Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные представления о механизмах развития сердечно-сосудистой патологии на фоне бронхиальной астмы (Обзор литературы) 13
1.1. Современные подходы к прогнозированию сердечнососудистой патологии 13
1.2. Особенности течения сердечно-сосудистой патологии и бронхиальной астмы в условиях Севера 19
1.3. Особенности лечения сердечно-сосудистой патологии на фоне бронхиальной астмы 38
Глава 2 Материалы и методы исследования 50
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 50
Метод оценки коронарного риска
2.2. Инструментальные методы диагностики 57
2.2.1. Электрокардиография 57
2.2.2. Холтеровское мониторирование электрокардиографии 58
2.2.3. Суточное мониторирование артериального давления 60
2.2.4. Эхокардиография 61
2.2.5. Спирография 62
2.2.6.0ценка толерантности к физической нагрузке 63
2.3. Лабораторные методы исследования 63
2.4. Методы статистического анализа: 64
Глава 3 Коронарный риск и особенности клинического течения ишемичеєкой. болезни сердца- на фоне бронхиальной астмы в условиях севера (Результаты собственных исследований) 65
3:1. Коронарный риск у больных бронхиальной астмой, проживающих на Севере 65
3.1.1. Общая структура коронарного риска у больных бронхиальной астмой по шкале SCORE з
3.1.2. Тендерные различия частоты встречаемости факторов коронарного риска, входящих в шкалу SCORE, у больных бронхиальной астмой 68
3.1.3. «Северный стаж», суточный профиль артериального давления, морфофункциональные изменения сердца, показатели функции внешнего дыхания, иммунологической активности и гемореологии при различных уровнях коронарного риска у больных бронхиальной астмой 79
3.2. Частота выявления ишемии миокарда у больных бронхиальной астмой с различными уровнями коронарного риска в фазу обострения и ремиссии 103
3.3. Частота коронарных событий при различном уровне коронарного риска у больных бронхиальной астмой в течение трехлетнего периода наблюдения 107
3.4. Клинические особенности течения ишемической болезни сердца у больных бронхиальной астмой ш
Глава 4 Эффективность применения ивабрадина у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и бронхиальной астмы и больных бронхиальной астмой с высоким.коронарным риском 119
4.1. Клиническая эффективность ивабрадина у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и бронхиальной астмы 120
4.2. Клиническая эффективность ивабрадина у больных бронхиальной астмой с высоким коронарным риском 128
Глава 5 Ранняя диагностика и лечение ишемической болезни сердца у больных бронхиальной астмой вусловиях севера (Обсуждение результатов собственного исследования) 132
Выводы 165
Практические рекомендации. 167
Список литературы 1
- Особенности течения сердечно-сосудистой патологии и бронхиальной астмы в условиях Севера
- Холтеровское мониторирование электрокардиографии
- Тендерные различия частоты встречаемости факторов коронарного риска, входящих в шкалу SCORE, у больных бронхиальной астмой
- Клиническая эффективность ивабрадина у больных бронхиальной астмой с высоким коронарным риском
Введение к работе
Актуальность темы. В климатических условиях Севера у больных бронхиальной астмой (БА) ишемическая болезнь сердца (ИБС) манифестирует развитием инфаркта миокарда с высокой частотой тяжелых форм острой сердечной недостаточности и тромбоэмболии (Попова М.А., 2003). Больные БА умирают, как правило, от сердечной недостаточности и нарушений ритма, обусловленных гипоксией, действием бронходилатато-ров, применяемых во время обострения в неконтролируемых кардиотокси-ческих дозах (Au D.H. et al., 2000; Lanes S. et al., 2002; Burggsaf J. et al., 2005).
Сочетание ИБС и БА все чаще встречается в повседневной практике, что обусловлено как увеличением заболеваемости БА и ИБС, так и увеличением гериатрической популяции больных (Dow L.,1998; Ваша Р., O'Mahony M.S., 2005). При этом своевременная диагностика ИБС остается неудовлетворительной в силу смазанности клинической картины ИБС из-за более ярких проявлений бронхообструктивного синдрома (Пале-ев Н.Р. с соавт, 1999; Чичерина Е.Н., 2006).
Для северных регионов характерно агрессивное течение БА, высокая частота сочетания БА с артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом, нарушениями липидного обмена (Бахарева И.В., 2003; Демко И.В. с соавт., 2007).
