Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1.Медицинские и социально-экономические аспекты артериальной гипертонии на современном этапе 11
1.2. Состояние мозгового кровообращения при артериальной гипертонии 13
1.3.Роль нарушений системы гемостаза в развитии артериальной гипертонии 18
1.4.Дисфункция эндотелия в патогенезе сосудистых нарушений при АГ 23
1.5.Коррекция нарушений гемостаза при АГ 27
1.6. Свойства секрета слюнных желез медицинских пиявок (Hirudo medicinalis) 28
1.7.Оптимизация лечения АГ методом гирудотерапии 31
Глава 2. Материал и методы исследования 34
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 34
2.2. Методы исследования 37
2.2.1. Методы оценки состояния системы гемостаза 37
2.2.2. Спектрофотометрический способ определения N0 в сыворотке крови 39
2.2.3. Специальные методы исследования 39
2.3. Методика проведения гирудотерапии. 40
Глава 3. Состояние системы гемостаза и церебральной гемодинамики у больных АГ высокой стратификации риска на фоне гирудотерапии ... 43
3.1. Состояние системы гемостаза у больных АГ высокой стратификации риска на фоне стандартного медикаментозного лечения 43
3.2. Состояние системы гемостаза у больных АГ высокой стратификации риска в динамике лечения, оптимизированного трудотерапией 51
3.3. Состояние функции эндотелия и липидного обмена у больных АГ высокой стратификации риска в динамике лечения, оптимизированного гирудотерапией 59
3.4. Влияние гирудотерапии на показатели церебральной гемодинамики у больных АГ высокой стратификации риска 66
Глава 4. Влияние гирудотерапии на клиническое течение АГ высокой стратификации риска при трехлетнем проспективном наблюдении 71
Обсуждение 87
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список литературы 107
- Состояние мозгового кровообращения при артериальной гипертонии
- Свойства секрета слюнных желез медицинских пиявок (Hirudo medicinalis)
- Методы оценки состояния системы гемостаза
- Состояние системы гемостаза у больных АГ высокой стратификации риска на фоне стандартного медикаментозного лечения
Введение к работе
Актуальность темы
Артериальная гипертония (АГ) остается актуальной проблемой здравоохранения в связи с высокой распространенностью (39,2% - среди мужчин и 41,1% - среди женщин) и значительным числом осложнений, определяющих временную и стойкую нетрудоспособность населения (Константинов А.А., 2000; ДАГ 1, 2000; Ощепкова Е.В., 2002). По данным исследований Р.Г.Оганова (1999), S.MacMahon (1996), WHO-MONICA Project (1997), PROGRESS (2001) повышенный уровень артериального давления (АД) является причиной более 50% летальных случаев от мозгового инсульта и около 25%-отИБС.
Большое внимание при изучении механизмов прогрессирования АГ уделяется нарушениям в системе гемостаза, нередко ведущим к развитию тромбозов и тромбогеморрагий (Сорокин Е.В., 1996; Щепотин Б.М., 1998). Исследования Т.Е.Цимбаловой (2003), A.Trifilatti, N.Barbera (1995), M.E.G.Dockrell (1999) свидетельствуют о значительных и многообразных изменениях тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных АГ. Установлено, что наличие гиперфибриногенемии, усиление адгезивно-агрегационных свойств клеточных элементов и депрессия фибринолиза увеличивают степень тяжести заболевания за счет сосудистых катастроф и повышают риск внезапной смерти (Ена Я.М., 1994; Арабидзе Г.Г., 1997; Makamura М., 1996; Strown W.B., 1999).
В этой связи представляется актуальным изучение ангиопротекторных методов, способных препятствовать внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и развитию тромботических осложнений у лиц с АГ (Задионченко B.C., 1996; Баринов В.Г., 2003). Указанное является одной из причин изменения тактики к ведению пациентов с АГ, когда наличие факторов риска и поражение органов - мишеней рассматриваются как значимые прогностические пункты, а уровень АД утрачивает главенствующую роль при выборе подходов к лечению (ДАГ 1, 2000).
