Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное представление о проблеме зависимости местного и общего действия лекарственных средств от температурного режима тканей организма (обзор литературы)
1.1 .Физиология и патофизиология болевой чувствительности. Возможные механизмы медикаментозного обезболивания 10
1.2. Фармакодинамика лекарственных средств в условиях гипо-, нормо- и гипертермии 19
1.3. Физико-химические и биофизические механизмы действия местных анестетиков на функцию нервных клеток 24
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 .Материалы исследования 30
2.2.Методы исследования 32
ГЛАВА 3. Исследование диапазона температурных режимов местных анестетиков, применяемых в стационарных и поликлинических условиях, и анестезируемых ими тканей до и после инъекционного введения лекарств 35
ГЛАВА 4. Изменение порогов болевой чувствительности лабораторных животных при локальных термовоздействиях 39
ГЛАВА 5. Изменение порога болевой чувствительности лабораторных животных при введении различных концентраций местных анестетиков в условиях гипо-, нормо- и гипертермии
5.1. Изменение порогов болевой чувствительности при введении раствора ультракаина ДС-форте 43
5.2. Изменение порогов болевой чувствительности при введении раствора новокаина 57
5.3. Изменение порогов болевой чувствительности при введении раствора лидокаина 67
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 77
ГЛАВА 7. Выводы 82
ГЛАВА 8. Практические рекомендации 83
ГЛАВА 9. Список использованной литературы
- Фармакодинамика лекарственных средств в условиях гипо-, нормо- и гипертермии
- Физико-химические и биофизические механизмы действия местных анестетиков на функцию нервных клеток
- Изменение порогов болевой чувствительности лабораторных животных при локальных термовоздействиях
- Изменение порогов болевой чувствительности при введении раствора лидокаина
Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема боли занимает особое место в практической медицине, поскольку большинство заболеваний, повреждений и хирургических вмешательств сопровождаются болевыми ощущениями различной интенсивности (Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., 1976; Вальдман А.В.,
1980; Овечкин A.M. и соавт., 1999 а,б; Чурюканов В.В., 2003; Wan P.D., Melzaek R., 1994). В арсенале средств, применяемых для борьбы с болью, значительное место занимают анальгезирующие и анестезирующие лекарственные средства (Овечкин AM. и соавт., 1994; 1995; Машковский М.Д., 2000; Ariano R.E., 1993). Тем не менее, несмотря на большой выбор препаратов, проблема обезболивания не решена. Высказывается мнение, что использование такого большого количества препаратов объясняется отсутствием препарата, лишенного недостатков (КатцунгБ.Г., 1998; Ивашкин В.Г. и соавт., 1999; 2001; Чурюканов В.В., Чурюканов М.В., 2003; Choo V., Lewis S. 1993; Barranco P., Lopez-Serrano M.C., Moreno-Ancfflo A, 1998; BerrutiV. 1998; Belegrandi S. et. al,
1999). В связи с этим, поиск новых эффективных обезболивающих средств и разработка методов рационального применения известных лекарств продолжает оставаться актуальной задачей фармакологии (Вальдман А.В., 1980; Ахундов А.А., 1991; Зайцев АА. и соавт., 1992; Филатова E.L., Вейн A.M., 1999, АбузароваТ.Н.,2001; ОсиповаНА., 2001; Игнатов Ю.Д., 2003; Andrade, 1998).
Современная фармацевтическая промышленность предлагает богатый спектр обезболивающих препаратов, среди которых одно из ведущих мест занимают местные анестетики (Рощина ПА., Максимовская Л.Н., 1993; Харкевич Д.А., 1999; Кукес В.Т.,1999, Машковский М.Д., 2000). По-прежнему, большинство оперативных вмешательств продолжает осуществляться с использованием различных способов местной анестезии, которая остается наиболее удобным методом обезболивания, где важную роль играет локальное воздействие препарата, реализующее принцип направленного транспорта лекарства к «нужному» месту (Ураков А.Л., 1997; Кукес В.Р., 1999).
В настоящее время анестетики используют для получения разных видов анестезии (Тнездилов А.В. и соавт., 1996; Кукушкин М.Л. и соавт., 1996; Михеев СМ., 2000; Fleming A. et. al, 1990; Ovechkin A.M. et. a!, 1999). Кроме того, для кратковременного поверхностного обезболивания применяют холод (Михайлов И.Б., 1998; Осипова НА, Никода В.В., 2003; Улащик B.C., 2003; Кузнецов О.Ф., Стяжкина Е.М., Тусарова СА, 2004; Радченко И.О., Боряк В.П., Шляпак ЕА, 2004). Однако остается недостаточно изученным действие местноанестезирующих препаратов в условиях локальной гипо- и гипертермии области анестезии.
