Введение к работе
-— .._. I
Актуальность проблемы
Распространенность употребления психоактивных веществ (ПАВ) имеет тенденцию к постоянному росту (Иванец Н.Н., Кошкина Е.А., 2002) и на первом месте в России, по-прежнему, остается увеличение употребления опиоидов (Кошкина Е.А., Киржанова В.В., 2008). Известно, что ПАВ специфически влияют на определенные системы и структуры мозга, вызывая развитие ведущего синдрома в клинике наркологических заболеваний - синдрома зависимости (Анохина И.П., Иванец Н.Н., 2002). Нейрофизиологические механизмы развития зависимости от ПАВ базируются в стволовых и лимбических стуктурах мозга, где расположена «подкрепляющая» система (Анохина И.П., 2002). Формирование зависимости обусловлено влиянием ПАВ на катехоламиновую, в частности, дофаминовую нейромедиацию в системе «подкрепления» мозга (Bozarth М.А., 1991; Анохина И.П., 2002). Возбуждение этой системы мозга под воздействием ПАВ приводит к интенсивному выбросу нейромедиаторов, в первую очередь дофамина, что сопровождается положительно окрашенными эмоциями, которые и обуславливают стремление к повторному приему наркотика и определяют способность вещества вызывать зависимость. Некоторые структуры лимбической системы и их роль в реализации действия наркотических веществ довольно подробно изучены (прилежащее ядро, голубоватое пятно, вентральная тегментальная область), другие образования изучены недостаточно. Одной из таких структур является поясная кора (извилина). Поясная кора (ПК) относится к «подкрепляющей» системе мозга и является одной из ключевых структур лимбической системы, ответственной за формирование эмоциональной окраски поведения человека. Поэтому изучение ролл ПК в механизмах действия ПАВ, является актуальной проблемой. Решение этой проблемы позволит не только определить степень участия различных структур лимбической системы в механизмах формирования зависимости от ПАВ, но и обосновать выбор мишеней для лечения наркоманий, особенно при использовании в комплексе лечебных мероприятий психохирургического метода. В литературе имеются данные о том, что разрушение ПК (цингулотомия) у больных опийной наркоманией приводит к подавлению потребления наркотиков (Balasubramaniam V. et al, 1973; Sharma Т., 1974; Козель А.И. и др., 2002; Медведев СВ. и др., 2003). Цингулотомия до сих пор используется в ряде стран, в том числе и в России, в качестве метода лечения тяжелой степени зависимости от опиатов. Однако до сих пор патогенетическое объяснение эффективности лечебного эффекта цингулотомии не найдено. Данные существующих экспериментальных работ немногочисленны и противоречивы (Trafton C.L. and Marques P.R. 1971; Smith G.C. et al., 1988; See R.E., 2002; Stelten B.M.L. et al., 2008). В настоящее время нет четких представлений о том, какие нейрохимические процессы происходят
в ПК во время приема психоактивных веществ и как они изменяются после цингулотомии.
Многочисленные факты свидетельствуют о высокой значимости
моноаминергических систем в развитии зависимости к опиатам (Bozarth, М.А.,
1991; Vetulani J., 2001; Анохина И.П., 2002; VriesT.J.De, Shippenberg T.S., 2002).
Вместе с тем, по-прежнему, мало известно об особенностях
дофаминергической, норадренергической и серотонинергической
нейромедиации в ПК (1IJ1K).
В связи с этим целесообразно более углубленное изучение роли ПК в опосредовании различных эффектов морфина при однократном и длительном его применении. При этом особое внимание необходимо уделить исследованию индивидуальных особенностей функционирования моноаминергических систем ГТПК в условиях воздействия опиатов, так как это сможет обеспечить максимально адекватный выбор тактики лечения для каждого пациента. Решению обозначенных вопросов в изучении роли ПК в развитии зависимости от наркотических веществ будут способствовать адекватные экспериментальные исследования на животных.
Целью настоящей работы явилось определение роли передних отделов поясной коры мозга крыс в механизмах чувствительности к действию морфина и изучение особенностей функционирования моноаминергических систем в этой структуре мозга.