б В целевой программе «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» (2001) подчеркивается необходимость разработки и внедрения, наряду с лекарственной терапией - немедикаментозных методов лечения (Ощепкова Е.В., 2002), что обусловлено побочными эффектами антигипертензивных препаратов при многолетнем применении (Метелица В.И., Оганов Р.Г., 1997), значительными экономическими затратами, снижением качества жизни больных. Изменение образа жизни, борьба с факторами риска, физио- и рефлексотерапия направлены не только на снижение АД, уменьшение потребности в антигипертензивных средствах, но и профилактику ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний (Какорин СВ., 1993; Подзолков В.И., 1995; Stimpel М., 1996). Научный и практический интерес представляет гирудотерапия, поскольку биологически активные вещества секрета слюнных желез медицинских пиявок (гирудин, бделлины, эгли-ны, ингибитор калликреина, ингибиторы факторов Ха и ХПа, дестабилаза, гиалуронидаза, холестерин-эстераза и др.) обеспечивают дезагрегантный, тромболитический, антигипертензивный, антиатеросклеротический, анти-тромбический и другие эффекты (Баскова И.П., 1995; Никонов Г.И., 1998; Афанасьева Г.В., Габбасов 3:А., 1999; Завалова Л.Л., 2001; Levanon A., Weber М., 1998; Rigbi М., 1998). Несмотря на имеющиеся теоретические и экспериментальные данные, гирудотерапия в лечении АГ применяется ограничено, что связано с недостаточным представлением о нарушениях в системе гемостаза и их влиянии на прогноз у больных с артериальной гипертонией. В доступной литературе встречаются лишь единичные публикации по использованию медицинских пиявок в лечении больных АГ высокой стратификации риска (Ена Я.М., 1994), хотя именно эта категория пациентов нуждается в профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Вышеперечисленные положения определили цель и задачи работы.
7 Цель работы
Выявить особенности системы гемостаза и церебральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска при использовании гирудотерапии и оценить влияние метода на клиническое течение заболевания при трехлетнем проспективном наблюдении.
Задачи исследования
1.Изучить состояние системы гемостаза и функции эндотелия у больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска на фоне стандартной антигипертензивной терапии и оптимизированной применением гирудотерапии.
2.Провести исследование церебрального кровообращения у больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска на фоне стандартной антигипертензивной терапии и оптимизированной применением гирудотерапии.
3.Оценить эффективность гирудотерапии у больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска в зависимости от типа гемодинамики и длительности заболевания.
4.Изучить особенности клинического течения в группах больных с применением гирудотерапии и стандартного медикаментозного лечения при трехлетнем наблюдении.
Научная новизна
Расширены представления о состоянии системы гемостаза при артериальной гипертонии: установлено, что у больных артериальной гипертонией II стадии высокой стратификации риска при гипокинетическом типе гемодинамики и длительности заболевания свыше 10 лет, гиперфибриногенемия, повышенный уровень тромбина в крови и снижение антитромбина III в сочетании с гиперагрегацией тромбоцитов сохраняются на фоне антигипертен-
8 зивной терапии, что увеличивает вероятность развития тромботических осложнений и прогрессирования заболевания.
Впервые показано корригирующее воздействие гирудотерапии на уровень тромбинемии и антитромбина III у больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска с гипокинетическим типом кровообращения, что позволяет избежать тромбининдуцированных реакций.
Дополнение медикаментозного лечения больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска методом гирудотерапии приводит к приросту уровня нитрооксида (N0) и снижению концентрации фактора Вил-лебранда, способствуя коррекции антиагрегационного и коагуляционного потенциалов сосудистого эндотелия.
Установлено, что введение в схемы лечения больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска метода гирудотерапии способствует снижению числа случаев нетрудоспособности, госпитализаций, развития осложнений в виде транзиторных ишемических атак, инфарктов миокарда и мозговых инсультов на протяжении трех лет наблюдения!
Научно-практическая значимость
Выявленные тромбоцитарно-сосудистые и коагуляционные изменения у больных течения артериальной гипертонии высокой стратификации риска на фоне антигипертензивной терапии, а также различная степень их выраженности в зависимости от типа гемодинамики и длительности заболевания, позволяют использовать полученные данные для дифференциации и прогнозирования заболевания, а также выбора программы лечения. Патогенетически обосновано применение метода гирудотерапии в комплексном лечении больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска, особенно при гипокинетическом типе гемодинамики и длительности заболевания свыше 10 лет, характеризующиеся повышенной прокоагулянтнои и сниженной антикоагулянтной активностью. Установлено положительное влияние метода гирудотерапии на уровень N0 в крови и концентрацию фактора Виллебран-
9 да, что дает возможность рассматривать его как метод коррекции эндотели-альной дисфункции. Показано, что для поддержания целевых уровней АД и уменьшения вероятности развития сосудистых осложнений больным артериальной гипертонией высокой стратификации риска необходимо проведение курсов гирудотерапии не менее 2 раз в год под контролем состояния системы гемостаза. Полученные данные о влиянии гирудотерапии на отдельные звенья гемостаза, функцию эндотелия, липидный обмен и церебральную гемодинамику позволяют оптимизировать ее применение при других заболеваниях, протекающих с нарушениями указанных параметров.
Результаты исследования внедрены в практику работы ГУ НЦКЭМ СО РАМН, МУЗ ГКБ №2, МУЗ ЦПСиР им. Гумилевского, МУЗ ГП №5, а также в учебный процесс на лечебном, педиатрическом факультетах и факультете усовершенствования врачей НГМА.