Цель работы. Изучение влияния местноанестезирующих лекарственных средств при различных температурных режимах органа - мишени на изменение показателей порогов болевой чувствительности, а также разработка и обоснование принципов повышения эффективности местных анестетиков посредством локальных термовоздействий.
Задачи исследования:
-
Изучить диапазон температурныч режимов растворов местных анестетиков, применяемых в клинике, а также анестезируемых ими тканей организма до и после введения в них лекарств.
-
Изучить изменения порогов болевой чувствительности у лабораторных животных в условиях гипо- и гипертермии.
-
Изучить изменения порогов болевой чувствительности при местном действии растворов новокаина, лидокаина и ультракаина ДС-форте в различных концентрациях под влиянием локальной гипо- и гипертермии.
Научная новизна. В результате проведенных исследований определены диапазоны температурных режимов растворов местных анестетиков, применяемых в клинике, и анестезируемых ими тканей, а также локальных термовоздействий на изменение порогов болевой чувствительности при локальном применении местных анестетиков в различных концентрациях. В частности, установлено, что применяемые в клинике для инфильтрационной анестезии растворы новокаина и для проводниковой анестезии растворы ультракаина, лидокаина и новокаина имеют комнатную температуру, поэтому анестезируемые ими ткани охлаждаются на 3-Ю С.
Установлено, что локальная гипертермия (42С) органа-мишени снижает пороги болевой чувствительности на протяжении всего экспериментального исследования. Локальная гипотермия (5С) первоначально (в первые 15-20 минут охлаждения) снижает пороги болевой чувствительности, а затем восстанавливает их до контрольных значений. В связи с этим рекомендуется применение холода для повышения болеутоляющего действия местных анестетиков.
Выявлено, что локальная гипотермия и гипертермия оказывают влияние на динамику порогов болевой чувствительности. При этом гипертермия области анестезии ускоряет наступление болеутоления, повышает выраженность и сокращает продолжительность анестезии. Локальная гипотермия продлевает продолжительность болеутоляющего эффекта и повышает пороги боли в сравнении с нормотермией.
Практическая ценность работы заключается в том, что установлено влияние изменения местного температурного режима ткани на эффективность растворов местных анестетиков. Для оптимизации анестезии предложен способ комплексного фармакотермического воздействия. Выполненные исследования позволяют целенаправленно совершенствовать параметры анестезии как посредством изменения температурного режима органа-мишени, так и путем изменения концентрации применяемых анестетиков.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Действие местных анестетиков на пороги болевой чувствительности зависит от их температуры и температурного режима анестезируемой ткани.
-
Сопровождающая местное действие анестетиков локальная гипо-или гипертермия повышает их болеутоляющую активность. При этом гипотермия продлевает продолжительность периода анестезин.
3. Увеличение концентрации местных анестетиков повышает пороги болевой чувствительности при нормо, - гипо и гипертермии.
Внедрение в практику. Полученные представления о зависимости фармакодинамики местных анестетиков от локального действия температуры включены в лекционный курс и материалы для проведения практических занятий со студентами, а также используются в научно - исследовательской работе кафедры общей и клинической фармакологии и хирургических кафедр Ижевской государственной медицинской академии.
Номер государственной регистрации 01.2.00143910
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, получен патент РФ на изобретение.
Апробация работы. Результаты исследований и основные положения, представленные в диссертации, докладывались на ежегодных научных конференциях Ижевской государственной медицинской академии (1997, 1999, 2000), на конференции "Физиологические механизмы развития экстремальных состояний" (Санкт-Петербург, 1995); на региональной научно-практической конференции "Курортология и физиотерапия", посвященной ПО летию курорта "Варзи-Ятчи" (Ижевск, 1999), на межрегиональной конференции "Актуальные аспекты госпитальной хирургии", посвященной 80-летию заслуженного деятеля науки Удмуртской республики, д.м.н., профессора В.В.Сумина (Ижевск, 2000), на научно-практической конференции "Молодые ученые на рубеже веков" (Ижевск, 2000), на 3-й научной конференции "Холодовая травма" (Санкт-Петербург, 2002).
Структура и объем диссертации. Диссертация объемом 102 страниц, иллюстрирована 4 таблицами и 22 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего в себя 192 наименований, из них 150 отечественных и 42 зарубежных источников.
Фармакодинамика лекарственных средств в условиях гипо-, нормо- и гипертермии
С точки зрения современных представлений, боль является интегративной функцией организма (Wall P.D., Melzack R., 1994). Физиологи определяют чувство боли (ноцицепция) как сложный психологический феномен, мобилизирующий самые разнообразные функциональные системы для защиты организма от разрушительных раздражений (Анохин П.К., 1979; Калюжный Л.В., 1990; Шмидт Р., Тевс Г., 1996; Bonica J.J., 1990).