Представляет несомненный практический интерес прогнозирование развития ИБС у больных БА на основе современных критериев сердечно-сосудистого риска, в частности шкалы SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), учитывающей пол, возраст, статус курения, уровень систолического артериального давления (САД) и холестерина. При сопутствующих заболеваниях на прогноз ИБС влияют и иные, дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска, которые требуют изучения (Engstrom G. et al., 2002; Iribarren С. et al., 2004).
Существует настоятельная необходимость ранней диагностики ИБС у больных БА и назначения безопасного эффективного лечения ИБС на фоне Б А в период обострения и вне обострения на фоне комбинированной многокомпонентной бронхолитической и противовоспалительной терапии. В настоящее время приоритетными препаратами в лечении ИБС на фоне бронхообструкции считаются антагонисты кальция, которые, к сожалению, не улучшают жизненный прогноз данной категории больных. Появление новых препаратов - блокаторов 1грецепторов синусового узла, открывает новые возможности лечения коронарной патологии на фоне бронхиальной астмы (Borer J.D. et al., 2003; Fox К. et al, 2008). Требует изучения вопрос об эффективности использования данной группы препаратов при БА в сравнении с антагонистами кальция не только для кор-
рекции коронарной недостаточности и тахнаритмий при сочетании ИБС и БА, но и для лечения тахнаритмий у больных БА без сопутствующей коронарной патологии.
Цель исследования
Изучить особенности течения ишемической болезни сердца на фоне бронхиальной астмы в условиях Севера и возможности ранней диагностики ишемической болезни сердца у больных бронхиальной астмой на основе прогнозирования коронарного риска.
Задачи исследования
Определить коронарный риск у больных бронхиальной астмой, проживающих в условиях Севера, по шкале SCORE и оценить 3-летний риск коронарных событий (развития инфаркта миокарда, стенокардии) при низком, среднем, умеренном, высоком и очень высоком коронарном риске по данным ретроспективного анализа.
Оценить распределение традиционных факторов риска ИБС и определить дополнительные факторы риска ИБС у больных БА при различном уровне коронарного риска с учетом тендерных различий.
Изучить частоту развития и особенности клинического течения ИБС на фоне БА в сравнении с течением ИБС без сопутствующих заболеваний органов дыхания у больных, проживающих в условиях Севера, с учетом тендерных различий.
На основании прогнозирования коронарного риска определить возможности ранней диагностики ИБС у больных бронхиальной астмой при углубленном инструментальном обследовании в периоды обострения и ремиссии бронхиальной астмы.
Оценить возможности применения ивабрадина для купирования тахнаритмий у больных с сочетанием ИБС и БА и больных БА с высоким коронарным риском без сопутствующей ИБС.
Научная новизна
Впервые шкала SCORE использована для прогнозирования коронарного риска у больных БА: определены тендерные различия распределения традиционных факторов коронарного риска у больных БА.
Впервые выделены наиболее значимые дополнительные факторы коронарного риска у больных БА, проживающих в условиях Севера: снижение циркадного индекса сердечного ритма, снижение суточного индекса систолического артериального давления, снижение ОФВ|.
Получены новые данные по особенностям клинического течения ИБС на фоне БА в условиях Севера, выявлена более высокая частота без-
болевой ишемии миокарда по сравнению с клиническим течением ИБС у больных без сопутствующих бронхообструктивных заболеваний.
Показана необходимость углубленного инструментального обследования больных БА с высоким и очень высоким коронарным риском с целью ранней диагностики ИБС. Обоснована необходимость проведения холтеровского мониторирования ЭКГ в период ремиссии у больных БА и регистрации ЭКГ в период обострения БА с целью доклинической диагностики ишемии миокарда.
Впервые установлена клиническая эффективность применения ингибитора 1грецепторов синусового узла ивабрадина на фоне комплексной бронхолитической и противовоспалительной терапии у больных с сочетанием ИБС и БА, а также у больных БА без сопутствующей коронарной патологии.
Практическая значимость работы
Предложена доклиническая диагностика ИБС у больных БА на основе прогнозирования высокого и очень высокого КР с помощью шкалы SCORE и дополнительных факторов коронарного риска.