Основные положения, выносимые на защиту
І.Тромбоцитарньте и коагуляционные нарушения у больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска сохраняются при гипокинетическом типе гемодинамики и длительности заболевания свыше 10 лет на фоне антигипертензивной терапии.
2.Повышение уровня нитрооксида и снижение концентрации фактора Виллебранда на фоне гирудотерапии способствуют коррекции антиагрегаци-онного и коагуляционного потенциалов сосудистого эндотелия у больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска.
3. В ведение гирудотерапии в схемы лечения больных артериальной гипертонией высокой стратификации риска приводит к оптимизации состояния тромбоцитарно-сосудистогб и коагуляционного гемостаза, улучшению показателей мозгового кровообращения, что позволяет избежать тромбининдуци-рованных реакций, а также способствует снижению числа случаев нетрудоспособности по основному заболеванию, госпитализаций, развития осложнений.
Апробация работы
Материалы исследования доложены и обсуждены на 11-й и 12-й научно-практических конференциях врачей г.Новосибирска (2001, 2002), на научно-практической конференции гирудологов «Практическая и экспериментальная гирудология» (Москва,2001), на международном семинаре «Новые технологии в медицине и экологии» (Словакия,2002).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 статьи - в центральной печати.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу - материал и методы, 2 главы, отражающие результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 17 таблицами. Список литературы включает 121 работу отечественных и 93 зарубежных авторов.
Состояние мозгового кровообращения при артериальной гипертонии
В работах Е.Е.Гогина (1999) интересным представляются указания не только на роль повышения АД в развитии нарушений мозгового кровообращения, в рамках нейрогенной теории патогенеза развития АГ, но и влиянии последних на становление и закрепление стойкой артериальной гипертензии.
При АГ, в-связи с изменившимися условиями кровотока, наблюдается структурная перестройка сосудов (ремоделирование), отмечают Н.В.Верещагин, В.А.Моргунов, Т.С.Гулевская (1997), которая особенно ярко выражена в артериях мозга. По мнению G.L.Baumbach, D.D.Neisted (1989), G.L.Baurabach, M.A.Hajdu (1993) длительное повышение АД приводит к гипертрофии стенок, сосудов мозга, заключающееся в увеличении толщины стенки по отношению к просвету. Это приводит к утрате способности дила-тации сосуда до прежнего уровня.
И.В.Ганнушкина, Н.В.Лебедева (1987) показали, что самые выраженные процессы ремоделирования сосудов мозга при наследственной гипертензии у крыс происходят в наиболее реактивной части сосудистого русла, которой являются сосуды с наименьшим диаметром, а именно, интрацеребраль-ные артерии. Согласно данным Н.В.Верещагина, В.А.Моргунова, Т.С.Гулевской (1997) морфологически для этих сосудов характерно преобладание деструктивных изменений в виде изолированного первичного некроза миоцитов средней оболочки и плазморрагий, что ведет к тромбозу и формированию глубинных (лакунарных) инфарктов мозга. Частота возникновения лакунарных или немых инфарктов при АГ может достигать 47% у лиц старше 60 лет. Авторы утверждают, что на долю лакунарных повреждений мозга приходится более 15% от всех ишемических инсультов мозга. Возникающие локальные деструктивные повреждения сосудистой стенки связаны со срывом реакции ауторегуляции во время гипертонического криза.
Под ауторегуляцией мозгового кровообращения Ю.Е.Москаленко (1984), Ю.Е.Москаленко, А.И.Бекетов, Р.С.Орлов (1988) понимают поддер 14 жание постоянства объемной скорости мозгового кровотока при изменениях системного АД. В норме церебральный кровоток остается постоянным в пределах изменения среднего гемодинамического АД от 60 до 160 мм.рт.ст. Механизм ауторегуляции, по мнению M.Wahl, L.Schilling (1993), осуществляется путем изменения периферического сосудистого сопротивления сосудов мозга: при повышении АД происходит их сужение, при снижении АД - расширение, в результате обеспечивается постоянство мозгового кровотока. При АГ происходит перенастройка механизма ауторегуляции в сторону более высоких значений АД. Наибольшее нарушение ауторегуляции церебральных сосудов K.Matsushita, Y.Kuriyama, K.Nagatsuka et al. (1994) наблюдали у лиц с лакунарными повреждениями белого вещества мозга при АГ. По мнению И.В.Ганнушкиной, Н.В.Лебедевой (1987), ишемические повреждения мозга могут явиться причиной нарушения ауторегуляции мозгового кровотока у больных АГ. В исследованиях I.Katsumi et al. (1996) показано снижение ауторегуляции мозгового кровотока при хронической гипоперфузии мозга, что в случае повышения АД может привести к ее срыву.