Морфологическими исследованиями доказано, что болевые ощущения воспринимаются свободными окончаниями нервных волокон, разветвленных в коже, мышцах, надкостнице, внутренних органах и т.д. (Калюжный Л.В., 1990; Иванов A.M., 1998).
Установлено, что в обычных условиях, независимо от причины, вызвавшей боль, организм воспринимает раздражение целостно, не дифференцируя его на составные части (Енин Л.Д. и соавт., 1994; Малышева Г.И., Зевеке А.В., 1997; Divert V.E., 2001). При этом ноцицептивными раздражителями могут являться как физические (механические, термические), так и химические (экзо- и эндогенные) воздействия (Аничков СВ., 1974; Литвинова СВ. и соавт., 1991; Бутанова С.С., Игнатов Ю.Д., 1996; Сергеев П.В. и соавт., 1996; Ревенко СВ. и соавт., 1997; Yarnitsky D., 1997; Zaslansky R., Yarnitsky D., 1998).
Несмотря на то, что строение нервных окончаний изучено довольно подробно, всё же в настоящее время нет единства во взглядах на морфофункциональную организацию болевых рецепторов (Лиманский Ю.П., 1987; Брагин Е.О., 1991). В то же время в последние годы в литературе появилось новое обозначение — «сенсорная болевая единица» и высказывается мнение, что ноцицептором является не только сам рецепторный аппарат, но и связанные с ним афферентные волокна (Ревенко СВ. и соавт., 1997; Цибуляк В.Н. и соавт., 2002).
Многочисленными исследованиями доказано, что морфологические различия афферентных волокон обуславливают и различный характер ощущений. Принято выделять первичную — коротколатентную хорошо локализованную боль, возникающую при активации А-волокон, и вторичную - длиннолатентную, диффузную боль, которая передается по С-волокнам. (Кассиль Г.Н., 1975; Зайцев А.А. и соавт., 1992). При этом выявлена прямая зависимость между частотой и длительностью импульсной активности в С-афферентах, и между интенсивностью и продолжительностью ноцицептивного воздействия (Ревенко СВ. и соавт., 1997). Установлено, что чувство боли ощущается, если поток сигналов превосходит критический пороговый уровень и поступает в мозг (Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., 1976).
Оценивая значение температурного режима тканей, следует отметить установленную закономерность, в соответствии с которой у человека многие С-волокна активируются нагреванием кожи. Порог термического раздражения кожи составляет 41-47С (Кассиль Г.Н., 1975; Ivanov K.R.,1999).
Первым центральным звеном, воспринимающим разномодальную афферентную информацию, в котором происходит взаимодействие ноцицептивной и антиноцицептивной систем, является нейрональная система задних рогов спинного мозга (Крыжановский Г.Н., 1991; Данилова Е.И. и соавт., 1995; Зевеке А.В., 2003). Далее все исследователи сходятся во взглядах на то, что восходящие пути, берущие начало из задних рогов спинного мозга, являются основными проводниками ноцицептивной информации во все отделы головного мозга: ядра ретикулярной формации, таламус, гипоталамус, лимбические образования и кору больших полушарий (Лиманский Ю.П., 1987; Данилова Е.И. и соавт., 1995; Кукушкин М.Л. и соавт., 1996; Чурюканов В.В., 2003).
Впрочем, оценивая важность анатомо-морфологических исследований, следует все же отметить, что боль не тождественна ноцицепции. Боль является не только сенсорной модальностью, но и своеобразным психическим состоянием (Анохин П.К., 1979; Адо А.Д. и соавт., 2000). При этом все исследователи подчеркивают важную роль исходного функционального состояния организма (Дуринян Р.А., 1980; Брагин Е.О., 1991). В то же время, бесспорно, что повышение чувствительности и активизация психоэмоционального состояния ведут к возрастанию болевых ощущений и болевых рефлексов.
Это положение подтверждается работами ряда авторов, в которых приводятся доказательства изменений периферических и центральных механизмов восприятия боли при длительных болевых синдромах. Авторы особо подчеркивают, что при этих состояниях происходит нарушение процессов формирования и передачи ноцицептивной информации (Зайцев А.А. и соавт., 1992; Данилова Е.И. и соавт., 1995; Кукушкин М.Л. и соавт., 1996; Шанин В.Ю. 1998; Овечкин А.М. и соавт., 1999; Цибуляк В.Н. и соавт., 2002;). Установлено, что при продолжительных болевых раздражениях фаза возбуждения сменяется тормозной фазой и развитием депрессивных состояний. (Крыжановский Г.Н., 1991).
