Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 13
1.1. Вопросы эпидемиологии оппортунистических инфекций у больных лимфопролиферативными заболеваниями
1.2. Особенности клинических проявлений бактериальных инфекций у больных лимфопролифервативными заболеваниями
1.3. Особенности клинических проявлений грибковых инфекций у больных лимфопролиферативными заболеваниями
1.4. Особенности клинических проявлений вирусных инфекций у больных лимфопролиферативными заболеваниями
1.5.Состояние иммунитета у больных лимфопролиферативными заболеваниями
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования
2.1. Материалы исследования 47
2.2. Методы исследования 59
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 66
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований
3.1. Оценка и интерпретация показателей распространенности, заболеваемости и смертности среди населения, проживающего на территории ХМАО-Югра при лимфопролиферативных заболеваниях
3.2. Частота встречаемости и характер коморбидных состояний, обусловленных присоединением оппортунистических инфекций у больных лимфопролиферативными заболеваниями
3.3. Иницидентность, микробиологическая характеристика оппортунистических инфекций у больных лимфопролиферативными заболеваниями
3.4. Оценка состояния иммунитета у больных лимфопролиферативными заболеваниями в условиях коморбидности с болезнями, вызванными оппортунистическими инфекциями
3.5. Особенности клинического течения болезней внутренних органов, развивающихся на фоне иммунодефицита у больных лимфопролиферативными заболеваниями
3.6. Оценка влияния инфекционных осложнений со стороны внутренних органов на показатели общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости больных лимфопролиферативными заболеваниями
3.7. Прогностическое значение показателей иммунного статуса у больных лимфопролиферативными заболеваниями в условиях коморбидности с заболеваниями, обусловленными оппортунистическими инфекциями
Заключение 212
Выводы 226
Практические рекомендации 228
Список литературы
- Особенности клинических проявлений бактериальных инфекций у больных лимфопролифервативными заболеваниями
- Особенности клинических проявлений вирусных инфекций у больных лимфопролиферативными заболеваниями
- Статистическая обработка результатов исследования
- Иницидентность, микробиологическая характеристика оппортунистических инфекций у больных лимфопролиферативными заболеваниями
Особенности клинических проявлений бактериальных инфекций у больных лимфопролифервативными заболеваниями
Риск развития инфекции у больных лимфопролиферативными заболеваниями существенно повышен в связи с наличием опухолевой интоксикации, истощения, анемии, а также предшествующей химио- или лучевой терапией и/или использованием глюкокортикоидных препаратов [207,211].
Основными возбудителями, выделяемыми из крови больных ЛПЗ, осложненных сепсисом, являются коагулазонегативные и золотистые стафилококки. Другие микроорганизмы (стрептококки, энтерококки, кишечная палочка, клебсиелла и другие) выделяются в небольшом проценте случаев. Эндогенная флора - это тщательно сбалансированный симбиоз для каждого индивидуума и, тем не менее, 80% инфекций у онкогематологических больных вызваны именно эндогенной флорой, половина из которой получена во время госпитализации.
Поражение легких — основное инфекционное осложнение у онкогематологических больных, оно чаще всего является полиэтиологичным, отрицательно сказывается на выживании, длительности госпитализации и стоимости лечения [117,147].
Обсуждая проблему легочных поражений у больных в гематологической клинике, следует отметить инфекционные и неинфекционные причины. Необходимость своевременной диагностики этиологии поражений легочной ткани у онкогематологических больных не вызывает сомнений. К возникновению частых пневмоний предрасполагает наличие у пациентов многих факторов риска. Более половины больных, которым проводятся высокодозные курсы химиотерапии, приводящие к длительной миелосупрессии, заболевают пневмониями. Рефрактерные к эмпирической антибиотической терапии пневмониивызываются резистентными штаммами Enterobacteriacae, Pseudomonas aeruginosa, Pneumocystis carinii, Legionella spp., Nocardiaa steroides. Инфекциями, вызывающими диффузные инфильтраты, могут быть Pneumocystis carinii, Legionella spp., Mycoplasma pneumoniae. Редкими, но возможными инфекциями являются Streptococcus mitis, атипичные микобактерии. Летальность у больных с ЛПЗ, осложненных пневмониями, остается высокой и составляет - 28%. Достижение ремиссии и наличие одного ограниченного инфильтрата в одном легком коррелирует с хорошим исходом лечения пневмонии [26,32,34].
