Введение к работе
Актуальность проблемы
Артериальная гипертония (АГ) относится к числу наиболее распространенных неинфекционных заболеваний, при которой значительно повышается риск развития коронарной и цереброваскулярной патологии [Ezzati М., 2002; Мае Mahon S.,1990; Kannel WB., 1991], так как АГ является одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и мозгового инсульта. При АГ происходит нарушение активности ряда ключевых факторов системы гемостаза, что обуславливает повышенный риск развития тромбозов или внутрисосудистого свертывания крови с изменением регуляторных механизмов системы гемостаза или отдельных ее звеньев. В большинстве случаев эти нарушения носят генетический характер.
В качестве наиболее значимых факторов такого рода обсуждаются мутации G20210A в гене FII (протромбин), R506Q в гене FV (Leiden), а также генах ингибитора активатора тканевого плазминогена и гена GPIIb/IIla [Бокарев КН., 1991; Патрушев Л.И., 1998; Козловская Н.Л., 2003; Джафаров Т.А., 2003; Иллариошкин С,Н., 2005; De Stefano V. et al, 1996; Nagaraja D., Christopher R., 2002; Slooter A.J. et al, 2005; Lalouschek W. et al, 2005; Markus H.S., Alberts MJ., 2006]. Также в формировании тромбофилических состояний самостоятельное значение имеют нарушения в системе метионин-гомоцистеинового обмена, приводящие к ги-пергомоцистеннемии, которая согласно данным литературы признана независимым фактором риска развития тромбозов и атеросклероза [Федин A.M. и др., 2002; Graham I.M. et al. 1997; Jacobsen D.W., 1998; Eikelboom J.W., 1999; Madonna P. et al., 2002].
Исследований по выявлению особенностей полиморфизма выше перечисленных генов у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия не проводилось.
В связи с этим представляет особый интерес изучение полиморфизма генов системы гемостаза при АГ, в частности у больных, относящихся к коренному населению Республики Мордовия. Полученные результаты позволят более дифференцированно проводить медикаментозную коррекцию профилактики венозных тромбозов у больных АГ в зависимости от национальной принадлежности и пола, а также установление соответствующего генетического профиля может носить прогностический характер и позволит выделять группу больных с генетическими факторами риска возникновения осложнений АГ.
Целью работы явилось
Изучить встречаемость вариантов полиморфизма генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена РА1-1, гена протромбина, гена GPIIb/IIla и гена MTHFR) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
Задачи исследования
1. Изучить полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена у
больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
Изучить частоту встречаемости гена метилентетрагилрофолатредуктазы в позициях А1298С и С677Т у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
Изучить особенности распределения генотипов генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена протромбина и гена рецептора мембраны тромбоцитов - гликопротеина Ilb/ІПа) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
Провести анализ ген-генных взаимоотношений генотипов генов свертывающей системы крови и гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
Научная новизна работы
Впервые у больных артериальной гипертонией, проживающих на территории Республики Мордовия, дана генетическая характеристика основных генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена PAI-1, гена протромбина, гена GPIIb/IIIa и гена MTHFR) в зависимости от национальной принадлежности и пола.
Впервые у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия в системе фибринолиза выявлено преобладание сочетаний неблагоприятных генотипов гена PAI-1 у мужчин мокшанской и эрзянской национальностей, а в сне-теме тромбообразования выявлено преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позиции А1298С у мужчин мокшанской национальности, в позиции С667Т генотипа СТ у больных мокшанской и эрзянской национальностей.
Впервые выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей по сравнению с русскими.
Впервые показано, что у обследованных больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия наличие мутаций гена АСЕ, гена PAI и гена GP Ilb/ІПа являются фактором риска развития инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения.
Практическая значимость работы
Показана взаимосвязь между распространенностью полиморфных маркеров исследуемых генов и развитием осложнений артериальной гипертонии у обследованных лиц основных этнических групп, проживающих на территории Республики Мордовия.
Полученные результаты имеют не только научное значение, но и могут быть использованы в клинической практике, внося свой вклад в создание «генетического паспорта», разработку профилактических мероприятий осложнений АГ, а также более дифференцированному подходу к медикаментозной терапии тромбо-филических состояний.
Положення, выносимые на защиту:
В системе фибринолиза выявлено преобладание сочетаний неблагоприятных генотипов гена РЛІ-1 у мужчин с артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей.
В системе тромбообразования выявлено преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позиции А1298С у больных мужчин мокшанской национальности, а в позиции С667Т генотипа СТ у больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей.
3. У больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской нацио
нальностей по сравнению с русскими выявлено более частое сочетание «небла
гоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена АСЕ.
4. У обследованных больных артериальной гипертонией в Республике
Мордовия выявлено, что наличие мутаций гена АСЕ, гена РАІ и гена GP ПЬ/Ша
являются фактором риска развития инфаркта миокарда и нарушения мозгового
кровообращения.
Внедрение результатов работы:
Определение полиморфизма изученных генов используются в практической деятельности ГУЗ «Мордовская республиканская клиническая больница» для прогнозирования тяжести течения АГ и эффективности проводимой анти-тромбоцитарной терапии. Также материалы диссертации используются в работе кафедр ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» для написания учебно-методических пособий, чтения лекций, проведения семинарских занятий, как со студентами, так и слушателями факультета повышения постдипломной квалификации.
Апробация работы.
Материалы и основные положения диссертации доложены на научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева: «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» г. Саранск 2007, 2009; XXXVI и XXXVII «Огаревские чтения» г. Саранск 2008, 2009; на студенческой конференции молодых ученых «IFUSCO» г. Хельсинки (Финляндия 2008г.).
Публикации по теме диссертации
По теме исследования опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 100 страницах текста, содержит 10 рисунков и 24 таблицы, включает в себя: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы из ПО источни-
ков, 90 из которых зарубежных авторов.