Предложено двухэтапное электрокардиографическое обследование больных БА с целью ранней диагностики ИБС у больных БА: холтеров-ское мониторирование ЭКГ во время ремиссии БА (повышает выявляе-мость ИБС в 2,4 раза), регистрация ЭКГ во время обострения БА на фоне выраженной тахикардии (повышает выявляемость ИБС в 4,9 раза).
Разработаны рекомендации по применению ингибитора Ігрецеп-торов синусового узла ивабрадина на фоне комплексной бронхолитической и противовоспалительной терапии у пациентов с сочетанием ИБС и БА и больных БА без сопутствующей коронарной патологии.
Основные положения, выносимые на защиту
Прогнозирование коронарного риска у больных БА на основании шкалы SCORE и дополнительных факторов риска - снижения цир-кадного индекса сердечного ритма, уменьшения суточного индекса САД и ОФВ| повышает эффективность ранней диагностики ИБС.
Комплексное двухэтапное инструментальное обследование в период обострения и ремиссии БА увеличивает выявление ишемии миокарда у больных БА без клинических проявлений ИБС в 4,9 раза. В структуре ИБС на фоне БА безболевая форма ишемии миокарда регистрируется в 2 раза чаще, чем у больных ИБС без сопутствующих бронхообструктивных заболеваний. В 80,3% случаев у больных БА регистрируются наджелудочковые и желудочковые экстрасистолии.
Применение ингибитора 1грецепторов синусового узла ивабрадина на фоне комплексной бронхолитической и противоспалительной тера-
пий сопровождается исчезновением ишемии миокарда, восстановлением процессов реполяризацни, достоверным уменьшением тахиа-ритмий и эктопических нарушений ритма как у пациентов с сочетанием ИБС и БА, так и больных БА без сопутствующей коронарной патологии.
Возможная область применения. Предложенные рекомендации могут быть использованы в системе здравоохранения в кардиологических, пульмонологических, общетерапевтических отделениях с целью оптимизации проводимых лечебных мероприятий у больных с сочетанием ИБС и БА. Полученные сведения о возможности прогнозирования и лечения ИБС на фоне БА используются в процессе последипломного образования врачей кардиологов, пульмонологов и терапевтов в Сургутском государственном университете и Ханты-Мансийском медицинском институте.
Внедрения. Материалы исследования внедрены в практику кардиологических, пульмонологических и общетерапевтических отделений лечебных учреждений Ханты-Мансийского автономного округа.
Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2005, 2006); Окружной кардиолопгче-ской конференции ХМАО (Сургут, 2006, 2007); IX Окружной конференции молодых ученых Ханты-Мансийского автономного округа «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2008); ХІУМеждународном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2009); научно-проблемном совете медицинского института Сургутского государственного университета ХМАО - Югры (22 мая 2009 года, протокол № 22); экспертном совете НИИ кардиологии СО РАМН 24 июня 2009 года (протокол № 268).
Публикации по теме диссертации. По материалам исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе 4 в рекомендованных ВАК журналах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 217 источников (из них 94 - отечественных и 113 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 4 рисунками и содержит 34 таблицы.
Особенности течения сердечно-сосудистой патологии и бронхиальной астмы в условиях Севера
В начале 50-х годов прошлого века в практику введена концепция факторов риска, влияющих на показатели смертности, в частности, от сердечно-сосудистых заболеваний, которая в настоящее время получила многочисленные научные подтверждения и является общепризнанной [57, 59].
Под факторами риска понимают различные характеристики и показатели, приводящие к увеличению риска развития заболевания, его про-грессированию и/или неблагоприятному исходу [55—56].
Из модифицируемых факторов риска для жителей России наиболее важными являются: артериальная гипертония, злоупотребление алкоголем, курение, нерациональное (нездоровое) питание; они- вносят наибольший вклад в показатели общей смерти населения страны [164]. Особенностью России является то, что на фоне традиционных модифицируемых факторов риска значительное воздействие на здоровье населения оказывают и психосоциальные [164, 207]. Безусловно, тольколишь традиционными фак 14 торами риска нельзя объяснить столь высокую смертность российского населения, однако в нашей стране до сих пор не проводились крупные профилактические проекты, которые могли бы продемонстрировать успехи профилактики на всей территории страны [55-57]. В то же время многочисленными эпидемиологическими исследованиями как в нашей стране, так и за рубежом доказано, что можно предупредить преждевременную заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Основными общепризнаны три фактора риска:
По оценкам экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, вклад в общую смертность взрослого населения России по данным 2000 года составил: артериальной гипертензии — около 35%; высокого уровня холестерина - 23%, курения - 17%, оставшийся вклад вносили другие оценивавшиеся факторы риска: малое потребление овощей и фруктов, высокий индекс массы тела, чрезмерное потребление алкоголя [55-57].