Особо следует остановиться на тех иммунных нарушениях у больных лимфопролиферативными заболеваниями, которые играют наиболее важную роль в развитии инфекции нижних дыхательных путей у этого контингента больных [94,115]. Важным предрасполагающим фактором в развитии инфекционных осложнений у больных ЛПЗ является также нейтропения [14,62]. Предупреждение раннего летального исхода от инфекции является главной целью при ведении пациентов с нейтропенией и лихорадкой. Жесткая схема, согласно которой каждые 2—3 дня добавляется новый антибиотик, более широкого спектра действия, эффективна до тех пор, пока все теоретически возможные патогенные микроорганизмы не будут уничтожены или у пациента не исчезнет лихорадка, является подходом, который поддерживается немногими исследователями [14,101]. Эмпирический же подход подразумевает начало лечения антибиотиками широкого спектра действия при возникновении лихорадки на фоне нейтропении без ожидания результатов посевов. Его внедрение в практику лечения гематологических больных с цитостатической цитопенией и лихорадкой позволило снизить раннюю смерть от инфекционных осложнений с 50 до 10% и менее [34,62]. Следует особо подчеркнуть, что наличие инфекции у больных этой категории может быть ретроспективно выявлено с помощью микробиологического исследования не более чем в 25% случаев, тогда как в 40—70% причину лихорадки установить не удается [151,156]. Серологические исследования у амбулаторных больных с клиникой респираторной инфекции выявляют достоверное повышение титра антител к Mycoplasma pneumoniae, как единственному возбудителю - в 22,8% случаев [32]. Недавние исследования показали, что инфекция, вызванная Mycoplasma pneumoniae, наблюдается от 1,9 до 30% случаев пневмонии у взрослых [34]. Уровень заболеваемости микоплазменной пневмонией колеблется в различных популяциях и зависит от метода диагностики. Mycoplasma pneumoniae является частой причиной вспышек респираторных заболеваний в закрытых коллективах [94].
В целом у 20-70% онкогематологических больных выявляются инфекционные поражения легких. За последние 5 лет смертность среди этих больных существенно не изменилась и составляет 85%, поэтому необходимость своевременной диагностикеи чрезвычайно актуальна. Ранняя диагностика и адекватная антибактериальная терапия инфекций дыхательных путей у пациентов с нейтропенией остается актуальной проблемой, которая требует дальнейшего изучения [25,42,85].
Следует также отметить, что данные зарубежных авторов по заболеваемости ОИ бактериальной этиологии, а также их лечению не отражают состояния проблемы, поскольку заболеваемость у нас и за рубежом определяется различной эпидемиологической обстановкой в лечебных учреждениях, профилем больных, тактикой использования химиопрепаратов, неодинаковыми социально-экономическими факторами, режимами профилактики, диагностическими подходами [58,65,74].
В данной части литературного обзора подтверждается актуальность проблемы ОИ в онкогематологии, поскольку в зарубежной и отечественной литературе недостаточно данных по методологическому подходу к диагностике и прогнозированию лимфопролиферативного заболевания, осложненного ОИ бактериальной этиологии. Приведенные материалы диктуют необходимость разработки диагностических и прогностических критериев в отношении ОИ у больных ЛИЗ.