Современные исследования N.Ono (1999), C.Mertineit, P.Samlalsingh, M.Glibetic et al. (2000) указывают на важную роль в регуляции мозгового кровообращения нитрооксида (NO). Авторы считают, что NO является важным медиатором, участвующим в механизме ауторегуляции мозгового кровотока.
По мнению N.Ono (1999) при АГ увеличение толерантности церебральных сосудов к высокому АД может быть связано с ингибицией высвобождения эндотелием релаксирующих субстанций - NO и простациклина. J.Chillon, S.Ghoneim, G.Baumbach (1997) считают, что ингибирование синтеза NO может приводить к гипертрофии церебральных сосудов независимо от увеличения пульсового АД.
В работах A.M.Reynier-Rebuftel et. al. (1983), N.Das, S.Ghosh (1997) показано, что ангиотензин-П обладает констрикторным действием на мозговые сосуды, оказывает прямое действие на мозговые артерии, повышая прони 15 цаемость гематоэнцефалического барьера для ионов кальция и поглощение его гладкомышечными клетками. В мозговой ткани все элементы местной ренин-ангитензиновой системы представлены значительнее, чем в какой-либо другой ткани. T.Kitazono, M.Fujishima (1999) считают, что активация ренин-ангиотензиновой системы играет важную роль в развитии цереброва-скулярных расстройств при хронической артериальной гипертензии. O.B.Paulson et. al. (1991), T.Nagao (1999), C.Stromberg, L.Naveri, J.Saavedra (1993), E.A.Kramar, J.W.Harding (1997) отмечают, что одной из функций мозговой ренин-ангитензиновой системы является ауторегуляция церебрального кровообращения. В ряде работ A.Postiglione, E.Vinholdt-Pederson Е. et.al. (1991), Л.М.Аджиенко, Д.И.Асиеду (1999), T.Vraamark, G.Waldemar, S.Strandgaard, O.Paulson (1995), J.M.Chillon, G.L.Baumbach (1999) показано, что активация ренин-ангитензиновой системы при АГ приводит к гипертрофии церебральных сосудов, а угнетение функции ангиотензин-превращающего фермента специфическими блокаторами приводит к эффективному снижению гипертрофии сосудов мозга и нормализации ауторегуля-ции мозгового кровообращения у больных АГ.
Эндотелины (ЭТ) являются одной из групп регуляторов сердечнососудистой системы. M.Yanagisawa, H.Kurihara, S.Kimura et. al. (1988), J.Yamashita, M.Ogawa, H.Egami et. al. (1992) установлено, что в мозге вырабатывается ЭТ-3, в эндотелии сосудов ЭТ-1, которые вызывают стойкий прессорный эффект, усиливая действия катехоламинов и ренин-ангитензиновой системы. По мнению M.S.Simonson, W.H.Herman (1993) они могут выступать в качестве ростового фактора гладкомышечных клеток и клеток интимы сосудов, особенно в присутствии исулина. В.И.Подзолков, А.Е.Удовиченко (1996) отмечают, что эндотелий оказывает игибирующее влияние на эффекты эндотелина, который может нарушаться у больных АГ при его повреждении или дисфункции.
Свойства секрета слюнных желез медицинских пиявок (Hirudo medicinalis)
Лечебное действие пиявок во многом определяется свойствами секрета слюнных желез, обладающего мощным ингибиторным потенциалом по отношению к ряду протеолитических ферментов: тромбину, трипсину, плазми-ну, а-химотрипсину, химазину, субтилизину, нейтральным протеазам грану-лоцитов и катепсину G, калликреину плазмы крови (13, 17, 18, 21, 27, 34). Особая значимость ингибиторов протеиназ проявляется в обеспечении про-тивосвертыватощего эффекта секрета слюнных желез.
Наиболее важной составной частью секрета слюнных желез медицинских пиявок является гирудин. В опытах in vitro и in vivo было показано, что гирудин, будучи специфическим ингибитором тромбина (176, 177), образует с последним неактивный прочный нековалентный стехиометрический комплекс (145). Исключительно высокая специфичность гирудина по отношению к тромбину выгодно отличает его от других природных ингибиторов этого фермента: антитромбина III, гепарина и съ-макроглобулина (143). F.Markwardt, G.Nowak (182) in vitro и in vivo изучали антитромбический эффект гепарина, гирудина и 4-амидинофенилпирувидиновой кислоты для пре 29 дупреждения ДВС-синдрома у крыс. По заключению авторов, гирудин оказывает более выраженное действие, чем гепарин. Согласно результатам экс-перементальных исследований R.Hafter et al. (160), введение гирудина позволяет предотвратить гематологические функциональные последствия ДВС-синдрома, предупредить образование микротромбов. В присутствии гирудина замедляется реакция активации тромбином факторов свертывания V, VIII, XIII (208); он препятствует реакции высвобождения и агрегации тромбоцитов, ингибируя связывание тромбина кровяными пластинками (154, 164). Гирудин вызывает диссоциацию комплекса тромбина со специфическими белками-рецепторами на тромбоцитах, так как у тромбина сродство к гирудину выше, чем к высокоаффинным рецепторам на тромбоцитах (145). Препараты гирудина не токсичны: при введении собакам высокоочищенного гирудина частота сердцебиений, ритмика дыхания не изменялись (75, 208). В эксперименте на животных гирудин удлиняет общее время свертывания крови, тромбиновое и частичное тромбопластиновое время плазмы крови (173, 175), препятствует тромбообразованию, стимулированному летальными дозами тромбина (173, 174, 175). Эти свойства гирудина делают его перспективным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (84).
