Введение к работе
Актуальность исследования.
Известно, что люди и животные обладают не одинаковой чувствителыюсгыо к действию фармакологических препаратов, в частности морфина и других опиатов ( Kolb L., Himmelsbach C.K.I938; Майский А.И., Ведерникова Н.Н. 1982; O'Brien СР., Ehrman R.N. 1986; Segal D.S., Kuczensky R. 1987; Piazza P.V., Deminieie J.-M. 1989; George et al.,1991; Cadoret R.J.1992). В связи с этим возникают две проблемы, касающиеся индивидуальной восприимчивости к эффектам опиатов. Первая касается медицинского применения морфина для обезболивания. Поскольку как исходная болевая чувствительность, так и выраженность анальгетического действия морфина имеют значительные индивидуальные колебания (Chapman C.R. et al., 1990; Dampier CD. et al., 1995), то существует проблема «морфин-толерантных» пациентов, у которых наличие сильного болевого синдрома, некупируемого даже большими дозами наркотика приводит к длительному мучительному состоянию (Lossignol D.А.,1993; Sosnowski М.,1993; de -Leon Casasola О.A., Lema M.J.,1994). Другая проблема касается формирования зависимости от опиатов. С одной стороны имеется индивидуальная чувствительность к положительно-подкрепляющему действию наркотика, что обусловливает большие различия в частоте и количестве потребления наркотика (Pctrie В.F.,1996). С другой стороны, известно, что у некоторых индивидуумов зависимость формируется уже после нескольких инъекций, а у других не наблюдается синдрома отмены даже после длительного употребления опиатов (Wang J.J.,Но S.Т., 1994).
В основе индивидуальных особенностей чувствительности к действию опиатов лежат генетические и индивидуально-приобретенные факторы из которых первые являются, как правило довольно значительными (Nunes de Souza R.L. et al., 1993; Mogil J.S.J997). Как известно, генетические особенности проявляются в особенностях биохимических, физиологических, морфологических и поведенческих (Purrman J. et al.,1989; Corvol P. Et a!.,1989; Feller D.J., Crabbe J.C.,1991; Poletaeva 1.1., Salimov R.M.,1992; Mogil J.S. et a!., 1995). Таким образом, изучение проявлений генетических особенностей у индивидуумов с различной чувствительностью к действию опиатов является весьма актуальной задачей.
Для изучения индивидуальных особенностей действия
наркотических веществ довольно широко проводятся эксперименты на животных инбредных линиях грызунов (Suzuki Т. et al., 1988; 1992; George F.R., Goldberg,S.R.,1988). Благодаря длительному близкородственному скрещиванию эти животные приобрели практически одинаковый генотип, что позволяет считать особенности, характерные для конкретной линии чисто генетическими (Кайданов, Лучникова 1981). Известно, что некоторые линии мышей ( Erikson, Kiianmaa, 1971; Castellano 1974; Kuribara, Tadokoro 1989; Survit et al 1989; Belknap etal 1989; Benettini W.ll. et al., 1994; Noble F., CoxB.M.,1996) и крыс (Nichols and Hsiao 1967; Satinder 1977; Belknap J.K. et al.. 1990; Kanaiek R.B. et al.,
1991; Suzuki et al., 1992) проявляют разную чувствительность к действию морфина.
Исходные характеристики состояния топ или иной нейромедиаторной системы мозга могут определять чувствительность индивидуума к действию морфина. Существует немного работ, где авторы пытаются найти взаимосвязь между нейрохимическими процессами и чувствительностью к действию наркотических веществ ( Hooks M.S.et al., 1992). Несомненно, что действие экзогенных опиатов реализуется прежде всего через эндогенную опиоидпую систему мозга, находящуюся в тесном взаимодействии с другими нейрохимическими системами, в частности системами моноаминов (Carr K.D., Papadouka V.,1994; Codd Е.Е. et al., 1995; Rabadan J.V., et al., 1997). Большое количество данных указывает на участие катехоламиновой и индоламниовой систем мозга в реализации острого и хронического действия морфина (Анохина И.П. и соавт.,1979; Sutton L.C. et al., 1997; Maldonado R. et al.,1997). Таким образом, можно предположить, что генетические особенности эндогенной ониоидной системы мозга, а также сопряженных моноамнновых систем могут определять индивидуальную чувствительность к действию морфина. Действительно, ряд данных указываег на то, что плотность опнатных рецепторов в некоторых отделах мозга коррелирует с выраженностью анальгегнческого и положительно-подкрепляющего действия морфина (Moskowitz et al.,1985; Mogil J.S. et al.,1994; Elmer G.I. et al., 1995; Sora I. et al., 1997). Роль индивидуальных особенностей моноаминергических систем мозга в индивидуальной чувствительности к действию опиатов практически неясна.