В последние годы сформировалось довольно ясное представление о том, что интегративная реакция центральной нервной системы на действие болевого раздражителя осуществляется посредством сложных межструктурных связей (Брагин Е.О., 1991; Калюжный Л.В., 1991; Крыжановский Г.Н., 1991; Арушанян Э.Б., Эльбеньян К.С., 1994; Комиссаров И.В., Абрамец И.И., 1994; Мирзоян С.А. и соавт., 1994; Данилова Е.И. и соавт., 1995; Филаретов А.А. и соавт., 1995).
Благодаря многочисленным экспериментальным исследованиям и клиническим наблюдениям установлено, что болевая чувствительность имеет выраженные индивидуальные вариации - от гиперчувствительности до полной нечувствительности к болевым стимулам (Кассиль Г.Н., 1975). Доказано, что боль как психологический феномен формируется на основе интеграции ноцицептивных и антиноцицептивных систем и механизмов головного мозга (Шухов B.C., 1990; Калюжный Л.В., 1991; Зайцев А.А. и соавт., 1992; Игнатов Ю.Д., Мясников А.А., 1993) и имеет генетическую составляющую (Середенин СБ., 2003).
Физико-химические и биофизические механизмы действия местных анестетиков на функцию нервных клеток
В экспериментальных исследованиях пороги болевой чувствительности у животных продолжают определяться различными способами, основанными на дозированном механическом сдавливании хвоста (Ведерников Ю.Г., 1962; Киричек Х.М., Хименко Л.П., 1991; Федосеева Л.В., 2002). Нами была применена традиционная методика А.К.Сангайло (1962), которая, благодаря предельно щадящему раздражению, с использованием эластической поверхности, позволяет использовать ее при повторных исследованиях у животных. Данная методика проста, удобна в монтаже в любых лабораторных условиях и достаточно чувствительна.
Экспериментальная установка модифицирована доцентом кафедры общей и клинической фармакологии А.В.Пинегиным.
Установка представляет собой следующую конструкцию. На универсальном лабораторном штативе укреплен стальной столик с грушей от манометра аппарата Рива-Роччи (с удаленной манжеткой и прямым соединением груши с манометром). На подвижной части универсального штатива размещен горизонтальный стержень с укрепленным в конце под прямым углом еще одним вертикальным стержнем, оканчивающимся в нижней части торцем диаметром 7 мм.
Крыса помещается в специальную клетку-пенал с прорезями для вентиляции воздуха и внешнего размещения хвоста. Для определения порога болевой чувствительности хвост крысы помещается на поверхность резиновой груши и прижимается к ней торцем вертикального стержня за счет вращения кремальеры универсального штатива. Сила давления стержня на хвост передается груше, она сдавливается, толкая ртутный столб в манометре прибора Рива-Роччи. Это дает возможность определить силу сдавливания хвоста в мм рт.ст.
Порог болевой чувствительности животного определяется при постепенном усилении сдавливания хвоста до момента появления одного из эмоционально-эффективных компонентов ноцицептивной реакции (вокализации, реакции одергивания хвоста).
Измерения порога болевой чувствительности у каждой крысы проводились пятикратно с интервалом 5 минут. Затем высчитывалось среднее значение.
После установления порогов болевой чувствительности в контроле животному вводилось испытуемое лекарственное средство 0,2 мл, а хвост помещался в термокамеру, после чего вновь определялся порог болевой чувствительности при определенном температурном режиме через определенные промежутки времени (как правило через каждые 5 минут в первые 30 минут термофармакологического воздействия, а затем через каждые 15 минут на протяжении последующих 4 часов).
В работе локальная гипотермия хвоста создавалась охлаждением его до +5С, а локальная гипертермия - нагреванием его до +42С. Продолжительность термического воздействия составляла 180 минут.
Контрольную группу составили животные, находившиеся на поддоне, при температуре 20С. Контрольной инъекцией служила подкожная инъекция 0,9% раствора натрия хлорида объемом 0,2-0,3 мл. Полученные в опытах результаты сравнивали с контрольными.
В работе было исследовано влияние растворов следующих местных анестетиков: ультракаина ДС-форте (Hoechst, Германия) в концентрациях 0,1%, 0,5% и 1%; новокаина 0,25%, 0,5% и 2% (Органика ОАО, Новокузнецк, Россия), а также 1 и 2% лидокаина (ФГУП «Аллерген», Россия) при различных температурных режимах хвоста. Манипуляции проводились с соблюдением правил асептики.