И.П. Баскова и Г.И. Никонов (19) сравнивали антитромбиновую активность крови из пищеварительного канала голодающих медицинских пиявок, гомогената цельных пиявок и их секрета слюнных желез. После внутривенного введения крысам 0,3 мл активного секрета слюнных желез пиявок степень тромбообразования оказалась резко сниженной по сравнению с контрольной группой (с введением физиологического раствора). Таким образом, антитромбический эффект секрета, обусловлен не столько антитромбиновой активностью гирудина, содержащегося в его составе, сколько ингибиторами, проявляющими свое действие в отношении блокирования активного плазменного калликреина и агрегации тромбоцитов. Более того, антитромбиче-ское действие высокоочищенных препаратов гирудина менее эффективно. . Результаты проведенного исследования позволили авторам доказать, что высокой антитромбиновой активностью обладает лишь секрет слюнных желез.
Рядом исследований было установлено, что выделенные из секрета слюнных.желез медицинских пиявок - бделлины - блокируют ферментативный фибринолиз (110); эглины - ингибируют активность лейкоцитарных протеаз, выделяемых при воспалениях (19, 142, 209); ингибитор калликреина плазмы крови - тормозит активацию начальной стадии внутреннего механизма свертывания крови (13, 25, 27, 193); калин, блокирующий в эксперименте на хомяках адгезию тромбоцитов к коллагену и связывание фактора фон Виллебранда с поверхностью коллагена, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов стимулированную коллагеном (13,169). В низкомолекулярной фракции пиявочной слюны Orevi et аІ. (189) выявили наличие антагониста фактора активации тромбоцитов, а И.П.Баскова, Г.И.Никонов (21, 45, 73, 92) обнаружили ингибитор фактора ХПа (Хагемана), который блокирует начальные стадии каскада активации белков свертывания крови. На наличие в секрете пиявок ингибитора фактора Ха (Стюарта-Прауэра) указывает M.Rigbiet al.(13, 169, 193, 194, 198). Поэтому при ингибировании фактора Ха блокируется генерация тромбина, отложение фибрина в тромбах, активация тромбоцитов. На моделях с реокклюзией (169) было показано, что при ингибировании каскада сверывания крови при определенном уровне ингибитора фактора Ха достигается высокоэффективное протнвотромботическое состояние.
В секрете слюнных желез обнаружены также высокоспецифичные ферменты: апираза, обеспечивающая ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (13, 67, 193); коллагеназа, которая по мнению М. Rigbi et al. (193) ингибирует коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов; дестабилаза, ингибирующая спонтанную и индуцированную (АДФ, коллагеном) агрегацию тромбоцитов человека (15, 17), обладающая лизо-цимной активностью в отношении как грам-положительных, так и грам-отрицательных бактерий, обеспечивая противомикробное и бактерицидное действие секрета слюнных желез медицинской пиявки (14, 63, 111). Гиалуронидаза, входящая в состав секрета слюнных желез медицинских пиявок, разрушает основу протеогликанов, способствуя проникновению биологически активных веществ секрета слюны пиявок, в ткани хозяина (134). Кроме того, И.П.Басковой, Г.И.Юсуповой, Г.И.Никоновым (31, 92) установлена липоли-тическая активность секрета слюнных желез пиявок, которой обусловлено влияние гирудотерапии на пролиферацию гладкомышечных клеток интимы сосудов, пораженных атеросклерозом, вызывая гидролиз глицерин-триолеата и холестерин-олеата.
Таким образом, на сегодня убедительно показано, что вещества входящие в состав секрета слюнных желез медицинских пиявок обеспечивают противотромботическое, антикоагулирующее, тромболитическое, антигипер-тензивное, противовоспалительное, бактериостатическое, антиатеросклеро-тическое, болеутоляющее и другие воздействия.