Доказано, что наличие только одного из этих факторов риска увели чивает вероятность смертельного исхода в течение ближайших 10 лет у мужчин в возрасте 50-59 лет на 51%, сочетание артериальной гипертензии с курением или гиперхолестеринемия - на 166% [121]. Смертность от ишемической болезни сердца и мозговых инсультов при сочетании всех трех факторов риска более чем в 5 раз превышает показатели, которые ре гистрируются при отсутствии названных факторов. Факторы риска влияют на риск как в донозологический, предболезненный период (у относительно t здоровых), так и при развитии клинических проявлений заболеваний (ИБО, цереброваскулярной болезни и других заболеваний,.обусловленных атеросклерозом) [92]. В экономически развитых странах мира наблюдаются тенденции к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, от ИБС и цереброваскулярной болезни, однако Россия в последние годы занимает первое место в мире по этому показателю, причем отмечается их рост с резкими подъемами в отдельные периоды [114].
Существуют две шкалы оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний:
1. Шкала, основанная на результатах Фрамингемского исследования, которая позволяет рассчитать 10-летний риск возникновения основных коронарных событий (смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда).
2. Шкала SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), которая дает возможность определить 10-летний риск возникновения фатальных сердечно-сосудистых событий; представлена в 2003 г. группой экспертов Европейского и других сообществ кардиологов [57].
Во многих публикациях, свидетельствующих о том, что при использовании Фрамингемской шкалы риска, например, в Европейском регионе, отмечено, что наблюдаемый абсолютный риск часто существенно ниже, чем прогнозируемый с помощью этой шкалы, т.е. налицо завышение реального абсолютного риска [55, 57].
Шкала SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) разработана на основе данных 12 европейских исследований, в том числе и российских данных, причем сделаны варианты для стран с низким и высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Система SCORE позволяет оценить 10-летний риск развития первого атеросклеротического исхода, в том числе инфаркта, миокарда, инсульта, аневризмы, аорты и др. [91, 176]. Эти исходы включают в себя любые состояния, которые могут иметь-ате-росклеротическое происхождение. Шкала применима для лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца [57, 114]. В то же время указано, .что оценка суммарного риска с помощью базы данных SCORE может и должна быть адаптирована в зависимости-от национальных условий, ресурсов и приоритетов, так как она не учитывает гетерогенность сердечно-сосудистых заболеваний и смертность в различных европейских популяциях [9, 91, 92]. Ее следует рассматривать как основу, на базе которой будут сделаны все необходимые адаптации для лучшего учета местных экономических, социальных и медицинских условий. Кроме того, любые подходы к оценке риска, включая SCORE, завышают его в странах, в которых наблюдается снижение сердечно-сосудистой смертности, и занижают там, где сердечно-сосудистая смертность увеличена [59, 114].
В шкале SCORE объединены следующие факторы риска: пол, возраст, статус курения, систолическое артериальное давление и общий холестерин. Поскольку эта шкала предсказывает фатальные события, порог повышенного риска определен как превышающий 5% за десять лет [114].
На территории Ханты-Мансийского автономного округа (ХМАО) переселенцы столкнулись с особыми климатическими условиями: пониженная температура, влажность, сила и направление ветра, влияние геомагнитных полей, которые значительно отличались от аналогичных характеристик прежних мест пребывания. Адаптация протекает, как показано многими исследованиями, по антигипоксическому механизму [3]. Увеличение периода проживания в экстремальных условиях постепенно ведет к депрессии общей резистентности, склонности к возникновению не только специфических, связанных с воздействием холода болезней, но и болезней других классов специфического и неспецифического характера [44, 81]. При этом значительная роль отводится состоянию иммунной системы организма. Об этом свидетельствуют данные динамических наблюдений за показателями неспецифического иммунитета у людей с разными сроками жизни на Севере. Неустойчивость иммунной системы при длительном пребывании в полярных регионах сопровождается развитием: экологически обусловленных иммунодефицитных состояний, сдвигами-метаболизма, сопровождаемыми перестройкой углеводного типа обмена на жировой (полярный метаболический тип), и с изменением баланса витаминов и ферментов [68, 81]. По данным исследований, проведенных ранее многими авторами, сердечно-сосудистая система на Севере считается основным стресс 17 эффектором. Для ИБС на Севере высокая частота развития характерна на фоне метаболического синдрома и хронических заболеваний органов дыхания [82].