Особенности клинических проявлений вирусных инфекций у больных лимфопролиферативными заболеваниями
К группе пациентов низкого риска относятся такие пациенты, у которых прогнозируется разрешение нейтропении в течение 7 дней при отсутствии вышеперечисленных сопутствующих заболеваний и с нормальными показателями почечной и печёночной функции [287].
Кроме количества нейтрофилов следует учитывать также иные звенья клеточного и гуморального иммунитета у больных ЛПЗ. При этих заболеваниях состояние ИД характеризуется постоянным прогрессированием и является одной из причин смерти, вследствие развития ОИ на фоне сниженного иммунного статуса [162].
Кроме того, в поддержании гомеостаза организма важную роль играет цитокиновый статус. Она объединяет интерфероны, продуцируемые вирус индуцированными клетками; колониестимулирующие факторы; интерлейкины, обеспечивающие взаимодействие различных популяций лейкоцитов; факторы роста, стимулирующие или тормозящие митогенез, хемотаксис и дифференцировку клеток [251,262]. Цитокины секретируются иммунокомпетентными клетками в процессе межклеточного взаимодействия, под влиянием антигенов и различных инфекционных агентов и вовлекаются в каждое звено иммунитета и воспаления, включая дифференцировку предшественников клеток иммунной системы, представление антигена, клеточную активацию и пролиферацию [54]. Профиль цитокинов определяется, в известной мере, двумя функциональными типами Т-лимфоцитов: ТЫ и Th2. ТЫ-цитокины - ИФ-у, ИЛ-2 - усиливают клеточный иммунитет, при котором клетки с С08+-рецепторами играют важную роль в борьбе с инфекцией: ингибируют гуморальный иммунитет и дают защитный эффект от инфекционных агентов, которые инактивируются в основном благодаря реакциям клеточного иммунитета [182]. Т1і2-цитокиньі (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13) усиливают гуморальный иммунитет и ингибируют клеточный иммунитет, в результате чего дают защитный эффект от патогенных агентов, подавляемых с помощью реакций гуморального иммунитета [56,232]. При вирусных инфекциях на фоне развития злокачественных новообразований наблюдается альтернативная активация антиген-презентирующих клеток, т.е. дендритные клетки иммунной системы активируются не классически - ИФ-у, а противовоспалительными цитокинами - ИЛ-10 и ИЛ-4, что нарушает нормальное течение иммунного ответа [167]. Кроме того, наблюдается выраженное снижение экспрессии стимулирующих молекул на дендритных клетках, необходимых для индукции пролиферации Т-клеток, которые находятся в опухолевом микроокружении [20]. В случаях низкого содержания стимулирующих молекул на дендритных клетках, вместо стимуляции и образования специфического клона цитотоксических Т-лимфоцитов, можно ожидать Т-клеточную анергию и даже апоптоз, то есть гибель иммунокомпетентных клеток [212]. Наряду с другими пептидами, регулирующими внутриклеточные процессы, цитокины участвуют в регуляции апоптоза, злокачественной трансформации, пролиферации, ангиогенеза [24-26]. Таким образом, определение концентраций цитокинов в различных биологических жидкостях является современным уровнем исследования функции иммунной системы [163,166].
Событиями раннего воспалительного ответа в первые 96 часов после инфицирования являются индукция синтеза и секреции цитокинов, к числу которых относятся ряд интерлейкинов, ИФ-у и ФНО-а. Балансом цитокинов раннего периода определяется форма последующего специфического иммунного ответа - преимущественно клеточного или гуморального. Провоспалительные цитокины, обеспечивающие мобилизацию и активацию клеток, продуцируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на иммунокомпетентные клетки на ранней стадии воспалительного ответа, участвуют в запуске специфического иммунного ответа и в эффекторной его фазе. В эту группу включены ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-а, интерферон-ос (ИФ-а), интерферон-у. Альтернативную группу представляют противовоспалительные цитокины, ограничивающие развитие воспаления: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и тромбоцитарный фактор роста-Р [172].