Исследовали такие показатели болеутоляющего действия как величина максимальных значений порогов боли, время, за которое пороги болевой чувствительности достигают максимальных значений и продолжительность анестезии. Время наступления максимальной анестезии определялось в промежутке от контрольных значений до первого максимального значения порога болевой чувствительности и измерялось в минутах.
Продолжительность анестезии определяли в интервале от первого повышенного значения до возвращения его к контрольным данным и измерялась также в минутах.
Максимальные пороги болевой чувствительности измерялись в мм рт.ст. Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы BIOSTAT для статистической обработки медицинских исследований, а также с помощью t — критерия Стьюдента на персональном компьютере ЮМ PC/AT SX с использованием программы "Microsoft ЕхеГ. Вычислили среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (т), коэффициент достоверности (±), коэффициент корреляции. Степень различий показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным показателям в контрольной серии. Разницу значений считали достоверной
Перед началом исследований термозависимости анальгетической активности местных анестетиков нами было проведено изучение диапазона температурньтх режимов растворов местных анестетиков, применяемых для инфильтрационной и проводниковой анестезии в клиниках г. Ижевска. В частности, исследован температурный режим 0,25% раствора новокаина объемом 500 мл, находящегося на инструментальном столике в операционной хирургического отделения, а также 1 и 2% раствора новокаина и лидокаина в ампулах по 2 мл, находящихся на инструментальном столике в поликлинических кабинетах стоматолога, офтальмолога и отоларинголога.
В результате проведенных исследований показано, что растворы местных анестетиков, применяемых для инфильтрационной и проводниковой анестезии, используются в стационарных и поликлинических условиях города Ижевска без подогревания. Поэтому растворы этих лекарств всегда имеют комнатную температуру, которая на 10-13 градусов ниже температуры тела человека.
Исследования проведены на протяжении календарного года в поликлинических условиях в дневное время суток, а в стационарных условиях в дневное и ночное время суток. Приводим полученные нами результаты.
Изменение порогов болевой чувствительности лабораторных животных при локальных термовоздействиях
Так, п/к введение 0,25% раствора новокаина в хвост крысы при одновременном помещении его на теплоноситель при 42С ведет к следующим изменениям величины порога болевой чувствительности в процессе наблюдения. Величина порога боли возрастает до максимально высокого значения в пределах 34,66±4,1 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10) к 10-й минуте после инъекции, а затем за 15 минут снижается до исходных значений, оставаясь таковым на протяжении всего последующего периода наблюдений.
Инъекция 0,5% раствора новокаина в указанных условиях ведет также к ускоренному достижению максимально высоких значений величины порога боли в пределах 44,71±3,75 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10) к 15 минуте. Далее этот уровень сохраняется на протяжении 10 минут, а затем начинает интенсивно снижаться, достигая исходных значений к 100-й минуте наблюдения.
Инъекция 1% раствора новокаина в этих условиях ведет также к сходному ускоренному достижению максимального болеутоления, сокращению продолжительности времени его сохранения и к более интенсивному последующему снижению величины порога боли. Так, максимально высокий порог боли в пределах 68,91±4,34 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10) отмечается через 10 минут после инъекции. Далее этот уровень сохраняется 20 минут, а затем начинает постепенно снижаться на 55 мм рт.ст. к 180-й минуте наблюдения.
Анализ местного действия различных концентраций раствора новокаина при 20С, 5С и 42С свидетельствует о сходстве полученных результатов с местным действием ультракаина ДС-форте, а именно повышение концентрации новокаина, либо понижение температурного режима анестезируемого участка повышают выраженность и продолжительность болеутоляющего эффекта.
Помимо этого полученные нами данные свидетельствуют о выраженной термозависимости динамики анестезируемой активности, достигаемой новокаином. Наиболее наглядно эту закономерность иллюстрируют данные, полученные при введении новокаина в концентрации 0,25% (рис.5.2.4).
Гипотермия замедляет наступление максимальных значений порогов болевой чувствительности и продлевает их по сравнению с нормотермией и гипертермией. Гипертермия, в свою очередь, ускоряет развитие анестезии, ослабляет и укорачивает болеутоляющее действие по сравнению с гипотермией. мм рт.ст.
Изменение величины порога болевой чувствительности хвоста крысы при подкожной инъекции 0,2 мл 0,25% раствора новокаина при разных температурных режимах.
Сравним некоторые показатели болеутоляющего действия новокаина, а именно - показатели максимальной болеутоляющей активности (М) и продолжительности периода болеутоления, выявленные нами при разных температурных режимах. Начнем с максимальных значений порогов боли, выявленных при гипо-, нормо- и гипертермии на фоне инъекции 0,2 мл 0,25% и 0,5% раствора МА (рис. 5.2.5.)