Методы оценки состояния системы гемостаза
Нарушения в системе гемостаза при АГ составляют один из патогенетических механизмов прогрессирования заболевания (В.П.Балуда,1992; Я.М.Ена,1994; В.С.Задионченко,1996; M.Makamura,1996; W.B.Strawn,1999). Результаты исследований К.М.Лакина (1990), Л.А.Некрутенко (1993), М.Я.Каган-Пономарева (1996), Н.А.Грацианского (1997) свидетельствуют в пользу положительного влияния антигипертензивных препаратов, особенно ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, на все звенья гемостаза с преобладающей оптимизацией сосудисто-тромбоцитарного компонента. Вместе с тем, опубликованные в «Рекомендациях по диагности, лечению и профилактике АГ Российского общества кардиологов» (2000) данные о возникновении тромботических осложнений у 85% больных АГ, рост смертности от ИБС и инсульта определяют необходимость изучения и применения дополнительных методов лечения, направленных на снижение риска развития сердечнососудистых осложнений (ДАГ- 1,2000).
Состояние системы гемостаза у больных АГ высокой стратификации риска на фоне стандартного медикаментозного лечения Исходное изучение тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного гемостаза и фибринолиза у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии позволило выявить некоторые особенности по сравнению с группой контроля. Так, с одной стороны, среднее содержание тромбоцитов у всех больных АГ составляло 252,3±14,2 х 10 /л и достоверно не отличалось от контрольных значений - 249,3+17,5 х 10 /л (р 0,5). В тоже время, по данным гемоли-зат-агрегационного теста, агрегационная способность пластинок оказалась повышенной, отличаясь в субпороговых дозах гемолизата от нормальных значений на 27,3% (29,3+0,4 с против 46,7±0,5 с, р 0,05), а в максимальных дозах - на 21,7% (р 0,05). Аналогичные сдвиги были отмечены также на базе АДФ-агрегационного теста, где отличие показателей в группе пациентов с АГ от контрольных значений оставляло 28,0% (р 0,05)! Уровень фактора Виллебранда в плазме крови больных АГ, как маркера повреждения эндотелия, исходно колебался от 96,8 до 151,5% и в среднем по группе составлял 12б,5±5,9%, что в 1,5 раза превышало контрольные показатели 86,0±3,2% (р 0,05).
При изучении коагулограммы не выявлено достоверных изменений факторов свертывания внутреннего (АПТВ) и внешнего (ПТИ) каскадов. Однако показатели фибриногена и ОФТ значимо отличались от нормы, превышая последние в 1,3 раза (3,8+0,2 г/л против 2,9±0,1 г/л) и 2,3 раза (6,9±0,7 х10" г/л против 3,0+0,2 хЮ"" г/л) соответственно. Эти сдвиги, выявленные при отсутствии клинически значимых тромбозов и геморрагии, свидетельствовали о наличии у больных АГ высокой стратификации риска фоновой тромбинемии, что в сочетании с повышенной функциональной активностью тромбоцитов, может рассматриваться как проявление гиперкоагуляционного статуса (Ж.В.Хозяинова,1998). Последний уравновешивался нормальным ан-титромботическим потенциалом крови: концентрация естественного основного антикоагулянта AT III составляла 97,5+2,4%, что не отличалось от показателей контрольной группы - 98,2±2,6% (р 0,5), а активность ХПа-зависимого фибринолиза 9,5+0,2 мин., что также соответствовало контрольным значениям - 9,3±0,4 мин.(р 0,5).
Таким образом, несмотря на литературные данные (Л.А.Некрутенко,1993; М.Я.Каган-Пономарев, 1996; Н.А.Грацианский, 1997) о положительном влиянии ингибиторов АПФ и антагонистов кальция на состояние системы гемостаза, у больных АГ высокой стратификации риска на фоне антигипертензивной терапии агрегация тромбоцитов была значительно выше нормы (р 0,05), а гиперфибриногенемия и высокий уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов, на базе ОФТ, отражали избыток тромбина в кровотоке и повышенную тромбогенную готовность. Указанное могло быть связано с неадекватностью проводимой терапии; либо недостаточной комплаентностью пациентов.
При сопоставлении показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза; коагулограммы и фибринолиза в зависимости от пола обследованных, значимых различий зарегистрировано не было! В то же время, с увеличением возраста обследованных была! обнаружена тенденция к повышению данных параметров, а также выявлен ряд особенностей в-зависимости от длительности заболеваниями типа гемодинамики. У больных с давностью АГ свыше 10 лет функциональная активность тромбоцитов была достоверно выше, чем у пациентов с длительностью заболевания менее 10 лет: ГАТ, 10"" - на 14,0%, ГАТ, 10"6 - на 19,4%, АДФ-агрегация - на 25,7% (р 0,05): Причины активации функциональных свойств-тромбоцитов, вероятнее всего; связаны либо с прогрессирующим уменьшением синтеза простациклина, либо в результате изменения структуры и функции цитоплазматических мембран тромбоцитов. Уровень фибриногена у больных АГ с длительностью заболевания более 10 лет был на 34 3%, а ОФТ - на 46,5% выше, чем у лиц с давностью АГ менее 10 лет (р 0,05). С увеличением продолжительности болезни прогрессировала и степень повреждения, эндотелия, о чем свидетельствовал рост фактора Виллебранда, превышающий у пациентов с длительностью заболевания более 10 лет, аналогичные показатели в группе с малыми сроками заболевания на 32,4% (р 0,05).