ИЛ-1 существует в виде двух полипептидов: ИЛ- 1а и ИЛ-13, являющихся продуктами разных генов, но имеющих сходные биологические свойства. Клетки организма не способны к спонтанному синтезу ИЛ-1, а отвечают его продукцией на инфекцию, действие микробных токсинов, воспалительных агентов, других цитокинов, активированных компонентов комплемента или системы свертывания крови. Клетки-продуценты ИЛ-1 -это не только гемопоэтические клетки, но и эпителиальные, нервные и др. Столь же широк спектр клеток-мишеей этого цитокина. Вместе с ФНО-а и ИЛ-6, ИЛ-1 входит в группу провоспалительных цитокинов с перекрывающимися биологическими свойствами. Важную роль во включении механизмов специфического иммунного ответа играет ИЛ-1(3, активирующий Т-лимфоциты. Под действием двойного сигнала (от антиген-связывающего рецептора и от рецептора, связавшего ИЛ-1(3) в Т-лимфоцитах активируются гены ИЛ-2 и гены рецепторов, специфичных для ИЛ-2. Это стимулирует клональную пролиферацию специфичных к антигену Т-клеток [209].
Известно, что у гематологических больных нарушена функция клеточного звена иммунной системы, в то время как гуморальное звено функционирует нормально, то есть активность ТЫ подавлена, а активность Th2 сохранена. На ранних стадиях заболевания основную роль в противоопухолевой защите играют цитотоксические CD8+ лимфоциты. Однако такая ситуация сохраняется лишь до тех пор, пока на поверхности опухолевой клетки в достаточном количестве экспрессируются молекулы МНС I класса. По мере прогрессирования процесса снижается интенсивность экспрессии этих молекул, вплоть до полной их потери, и тогда основную роль в защите начинают играть NK, которые осуществляют антиген-независимый лизис клеток [238]. Основные нарушения при злокачественных новообразованиях отмечаются в Т-клеточном звене иммунитета за счет изменения соотношения иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов CD4+/CD8+ и изменения количества и снижения функциональной активности NK [213,220]. Между мононуклеарными фагоцитами и лимфоцитами существует двусторонняя взаимосвязь, основанная на их способности продуцировать цитокины с аутокринным и паракринным механизмами действия. Макрофаги продуцируют и секретируют ИЛ-1, активирующий Т-хелперы. Т-хелперы продуцируют и секретируют ИФ-у, активирующий функции макрофагов, в частности выработку ИЛ-1, тем самым замыкается одно из звеньев усиления специфического иммунного ответа [221].
Специфический иммунный ответ, формирующийся позднее 96 часов после инфицирования, сопряжен с продукцией цитокинов, которые активируют механизмы воспаления. Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ С04+-лимфоцитов на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: с преобладанием антител (гуморального) или с преобладанием клеточных реакций (гиперчувствительности замедленного типа) [198,200].
Статистическая обработка результатов исследования
Среди показателей клеточного иммунитета при сепсисе наиболее информативными по чувствительности были: ФА нейтрофилов и моноцитов (по 92,3% соответственно), а также количество нейтрофилов (также 92,3%), а наиболее специфичным - соотношение CD4/CD8 (99,6%). В то же время, все параметры клеточного иммунитета у больных ЛПЗ, осложненных генерализованными инфекциями имели высокую диагностическую ценность по Odds Ratio.
Резюме. Таким образом, в данном разделе рассматривалась структура инфекционных осложнений у 260 больных с ЛПЗ (НХЛ, ЛХ, ХЛЛ, ММ) Ханты-Мансийского автономного округа - Югра за пятилетний период. Основной задачей было оценить характер ОИ среди больных ЛПЗ. Результаты исследований свидетельствуют о том, что при ОИ больных ЛПЗ наиболее часто высевались бактериальные возбудители. Ведущее положение в структуре бактериальных инфекций занимали Hatmofilius influenzae и Mycoplasma рп., а также различные штаммы стрептококко и стафилококка. В то же время, у больных ЛХ инфекции бактериальной природы выявлялись достоверно меньше, чем при других формах ЛПЗ.