Из приведенных результатов следует, что термозависима максимальная болеутоляющая активность раствора новокаина в обеих концентрациях. Причем, при локальной гипотермии потенцирующее действие более выражено, чем при локальной гипертермии. ммрт. ст. 90 80 70 60 50 -40 30 20 10 п -Термозависимость максимальных величин порогов болевой чувствительности, выявляемых после подкожной инъекции 0,2 мл 0,25% и 0,5% раствора новокаина. Примечание: - достоверность различий от показателей в условиях 20С при р 0,05. Вслед за этим, сравним продолжительности периодов болеутоления, достигаемых введением 0,25% и 0,5% раствора новокаина при 5С, 20С и 42С. (рис.5.2.6.).
Как видно из приведенных данных, продолжительность периода анальгезии также термозависима, а именно - с понижением температурного режима анестезируемой области с +42С до +5С продолжительность периода болеутоления, достигаемого инъекцией 0,25% и 0,5% раствора новокаина растет, гипертермия укорачивает продолжительность анестезии. Так при 20С анестезия 0,25% раствором новокаина продолжалась 30 минут, при анестезии 0,5% раствором этого же препарата -120 минут соответственно. При охлаждении органа-мишени до +5 С продолжительность ее удлинилась до 50 минут и разница составила 20 минут. При нагревании органа-мишени до +42С продолжительность уменьшилась на 5 минут по сравнению с исходными данными и соответствовала 25 минутам.
Продолжительность периода анальгезии, достигаемого введением 0,2 мл 0,25% и 0,5% раствора новокаина при 5С, 20С и 42С.
Таким образом, выраженность и продолжительность болеутоляющего действия раствора новокаина определяется в равной мере как его концентрацией, так и температурным режимом анестезируемой области. При этом повышение концентрации новокаина в растворе, либо понижение температурного режима анестезируемого участка тела повышают выраженность и продолжительность болеутоления. 5.3. Изменение порогов болевой чувствительности при введении раствора лидокаина
Опираясь на результаты, полученные в предыдущих сериях экспериментов и свидетельствующие о наглядности исследований, посвященных термозависимости малых концентраций местных анестетиков, исследование термозависимости анальгетическои активности лидокаина было начато с его раствора концентрацией 0,1%. Проведено 3 серии экспериментов на крысах после инъекции 0,2 мл 0,1% раствора лидокаина при одновременном внешнем температурном воздействии, равном 5С, 20С или 42С. При этом выявлена следующая термозависимость динамики порогов болевой чувствительности (рис. 5.З.1.). мм рт.сг. Изменение величины порога болевой чувствительности хвоста крысы после подкожной инъекции 0,2 мл 0,1% раствора лидокаина в условиях различных внешних термических воздействий: 5С, 20С и 42С. Таблица 5.3.1. Изменение величины порога болевой чувствительности (мм рт.ст.) хвоста крысы после подкожной инъекции 0,2 мм 0,1% раствора лидокаина в условиях различных внешних термических воздействий на анестезируемую область ( - достоверность отличий от показателей контрольной группы при Р 0,05) 10 20 30 40 60 20Сп=5 6,7 ±0,03 17,6±1,5 16,3±1,3 6,7 ±0,04 6,7 ±0,03 6,68 ±0,04 42С п=5 6,64 ±0,02 35,7 ±2,7 юд±1,1 6,68 ±0,04 6,74 ±0,031 6,68 ±0,027 5С п=5 6,71 ±0,04 28,7 ±2,1 36,6±2,3 35,5 ±2 32,7 ±1,9 22,2 ±2,1 Результаты опытов показывают, что динамика величин порогов болевой чувствительности зависит от температуры. Локальная гипертермия способствует более быстрому повышению порогов болевой чувствительности по сравнению с нормотермией и гипотермией, что можно объяснить ускорением наступления анестезии. Но в дальнейшем происходит снижение показателей порогов болевой чувствительности и, следовательно, уменьшение эффективности анестезии. Сочетание инъекции лидокаина с локальной гипо- или гипертемией в первые 10-15 минут термофармокологического воздействия повышает порог болевой чувствительности в 1,5-2 раза по сравнению с эффективностью лидокаина при нормотермии. (табл. 5.3.1.). При этом в условиях локальной гипертермии продолжительность периода анальгезии препарата остается прежней, а в условиях локальной гипотермии продляется в 3 раза.
Аналогично предыдущим исследованиям изучение влияния инъекционного введения в хвост 0,2 мл 1% и 2% раствора лидокаина на динамику величины порога болевой чувствительности проведено с одновременным помещением хвоста на теплоноситель при температуре 5 С, 20С и 42С (рис. 5.3.2. и рис. 5.3.3.).