Задачи исследования:
Изучить влияние двусторонней деструкции передних отделов поясной коры мозга на болевую чувствительность крыс, анальгетическое действие морфина и формирование толерантности к анальгетическому действию.
Изучить влияние двусторонней деструкции передних отделов поясной коры мозга крыс на формирование физической зависимости от морфина и выраженность абстинентного синдрома.
Изучить влияние разрушения передних отделов поясной коры мозга на чувствительность к положительно-подкрепляющему действию морфина у крыс без физической зависимости и у крыс со сформированной физической зависимостью от морфина.
Изучить индивидуальные особенности выделения из нервных окончаний, расположенных в передней поясной коре, дофамина, норадреналина и серотонина при самовведении морфина крысами.
Определить связь между высвобождением моноаминов в передней поясной коре при остром введении морфина и предрасположенностью к формированию поведения самовведения морфина и физической зависимости от него.
Научная новизна Впервые было проведено детальное изучение участия передних отделов поясной коры (ПИК) мозга крыс в формировании чувствительности к
различным эффектам морфина. Выявлена роль ГШК в реализации положительно-подкрепляющего действия морфина, которое является основополагающим в формировании физической зависимости. Впервые установлено, что разрушение ГШК мозга крыс уменьшает выраженность синдрома отмены морфина.
Методом прижизненного микродиализа впервые выявлено, что у животных, предрасположенных к употреблению морфина, в ГШК отмечается исходно пониженный уровень экстраклеточного дофамина по сравнению с животными, не имеющими предрасположенность к употреблению наркотика. Впервые установлено, что при введении морфина у животных, предрасположенных к формированию физической зависимости увеличивается высвобождение дофамина в ППК, а у животных, устойчивых к формированию зависимости, происходит увеличение высвобождения норадреналина. Установлено, что выделение катехоламинов в ГШК животных происходит в ответ на каждое самостоятельное введение морфина, а выделение серотонина осуществляется в течение всего сеанса самовведения, что вероятно, отражает сам факт поступления наркотика в организм.
Научно-практическая значимость работы
Полученные в ходе проведенного исследования данные о роли ГШК в формировании физической зависимости и чувствительности к положительно-подкрепляющему действию морфина могут послужить вкладом в дальнейшее изучение роли лимбических структур в формировании зависимости от наркотических веществ. Полученные нами результаты свидетельствуют о ведущей роли передних отделов поясной коры в механизмах формирования зависимости от морфина, а также подтверждают определяющее значение мезокортиколимбической дофаминергической системы в формировании влечения к наркотическим веществам. Данные этой работы могут быть использованы для решения теоретических и практических проблем наркологии и, что особенно важно, применяться в качестве экспериментального обоснования применения нейрохирургического вмешательства при лечении наркомании.
Положения, выносимые на защиту
Разрушение передних отделов поясной коры не влияет на болевую чувствительность крыс, анальгетическое действие морфина и на формирование толерантности к нему.
Разрушение передних отделов поясной коры приводит к подавлению формирования физической зависимости и уменьшает выраженность абстинентного синдрома.
Передние отделы поясной коры осуществляют контроль над чувствительностью к положительно-подкрепляющему действию морфина.
Самовведение морфина крысами приводит к выделению моноаминов из нервных окончаний, расположенных в передней поясной коре.
5. Предрасположенность к формированию зависимости от морфина определяется исходным содержанием моноаминов в передней поясной коре и характером их выделения при остром введении морфина.
Апробация работы Материалы исследования были представлены на 1-м съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005), на 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006), Российской конференции взаимодействия науки и практики в современной психиатрии (Москва, 2007), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы биологической, клинической и профилактической наркологии» (Москва, 2007), научной конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2008), на II-м съезде физиологов СНГ (Молдова, Кишинев, 2008). Результаты представлены и обсуждены на проблемной комиссии ФГУ ННЦ наркологии Росздрава в 2005 и 2007 гг.
Публикации По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, выводы и список цитируемой литературы. Диссертация (Работа) изложена на 123 страницах печатного текста, содержит 2 таблицы и 24 рисунка. Список литературы включает 50 отечественных и 170 иностранных источников.