Анализ распространенности грибковых инфекций у больных ЛПЗ свидетельствует о более частой выявляемое микотических инфекций у пациентов НХЛ.
В структуре инфекционных осложнений при НХЛ и ХЛЛ часто выявлялись вирусные инфекции. К этому следует добавить, что у наблюдаемых больных часто выявлялись антитела к вирусу Эпштейна-Барра.
В наших исследованиях оценка иммунологических показателей у пациентов ЛПЗ и ОИ позволила выявить достоверное (р 0,001) повышение уровня таких биомаркеров, как ФНО-а, СРП. Снижение уровня ИФ-у было более типично при инфекции Epstein-Barr virus и HBV, а также при микст-инфекции (р 0,05). В гуморальном иммунитете отмечалась выраженная иммуносупрессия, а также недостаточность неспецифической резистентности - ФА нейтрофилов и моноцитов, снижение абсолютного числа нейтрофилов. Учитывая, что изменения иммунологических показателей при ОИ очень разнообразны, была проанализирована их диагностическая ценность у больных ЛПЗ и септическими осложнениями. Были установлены чувствительность и специфичность каждого теста. Наиболее ценными диагностическими «маркерами» септического процесса у больных ЛПЗ можно считать повышение ФНО-а, снижение уровня ИЛ-4, IgG, увеличение содержания ЦИК. Среди показателей клеточного иммунитета при сепсисе наиболее чувствительными показателями оказались ФА нейтрофилов и моноцитов, количество нейтрофилов в крови, а наиболее специфичным -соотношение СБ4+/СБ8+лимфоцитов.
Особенности клинического течения заболеваний внутренних органов, развивающихся на фоне иммунодефицита у больных ЛПЗ. Влияние опухолевого субстрата на иммунную систему гематологических больных вызывает интерес у многих исследователей. У больных ЛПЗ часто обнаруживаются нарушения иммунитета, затрагивающие практически все звенья иммунной системы. Очевидно, что для выбора тактики лечения, необходимо знать особенности иммунологических нарушений, а имеющиеся в литературе данные об изменениях иммунной системы у больных с инфекционными осложнениями на фоне ЛПЗ носят неоднозначный характер и нередко противоречивы [293]. На иммунный статус оказывают влияние много различных факторов, в том числе морфологическая характеристика злокачественных новообразований, клинико-иммунологическая характеристика инфекций различной локализации - все это требует более детального изучения, прежде всего, для разработки прогностических критериев у данной категории пациентов [243,257].
В связи с этим задачей данного раздела необходимо было изучить клинические особенности (характер гипертермии, функциональное состояние по шкале ECOG) у больных ЛПЗ, в зависимости от стадии процесса, а также локализации локальных инфекций [285]. Кроме того, целью данного этапа исследований было также необходимо было оценить параметры гуморального (ИФ - у, ИЛ- 1(3, ИЛ - 4, ИЛ - 6, Ig A, Ig G, Ig М, СЗ- и С4 компоненты комплемента, уровень ЦИК) и клеточного (количество нейтрофилов, ФА нейтрофилов и моноцитов, соотношение CD4/CD8) иммунитета, а также уровень ряда биомаркеров (ФНО-а, СРП). Отдельной задачей нужно было рассмотреть результаты иммунофенотипирования, в зависимости от клинико-морфологической формы ЛПЗ.
При изучении некоторых клинических особенностей (возрастной и тендерной характеристики, функционального состояния по ECOG, сипмтомов интоксикации [21,99]), в зависимости от стадий НХЛ, ЛХ, ХЛЛ и ММ можно отметить следующие особенности (табл. 25 -26).