Как следует из приведенных результатов, п/к введение 1%, раствора лидокаина в условиях гипо-, нормо- и гипертермии органа-мишени способно вызвать практически равный рост величины порога болевой чувствительности до максимальной величины в пределах 98 мм рт.ст., однако, дальнейшее проявление болеутоляющего действия лидокаина зависит от температурного режима.
Так при охлаждении хвоста до 5С величина порога болевой чувствительности остается на максимальном уровне на протяжении 70 минут и лишь в последующем начинает постепенно снижаться, достигая к 180-й минуте наблюдения уровня 89,55 ±0,71 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10). При 20С величина порога болевой чувствительности сохраняется на максимальном уровне на протяжении 25 минут, затем начинает снижаться, достигая к 180-й минуте наблюдений уровня 76,72 ±2,91 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10). При 42С величина порога болевой чувствительности сохраняется на максимальном уровне 20 минут, затем начинает снижается, достигая к 180-й минуте наблюдений уровня 67,45 ±3,61 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10).
Как следует из приведенных результатов рис.5.3.4. подкожное введение 1% раствора ультракаина ДС-форте, новокаина и лидокаина повышает максимальные пороги боли, превышая допустимые пределы методики при гипотермии. Увеличение концентрации препаратов ультракаина ДС-форте и лидокаина на порядок в условиях нормотермии, а также гипо-и гипертермии органа-мишени вызывает практически равный рост величины порога болевой чувствительности. Динамика величин порога болевой чувствительности при гипо и гипертермии не имеет достоверных отличий.
Новокаин в условиях нормотермии и гипертермии повышает пороги боли до значений равных 76,4±6,1 и 68,9±8,5 мм рт. ст. соответственно, уступая по величине ультракаину ДС-форте и лидокаину.
Менее выраженное отличие выявлено нами при инъекции 0,2 мл 2% раствора лидокаина. На протяжении 2,5 часов с момента инъекции, динамика величины порога болевой чувствительности при разных температурных режимах не имела достоверных отличий. Лишь при 42С со 150-й минуты величина порога начинала снижаться, опустившись с 99,7 ±0,2 мм рт.ст. до 89,71 ±1,33 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10).
Изменение порогов болевой чувствительности при введении раствора лидокаина
Так при охлаждении хвоста до 5С величина порога болевой чувствительности остается на максимальном уровне на протяжении 70 минут и лишь в последующем начинает постепенно снижаться, достигая к 180-й минуте наблюдения уровня 89,55 ±0,71 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10). При 20С величина порога болевой чувствительности сохраняется на максимальном уровне на протяжении 25 минут, затем начинает снижаться, достигая к 180-й минуте наблюдений уровня 76,72 ±2,91 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10). При 42С величина порога болевой чувствительности сохраняется на максимальном уровне 20 минут, затем начинает снижается, достигая к 180-й минуте наблюдений уровня 67,45 ±3,61 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10).
Как следует из приведенных результатов рис.5.3.4. подкожное введение 1% раствора ультракаина ДС-форте, новокаина и лидокаина повышает максимальные пороги боли, превышая допустимые пределы методики при гипотермии. Увеличение концентрации препаратов ультракаина ДС-форте и лидокаина на порядок в условиях нормотермии, а также гипо-и гипертермии органа-мишени вызывает практически равный рост величины порога болевой чувствительности. Динамика величин порога болевой чувствительности при гипо и гипертермии не имеет достоверных отличий.
Новокаин в условиях нормотермии и гипертермии повышает пороги боли до значений равных 76,4±6,1 и 68,9±8,5 мм рт. ст. соответственно, уступая по величине ультракаину ДС-форте и лидокаину.
Менее выраженное отличие выявлено нами при инъекции 0,2 мл 2% раствора лидокаина.
На протяжении 2,5 часов с момента инъекции, динамика величины порога болевой чувствительности при разных температурных режимах не имела достоверных отличий. Лишь при 42С со 150-й минуты величина порога начинала снижаться, опустившись с 99,7 ±0,2 мм рт.ст. до 89,71 ±1,33 мм рт.ст. (Р 0,05, п=10).
Термозависимость максимальных величин порогов болевой чувствительности, после п/к инъекции 0,2 мл 1% раствора ульракаина ДС-форте, новокаина и лидокаина при различных температурных режимах. Примечание: - достоверность различий от показателей контрольной группы при р 0,05.
В заключение сравним некоторые показатели болеутоляющей активности 0,1% раствора лидокаина, а именно - величины максимальных порогов боли и продолжительности периода болеутоления, выявленные нами при различных температурных режимах. Начнем с максимально достигнутых величин порогов болевой чувствительности (рис. 5.3.5.).