В связи с этим, целью настоящей работы явилось изучение роли генетических особенностей некоторых нейрохимических систем мозга в формировании чувствительности к действию морфина. В соответствии с этим в ходе исследования решались следующие задачи:
-
Изучить выраженность эффектов однократного и хроническою введения морфина у двух генетически чистых линий крыс - WAG/G и Fischer-344. При этом планировалось изучение анальгегнческого, депрессивного, каталептического и положительно-подкрепляющего действия морфина, а также формирования толерантности и синдрома отмены у морфин-зависимых животных.
-
Исследовать характеристики рецепторного связывания опиатной, адренергической и серогонинергической систем мозга крыс линий Fisher-344 и WAG/G .
-
Изучить влияние внутрижелудочкового введения агонистов и антагонистов а2- и S2- рецепторов на чувствительность к острому (анальгезия) и хроническому ( синдром отмены) действию морфина у инбредных линии крыс.
Научная новизна.
Впервые обнаружены генетически детерминированные различия в чувствительности к действию морфина у линейных крыс: крысы линии WAG/G менее чувствительны, чем F-344 к эффектам острого введения морфина (двигательная активность, каталепсия, анальгезия, положительное подкрепление).
Показано, что исследуемые линии различаются но
характеристикам рецепторного связывания в мембранах головного мозга : концентрация ц-опнатных и а2-адренорецепторов крыс линии WAG/G достоверно выше, чем у линии F-344. Чувствительность же S2-серотониновых рецепторов достоверно ниже у липни WAG/G, чем у F-344.
Полученные результаты дают основание полагать, что большая чувствительность к анальгетическому действию морфина у крыс линий F-344 может быть обусловлена большей активностью у них серотониновой системы мозга.
Выявлена различная структура абстинентного синдрома: у крыс линии F-344 чаще встречаются такие признаки как отряхивания «мокроіі собаки» и скрежет зубами, а у животных линии WAG/G - пилоэрекция. Показано, что преобладание в структуре абстинентного синдрома отряхиваний «мокроіі собаки» и встряхиваний передними лапами возникает у индивидуумов со сниженной активностью а2-адренергической системы. Научно-практическая значимость исследований.
Данные о линейных различиях в чувствительности к действию морфина могут служить основой для дальнейшего углубленного изучения конкретных нейрохимических механизмов, лежащих в основе генетической предрасположенности или устойчивосги к эффектам морфина и могут быть использованы для коррекции неблагоприятных генетически детерминированных реакций на введение морфина.
Обнаружено , что воздействие на серотонинергическую систему мозга, увеличивающее ее активность, может способствовать решению проблемы обезболивания в клинике у так называемых «морфин-толерантных» больных.
Проведенные эксперименты указывают на важность индивидуального подхода в лечении опийной абстиненции. По-видимому, преобладание в структуре абстинентного синдрома тех или иных признаков отражают генетически предрасположенную «слабость» определенных нейрохимических систем, что требует различного фармакологического воздействия. При купировании абстинентного синдрома возможно избирательное воздействие на отдельные признаки синдрома отмены, в зависимости от того, какие из них преобладают в структуре абстинентного синдрома. Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Конференции Российской ассоциации по изучению боли г.Новгород, 12-15 сентября
1995г., заседании Проблемной комиссии по вопросам наркологии
Государственного Научного Центра наркологин 10 июля 1997 г.,
семинаре Института биофизики клетки РАН и Филиала Института
биоорганической химии им. М.М.Шемякина г.Пущиио, 21 июля 1997
года.
Структура диссертации.