Подобные нарушения функционального состояния и прогрессирование симптомов интоксикации можно было отметить у пациентов ХЛЛ и ММ (табл. 26). И, хотя возрастных отличий отмечено не было, при тендерном анализе у больных ХЛЛ (стадии А и В) и ММ (ПА и ПВ) преобладали пациенты мужского пола. Количество баллов по ECOG при стадиях А и В у больных ХЛЛ составило 1,53±0,51 и 2,63±0,54 (р 0,05), при ММ нарушение функционального состояния было более значительным чем при других формах ЛПЗ и составило по шкале ECOG (2,49±0,51 и 3,17±0,39, р 0,05). Следует также отметить прогрессирование интоксикационного синдрома, в зависимости от стадии заболевания как при ХЛЛ («ночные поты» - 50,0 и 81,6%, потеря массы тела более 10% - 21,9 и 55,3%, р 0,05), так и при ММ (25,6 против 41,7%, 12,8 против 75,0%, р 0,05). У больных В стадией ХЛЛ отмечено также расширение тени средостения более 1/3 (21,9 и 55,3%, р 0,05) и более высокий уровень гипертермии.
Иницидентность, микробиологическая характеристика оппортунистических инфекций у больных лимфопролиферативными заболеваниями
Установлена обратная корреляционная связь между СРП и уровнем ИФ-у (г=-0,25, р 0,05), ИЛ-1,-4,-6 (г=-0,32, г=-0,36 и г=-0,29 соответственно, р 0,05), IgA и IgG (г=-0,17 иг=-0,22, р 0,05), компонентами комплемента СЗ и С4 (г=-0,56 и г=-0,48, р 0,05), а также показателями клеточного иммунитета (табл. 51). В то же время актуальным остается вопрос диагностической ценности СРП при различных ОИ, а также и вопрос прогностического значения СРП относительно общей и бессобытийной выживаемости у больных лимфопролиферативными заболеваниями.
Другой отличительной особенностью является снижение уровня СЗ-компонента комплемента и повышение С4-компонента комплемента у больных ЛПЗ. СЗ-Компонент комплемента является выраженным стимулятором В-лимфоцитов, играя, таким образом, важную роль в синтезе антител, проявляя себя как белок острой фазы и неспецифический тест при инфекционном процессе [52]. Недостаточность этого компонента комплемента является признаком иммунодефицита и приводит к повышению чувствительности организма к гнойным инфекциям, проявляется нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов и сопровождается тяжелыми инфекциями, вплоть до сепсиса [62]. Прямая корреляционная связь между СЗ-компонентом комплемента обнаружена относительно уровней ИФ-у (г=0,17, р 0,05), интерлейкинов (г=0,24, г=0,18, r=0,13, р 0,05), IgG и IgM (г=0,28 и г=0,16, р 0,05), параметрами клеточного иммунитета (табл. 52).
Как известно, система комплемента имеет ключевое значение при развитии многих злокачественных и инфекционных заболеваний. Одной из основных функций системы комплемента является регуляторная в иммунном ответе. Существует три пути активации комплемента: классический, альтернативный и лектиновый. Классический путь активации - самый эффективный и наиболее специфичный, он включается только в том случае, если в крови присутствуют иммунные комплексы, содержащие иммуноглобулины (Ig) М, G. При активации классического пути система комплемента дополняет и усиливает антигенблокирующее действие Ig. Фрагменты СЗ-, С4-компонентов комплемента, высвобождающиеся в плазму при активации системы комплемента, обладают хемотаксическим и анафилактическим действием. Таким образом, они дополнительно активируют клеточное звено иммунной системы. В нашем исследовании концентрация С4-компонента комплемента у пациентов с ЛПЗ была достоверно выше, чем в группе контроля. Нами это рассматривается как признак адекватной реакции системы комплемента на воздействие прежде всего инфекционных факторов. При этом, прямые достоверные корреляционные связи С4-компонента комплемента были установлены с показателями клеточного иммунитета: с ФА нейтрофилов (г=0,69, р 0,05) и моноцитов (г=0,78, р 0,05), соотношением СБ4+/СБ8+лимфоцитов (г=0,72, р 0,05), уровнем нейтрофилов (г=0,54, р 0,05). Обратные связи - с уровнем ФНО-а (г=0,-57, р 0,05), СРП (г=0,-48, р 0,05), ЦИК (г=-0,84, р 0,05) (табл. 51).
