных в виде монотерапии было значительно менее эффективным.
5. Оптимальным в отношении лечебного эффекта следует считать комбинацию лактулозы в дозе 5 мл в сутки в сочетании УДХК в дозе 15 мг на 1 кг массы тела, что позволяет достичь клинического эффекта у большинства больных.
Реализация и внедрение полученных результатов
Материалы исследования используются в учебном процессе при подготовке слушателей и ординаторов кафедр терапевтического профиля ГИУВ МО РФ, в лечебно-диагностическом процессе отделений ГВКГ им. Н.Н. Бурденко МО РФ, кафедре пропедевтики внутренних болезней ВМедА им. С.М.Кирова.
Апробация и публикация материалов исследования
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Материалы исследований неоднократно докладывались на заседаниях кафедры терапии ГИУВ МО РФ (Москва, 2009, 2010), основные положения представлены на всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения в условиях крупных военных лечебных объединений», посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова (Москва, 2010) и на юбилейной всеармейской научно-практической конференции, посвящённой 65-летию Победы в ВОВ и 65-летию лечебно-диагностического центра 2 ЦВКГ им. П.В.Мандрыка (Москва, 2010).
Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр терапии и военно-полевой терапии ГИУВ МО РФ (Москва, 2011).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, включая 27 таблиц и 20 рисунков. Диссертация состоит из введения, 4 глав, из которых 3 содержат результаты собственных исследований и их обсуждение, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает в себя 129 отечественных и 101 иностранный источник литературы.
