Введение к работе
Актуальность исследования.Согласно данным современных нейрохимических и физиологических исследований, существенная роль в патогенезе алкоголизма принадлежит нарушениям обмена и . функций катехолзмяновой система мозга (И.П.Анохина 1987,1992,1993).Однако, до настоящего времени остаются не до конца виясненими конкретные причины этих нарушений и их роль в генезэ различных проявлений болезни, что, в свою очередь, ограничивает возможность изыскания и разработки наиболее эффективных и специфичных средств патогенетической терапии алкоголизма и его осложнений. В связи с этим актуальным является дальнейшее, более углубленное исследование механизмов нарушения обмена и функций катехоламиновой система мозге при алкогольной интоксикации и развитии зависимости от алкоголя.
По современным представлениям ферменты катаболизма катехол-аминов,помимо метаболической инактивации,катализируют образование функционально активных продуктов,обладаниях широким спектром действия на различные биохимические,клеточные и физиологические процессы (А.М.Утевский и соавт.1974Л978; А.Е.Медведев 1990,-В.,З.Горкин И СОавт.І97І,І992;маоз et а1.1988,'Picker et al.I990; Halbreih et al.I990; Sano et al.I992; Siever et al.I993; CUbertson et aX. 1994 И др.).
Установлено также, что для катехолаиинов характерна множественность путей их метаболизма, и к настоящему времени появляется все большее число данных,доказывающих,что каждый путь превращения функционален и участвует в проявлении различных биохимических и физиологических эффектов катехолаиинов.Именно в этом,как полагают (А.М.Утевский и соавт.1975,1978) заключается причина столь много-
образного спектра проявлений функциональной активности и регуляторного действия катехоламинов.
Возможно .исследование разных путей метаболического превращения катехоламинов и изучение особенностей нарушения функциональных взаимосвязей и соотношений давду ними в условиях алкогольной интоксикации позволит в определенной мере раскрыть причины нару- . шений при алкоголизме функциональной активности катехоламшюшй системы и понять механизмы мужественных аффектов алкоголя,включая действие последнего на различные функции ЩЮ.
Б настоящее время имеется довольно много данных,свидетельствующих о существенных количественных н качественных изменениях, при хронической интоксикации алкоголем,каталитической активности и физико-химических характеристик одного из' основных ферментов катаболизма катехоламинов - МАО, катамзирувдей окислительное де--заминирование медиаторов ( А.З.Дроздов 1990; Я.Н.Овчинникова,
В.З.Горкин 1989,1992,I993;Tabakoff et al.l9B5,l989;sullivan et al. 1990,Knorring et al. 1991; Slier if et al.l992;Devor et &1.1993).МаЛО
изученными при алкоголизма остаится другие пути катаболизма катехоламинов .
В связи с этим представляется вашшм исследование в условиях хронической алкогольной интоксикации,наряду с "шноашаоксвдааншл", других путей метаболического превращения катехолашнов. И,в частности, интерес представляет изучение,на разных стадиях развития алкоголизма, особенностей катаболпзыа катехоламинов по пути катализируемого КОМІ 0-метилирования,с которым в литературе связывавт воз-шшость изменений в нейро- и психотропном спектра активности катехолашнов (А.И.Утевский 1976,1978; В.Н.АндерсД.Д.Орловская 1932;
Wyatt et al.lSBOjHarrullo ana Friedhoft 1981).
Известно,что эффекты алкоголя реализуются через разные структуры мозга, отличные по своей биохимической организации и функциональной специфичности. Однако .принимая во внимание .что гипоталамусу отводится центральная роль в организации ютивациошюго поведения ( К.В.Судаков 1987 ) и через гипоталамус осуществляется интеграция эмоционального поведения и вегетативных реакций организма (И.Н.Боголепова 1979,- Л.Н.Пайкова 1985),эта структура мозга экспериментальных животных была выбрана в качества объекта для проводимых исследований.
Цель и задачи исследования. В соответствии с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось изучение особенностей обмена кате-холаминов по пути катализируемого КОМТ 0-метилирования в мозге крыс при экспериментальном алкоголизме и определение роли изменений этих процессов в патогенезе алкогольной зависимости.
Для достижения поставленной цели били сформулированы следующие задачи:
I.исследовать активность растворимой и мембраносвязанной КОМТ.со-дериэние катехоламинов и некоторых продуктов катализируемого КОМТ метаболического превращения катехоламинов в гипоталамусе крас при алкогольной интоксикации и экспериментальном алкогольном абстинентном синдроме;
2.охарактеризовать активность КОМТ и уровень катехоламинов в гипоталамусе крыс с разным уровнем первичной алкогольной мотивации; 3.исследовать содержание катехоламинов и продуктов их катаболизма в условиях ремиссии экспериментального алкоголизма и при однократном введении раствора алкоголя посла длительного его лишения; 4.оценить возможную роль нарушений обмена катехоламинов го пути О-штшшрования в формировании патологического влечения к алкого-
ли и зависимости от алкоголя.
Научная новизна. В работе впервые исследована динамика изменения активности растворимой и меыбрзносвязанной катехол-О-ывтил-трансірзразн в гипоталамусе крыс при экспериментальном алкоголизме,на разных этапах развития патологического процесса.
В результате проведенных исследований показано, что у экспериментальных животных,проявляющих высокое влечение к алкоголю после хронической алкогольной интоксикации,активность растворимой ка-техол-О-метилтрансферазы достоверно вше по сравнению с крысами с низкой алкогольной мотивацией.
Установлено, что в условиях формирования экспериментального алкоголизма, при "синдроме отмены",в гипоталамусе крыс происходит значимое увеличение активности растворимой и мембраносвязанной ка-техол-О-мзтилтрансферазы.и нарушение баланса нативных катехоламп-нов и продуктов их метаболического превращения.
Показано, что выявленные изменения метаболизма катахоламинов имеют связь с развитием зависимости от алкоголя.
Впервые,в условиях экспериментальной ремиссии и при однократной алкогольной нагрузке, которая может провоцировать в ремиссии обострение патологического влечения к алкоголю,в гипоталамусе крыс исследованы содэряание катехоламанов и продуктов их катаболизма. При атом установлено, что даке после длительного лишения животных этанола {2 месяца) не происходит восстановления до норм измененных .при хронической интоксикации алкоголем и коротком его отнятии (24 часа), показателей обмена кагехолашнов. И только однократное ваутрибркшинное введение jeebotehm раствора этанола в период экспериментальной ремиссии сопровождается восстановлением баланса ues-ду катехолашнами и их иетаболитама, что иолаэт рассматриваться как
один из возможных патохимических механизмов рецидива алкольной зависимости.
Апробация работы. Тема диссертации утверждена на заседании Проблемной комиссии ПЩ наркологии МЗ РФ от I ноября, 1993 г. Основные материалы и положения диссергэши доложены и утверждены на научных конференциях лаборатории психофармакологии ГНЦ наркологии МЗ России ( Москва,1992,1993 ), меилабораторной конференции института медико-биологических проблем наркологии ( Москва, 1993 ).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения,обзора литературы, экспериментальной части,обсуждения,выводов и списка литературы, включающего 297 наименований.в т.ч. 74 отечественных и 223 зарубежных авторов.Работа проиллвстрирована 7 таблицами и 8 рисунками.