Образование в организме больного иммунных комплексов, представляющих собой соединение антигенного начала со специфическими антителами, отражает гуморальный иммунный ответ на развитие инфекции и в значительной степени определяет напряженность бактериального клиренса [44]. Уровень продукции ЦИК отражает фазы развития гуморального иммунного ответа при воспалительных процессах и свидетельствует о взаимосвязи с клиническим течением болезни и поэтому является важным диагностическим критерием иммунных нарушений и, своего рода, индикатором функционального состояния гуморального иммунитета [66].
В нашем исследовании при всех формах ЛПЗ было обнаружено повышенное содержание ЦИК относительно группы контроля (р 0,05,табл. 50). Также была установлена прямая корреляционная связь между уровнем ЦИК и рядом клинических показателей (функциональным состоянием больных по ECOG (г=0,23), р 0,05, степенью гипертермии (г=0,36), р 0,05), другими показателями гуморального иммунитета (ФНО-а - г=0,64, (р 0,05), уровнем СРП - г=0,64, р 0,05). Обратная связь была между содержанием интерлейкинов, компонентов комплемента (р 0,05), параметров клеточного иммунитета (р 0,05), (табл. 51). Данный факт, по-видимому, можно объяснить широким спектром действия данных цитокинов, их продукцией различными клетками, что оказывает влияние на большинство разнородных клеток за счет наличия на их поверхности рецепторов к интерлейкинам. Таким образом, наличие инфекционных осложнений у больных ЛПЗ, является важным фактором, способствующим синтезу данных медиаторов [44]. Прямые достоверные корреляционные связи были установлены между уровнями интерлейкинов и показателями ФА нейтрофилов, С04+/СВ8+лимфоцитов, уровнем нейтрофилов, а также компонентами комплемента (табл. 51).
При сравнении показателей гуморального иммунитета во всех группах больных, выявляются признаки иммунодефицита со снижением уровня IgA, IgG, IgM, что связано с нарушением процессов антителообразования. При ММ количество иммуноглобулинов было достоверно выше, чем при других формах ЛПЗ (р 0,05), что в первую очередь, связано с типом поражения при ММ. Уровень всех классов иммуноглобулинов обратно коррелировал с количеством ЦИК и СРП при прямой корреляции относительно СБ4+/СБ8+лимфоцитов и уровня нейтрофилов (табл. 52).
Еще одним важным механизмом формирования вторичной иммунной недостаточности является дисбаланс компонентов системы иммунореактивности [147]. При злокачественных опухолевых процессах различных локализаций отмечается снижение количества и угнетение функций Т-хелперов [162]. В нашем исследовании достоверное снижение соотношения С04+/СВ8+лимфоцитов обнаружено во всех изучаемых группах больных (р 0,05, табл. 53).
Важнейшим прогностическим фактором развития инфекции у больных ЛПЗ на программной полихимиотерапии, достоверность которого подтверждена в рандомизированных исследованиях, является выраженность нейтропении, что также установлено и в нашей работе (р 0,05, табл. 54). Между показателями клеточного иммунитета и некоторыми клиническими критериями установлены прямые корреляционные связи: обратная достоверная связь между степенью угнетения клеточного иммунитета и функциональным показателем по шкале ECOG(p 0,05), а также степенью гипертермии (р 0,05) (табл. 53). Обратные связи обнаружены между степенью угнетения клеточного иммунитета и такими биомаркерами, как ФНО-а и СРП (р 0,05), (табл. 53).