Как следует из этих результатов, локальная гипо- и гипертермия в равной мере повышают пороги болевой чувствительности, обусловленные введением лидокаина приблизительно в 2 раза по сравнению с нормотермией.
Термозависимость максимальных величин порогов болевой чувствительности, после инъекции 0,2 мл 0,1% раствора лидокаина. Примечание: - достоверность различий от показателей контрольной группы при р 0,05.
Как следует из этих результатов, локальная гипо- и гипертермия в равной мере повышают пороги болевой чувствительности, обусловленные введением лидокаина приблизительно в 2 раза по сравнению с нормотермией. Вслед за этим, сравним продолжительность периода болеутоления, достигаемого инъекцией 0,1 % раствора лидокаина в условиях гипо-, нормо- и гипертермии (рис. 5.3.6.).
Как следует из приведенных результатов, гипотермия удлиняет период анальгезии МА в 3-4 раза по сравнению с нормо- и гипертермией.
Сравнивая динамику величин порогов боли при использовании 0,1% растворов ультракаина ДС-форте, лидокаина и 0,25% раствора новокаина в равных объемах рис.5.3.7., можно отметить, что изменения порогов болевой чувствительности по величине, времени наступления максимальных значений и продолжительности статистически не достоверны в условиях нормотермии.
Локальные и общие фармакохолодовые и фармакотепловые воздействия находят с каждым годом все более широкое применение в различных областях медицины при самых различных патологических процессах с целью повышения эффективности и безопасности лечения (Ураков А.Л. и соавт., 1997; 1998). В основе указанных разнонаправленных термофармакологических воздействий лежит стимуляция (ускорение) или угнетение (торможение) физико-химических и биофизических процессов, достигаемая соответственно повышением или понижением температурного режима органа-мишени относительно его изоуровня (для человека и иных теплокровных животных этот уровень определен 37С) (Ураков А.Л., 1988; 1998). Причем, именно температурному режиму органов и тканей, а не наличию в них лекарственных средств принадлежит доминирующая роль в любом термофармакологическом воздействии (Ураков А.Л., 1997).
Можно предположить, что чувствительность различных рецепторов тканей термозависима, однако особенности термозависимости различных видов рецепции в норме и патологии не конкретизированы, хотя априорно можно предположить, что холод понижает, а тепло повышает чувствительность. В то же время, еще в прошлом веке физиологами, включая таких отечественных ученых, как Н.Е. Введенский установлено, что холодовой и тепловой агенты способны вызвать в нервномышечном и сосудистом аппарате разные изменения возбудимости и функциональной активности.
Помимо этого, обширность и степень гипо - или гипертермии, а также их продолжительность также могут оказать разнонаправленное влияние на метаболизм и структуру тканей: от защитного (протекторного) до повреждающего (воспалительного) действия, подробно изученных специалистами, занимающимися консервацией и трансплантацией органов и тканей под руководством Шумакова В.И. и Онищенко Н.А. Все это указывает на сложные, и не однозначные изменения метаболизма и функции, возникающие в охлаждаемых и нагреваемых тканях, требующие детального изучения и систематизации в норме, патологии и под действием различных лекарственных средств (Афанасьева Р.Ф., 2001).
Поскольку безопасные гипо - и гипертермические режимы для тканей организма человека определены диапазоном от 0 до 42С, первоочередные исследования в области термофармакологии, по нашему мнению, должны быть проведены в этом диапазоне температурных режимов. В связи с этим наши исследования были посвящены локальному охлаждению путем помещения органа-мишени на теплоноситель при +5 С, 20С или 42С.
В проводимых параллельно с нами исследованиях Федосеевой Л.В. (2002), посвященных исследованию термозависимости болевой чувствительности по методу А.К. Сангайло, выяснено, что в первые 15 минут холодового воздействия величина порога болевой чувствительности снижается, а в последующие 15 минут повышается, что не противоречит нашим данным. Исследованиями Л.В. Федосеевой установлено, что резорбтивное болеутоляющее действие анальгина и кеторола имеет следующую термозависимость: в условиях локальной гипотермии значения максимальных порогов болевой чувствительности этих анальгетиков снижаются, а в условиях локальной гипертермии повышаются независимо от введенной дозы препаратов.
Иными словами, показано, что резорбтивное действие анальгетиков в условиях гипо - , нормо - и гипертермии различно, причем установлено наличие потенцирования медикаментозной анальгезии теплом и ослабление холодом.
В отличие от этих исследований проведенные нами исследования посвящены попытке систематизации термозависимости не общего (резорбтивного), а местного действия болеутоляющих средств. Выбор был сделан в отношении местных анестетиков. При этом мы исследовали