Определенные особенности были выявлены в системе гемостаза у больных АГ с различными типами гемоциркуляции. Распределение пациентов в различные гемодинамические группы осуществлялось в зависимости от значения сердечного индекса - СИ (А.В.Туев, В.В.Щекотов,1996): больные с СИ: больше 3,78 л/мин/м , составили группу с гиперкинетическим типом ге-модинамики, больные с СИ меньше 2,78 л/мин/м" были отнесены в группу с гипокинетическим типом. Среди больных АГ гиперкинетический тип гемодинамики был выявлен у 74 пациентов (36,5%), при этом средний СИ состав-лял 5,30+0,25 л/мин/м", гипокинетический - у 43 пациентов (21,2%) при среднем СИ - 2,30±0,15 л/мин/м2.
При изучении показателей тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза оказалось, что у больных с гипокинетическим типом гемодинамики агрега-ционная способность пластинок была достоверно выше (р 0,05), чем у боль-ных с гиперкинетическим типом: ГАТ, 10"" - на 14,5%, 10" - на 25,0%, АДФ-агрегация - на 26,7%, ФВ - на 11,3%(таблица 1).
Состояние системы гемостаза у больных АГ высокой стратификации риска на фоне стандартного медикаментозного лечения
Работами R.Vandongen (1988), А.В.Туєва, Л.А.Некрутенко (1993) показано, что лечение некоторыми ИАПФ (капотен) сопровождается повышением кининовой активности с последующей стимуляцией фактора, активирующего тромбоциты. Используемые для коррекции нарушений гемостаза антикоагулянты воздействуют на поздний этап свертывания крови и не способны предотвращать окклюзию тромбоцитарными агрегатами (Д.Д.Нечаев, И.И.Бочко с соавт., 1987). Более того, авторами была обнаружена способность гепарина, усиливать агрегационные свойства тромбоцитов, снижать их дезагрегацию и уровень AT III. Такие дезагреганты как ацетилсалициловая кислота, нередко приходится отменять из-за развития побочных эффектов (Е.И.Жаров и соавт!,1991). В то же время, по мнению И.П.Басковой, Г.В.Афанасьевой, З.А.Габбасова и соавт. (1999) биологически активные вещества секрета слюнных желез медицинских пиявок благоприятно воздействуют на все звенья системы гемостаза, и, кроме того, способны подавлять рецепторзависи-мый вход кальция в клетки тромбоцитов и эритроцитов, обеспечивая антиги-пертензивный эффект.
Результаты изучения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных АГ с различной длительностью заболевания в зависимости от метода лечения представлены в таблице 4. Так оказалось, что в основной группе у лиц с длительностью заболевания до 10 лет активность пластинок на фоне комбиниро-ванной терапии достоверно снизилась: ГАТ,10" - на 19,8%, 10" - на 27,5%, АДФ-агрегация - на 18,9%. У больных, получавших гирудотерапию, с длительностью АГ более 10 лет, положительная динамика носила еще более вы-раженный характер: по данным Г AT, 10"" - на 42,5% и составляла после лечения 15,1±0,4с против 10,6+0,6 с до лечения (р 0,05), 10" - на 60,4% (после лечения - 43,8+0,6 с против 27,3±0,4 с до лечения, р 0,05), АДФ-агрегация -на 33,3% (после лечения - 18,2+1,3% против 27,3+1,4% до лечения, р 0,05), ФВ снизился - на 28,2% (р 0,05). У лиц с длительностью АГ до 10 лет в группе сравнения активность пластинок достоверно снизилась только на субпороговые дозы гемолизата ГАТ,10 - на 13,8%, АДФ-агрегация - на 14,2%, а с продолжительностью заболевания свыше 10 лет: ГАТ,10 - на 13,9%, 10 6 - на 20,4% , АДФ-агрегация - на 13,9%, ФВ - на 24,5%, что су-щетвенно отличалось от показатлей основной группы. При сравнении результатов тромбоцитарно-сосудистого гемостаза после завершения курса гирудотерапии оказалось, что показатели ГАТ у больных основной группы практически нормализовались и достоверно отличались от таковых в группе сравнения как с длительностью заболевания до 10 лет, так и более 10 лет, указывая на высокую эффективность сочетания антигипертензивного лечения с гирудотерапией. АДФ-агрегация аналогично после лечения оказалась достоверно ниже в основной группе у пациентов с длительностью заболевания более 10 лет. Оптимизация функции эндотелия наблюдалась во всех группах, а у больных АГ с длительностью заболевания до 10 лет ФВ и в основной, ив группе сравнения практически достиг уровня группы контроля.
Концентрация фибриногена в крови (табл.5) у лиц основной группы с длительностью заболевания до 10 лет снизилась на 11,5% (р 0,05), ОФТ - на 20,9% (р 0,05). С длительностью заболевания более 10 лет фибриноген изменился с 4,6+0,5 г/л до 3,4+0,2 г/л, что составило снижение на 26,1% (р 0,01) по сравнению с показателями основной группы до лечения, ОФТ с 6,2+0,4 хЮ"2 г/л до 4,1±0,2 х10"2 г/л - на 33,9% (р 0,01). В группе сравнения (с длительностью заболевания более 10 лет) концентрация фибриногена снизилась с 4,7+0,4 г/л до 4,1+0,1 г/л - на 12,8% (р 0,05), ОФТ с 6,3+0,5 хЮ"2 г/л до 5,7±0,3 х Ю"" г/л - на 9,5% (р 0,05). В результате проведенного лечения у больных основной группы с применением гирудотерапии уровень фибриногена и ОФТ оказались достоверно ниже, чем в группе сравнения, получавшей только медикаментозную терапию. Изменения параметров тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в. динамике лечения у больных АГ с различными типами гемоциркуляции представлены в таблице 6. Гиперагрегация тромбоцитов у больных с гиперкинетическим типом гемодинамики в основной группе значимо снизилась ГАТДО."2 - на 15,3%, 10"6 - на 22,8%, АДФ-агрегация - на 12,4%;.в то же время в группе сравнения достоверных изменений агрегации выявлено не было. У пациентов с гипокинетическим типом гемоциркуляции основной группы отмечалось достоверное снижение гиперагрегации:по данным ГАТДО - на 32,1%, 10 6 - на 62,8%, АДФ-агрегация- на 29,6%, тогда как в группе сравнения: показатели были менее значимы. Агрегационная способность пластинок (по данным ГАТ, АДФ-агрегации) у больных основной группы с гипокинетическим типом гемодинамики после гирудотерапии практически нормализовалась, тогда как в группе сравнения, динамики показателей получено не было.
При исследовнии плазменного звена гемостаза у больных АГ на фоне лечения оказалось, что достоверные изменения произошли только в основной группе (табл.7); При гиперкинетическом типе гемодинамики уровень фибриногена снизился; на 13,9% (с 3,6+0,4 г/л до 3,1+0,2 г/л, р 0;05), ОФТ - на 20,5% (с 4,4+0,2 х 10"2 г/л до 3,5+0,3 х Ю 2 г/л, р 0-05), при гипокинетическом - на 20,9% (с 4,3±0;2 г/л доЗ,4±0,Г г/л, р 0,05) и на 25,0%. (с 6,4±0,6 хЮ"2 г/л до 4,8±0,2х10" г/л, р 0,01) соответственно. Кроме того, у больных основной группы с гипокинетическим типом гемодинамики отмечалось повышение изначально сниженного уровня AT III с 86,5±2,1% до 97,8±2,0% - на 13,1% (р 0,05). В группе сравнения? достоверных изменений коагулограммы зафиксировано; не было:
Выраженность внутрисосудистой гиперактивации тромбоцитов у всех больных АГ при традиционном медикаментозном лечении постепенно снижалась, однако нормализации достигнуто не было. В частности, показатели ОФТ, свидетельствующие о наличии в циркуляции определенных количеств тромбина, оставались высокими- 5,4±0;4 х10г" г/л против 5,9±0,3 хЮ " г/л исходно (р 0,05). Указанное позволяло говорить о том, что перманентное течение скрытой гиперкоагуляции сохранялось. Дополнение лечебной программы назначением гирудотерапии привело к значительному улучшению показателей системы гемостаза: агрегационная способность пластинок снизилась и практически достигла уровня у здоровых лиц, концентрация фибриногена уменьшилась в 1,3 раза, уровень тромбинемии - в 1,5 раза. Позитивное влияние секрета слюнных желез медицинских пиявок как на тромбоци-тарно-сосудистый, так и на плазменный гемостаз, нормализует исходно высокую функциональную активность тромбоцитов, что может быть одним из механизмов гемодинамических эффектов гирудотерапии в виде снижения периферического сосудистого сопротивления и в итоге - уровней АД (В.С.Задионченко, К.М.Багатырова и др.,1996). Кроме того, выравнивание дисбаланса между анти- и прокоагулянтными сдвигами в системе гемостаза по мнению В.Ф.Жемкова, В;А.Лапотникова (2001) значительно уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
![Состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, эффекты бета-адреноблокаторов [Электронный ресурс]](/i/i/4587/192763.png "Состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, эффекты бета-адреноблокаторов [Электронный ресурс] Денисова Ирина Давидовна")