Практически все северные территории отмечены комбинацией гипертонической болезни с ишемической болезнью сердца. Следует отметить, что у проживающих на Крайнем Севере по сравнению с жителями средней полосы при выполнении физической нагрузки наблюдаются более высокие уровни газообмена, энергозатрат, частоты пульса и другие сдвиги в кардиореспираторной системе, тенденция вегетативных метаболических реакций усиливать катаболическую направленность по гипердинамическому типу [15, 44].
Выявлено устойчивое существование половых различий изученных параметров у лиц групп работоспособного населения, свидетельствующих о большей функциональной нагрузке мужчин, что позволяет отнести пол к факторам риска адаптации на Севере. Значительное место в возникновении нарушений здоровья отводится метеопатическому реагированию на изменения синоптических ситуаций (частая смена циклонов, фронтов и антициклонов, напряженности геомагнитного поля) [22,44].
Коренное население Севера имеет наработанные механизмы защиты, поскольку у них нарушения в обмене веществ и атеросклеротическое поражение коронарных артерий возникают намного реже, чем у приехавших лиц. Такой «парадокс» связан с естественными физиологическими механизмами обеспечения.природными антиоксидантами [15, 22].
Неминуемые процессы старения человека- сопровождаются ограничением функциональных резервов-всех органов и систем, в томі числе и аппарата внешнего дыхания-. Изменения касаются костно-мышечного скелета грудной клетки, воздухоносных путей, легочной паренхимы [51]. Ин-волютивные процессы в эластических волокнах, атрофия реснитчатого эпителия, дистрофия клеток железистого эпителия со сгущением слизи и снижением секреции, ослабление перистальтики бронхов вследствие атро 18 фии мышечного слоя, снижение кашлевого рефлекса, - все это приводит к нарушению физиологического дренажа и самоочищения бронхов, в сочетании с изменениями микроциркуляции создает предпосылки к хроническому течению воспалительных заболеваний бронхолегочной системы [51, 166]. Снижение вентиляционных способностей легких и газообмена, а также дискоординация вентиляционно-перфузионных отношений с возрастанием объема вентилируемых, но неперфузируемых альвеол способствуют про-грессированию дыхательной недостаточности [51, 146]. Пароксизмальная одышка, приступообразный кашель, «стеснение» в грудной клетке, свистящее дыхание нередко воспринимаются самим больным и лечащим врачом как признаки старения или других заболеваний. Более чем у 60% пациентов отсутствуют классические приступы экспираторного удушья [8, 51].
Одышка - это субъективные ощущения нехватки воздуха, возникающие при дыхании, особенно при нагрузке. Следует особо подчеркнуть, что именно субъективные ощущения нехватки воздуха являются-одышкой, а не объективная легочная гипервентиляция, фиксируемая приборами [12, 38]. А поскольку все, что связано с дыханием, интуитивно связывается с функциями легких, то ранее было принято считать, что причиной одышки являются нарушения именно этого органа [45, 76].
Холтеровское мониторирование электрокардиографии
Еще в 1998 году были опубликованы результаты 17 проспективных популяционных исследований, свидетельствующих о повышении риска ИБС в среднем на 35% у мужчин и 76% у женщин при повышении уровня триглицеридов в сыворотке крови на 1 ммоль/л [101, 179], хотя ряд авторов указывает на отсутствие взаимосвязи повышенной концентрации общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности [26, 171].
Некоторые ученые находят связь ожирения с уровнем а-липопро-теина и С-реактивного белка. Ожирение сопровождается нарушением действия инсулина на уровне периферических тканей инсулинорезистентно-стью, которая является одной из причин формирования артериальной гипертонии (за счет увеличения реабсорбции натрия) [180]. Кроме того, развитие гипертонии при ожирении связывают с возрастанием нагрузки на сердце и увеличением объема крови, гиперкортизолемией, повышением активности ренинангиотензиновой системы [4, 105]. Для жителей Севера проблема избыточной массы- и ожирения крайне актуальна, поскольку в ее основе лежат особенности «северного метаболизма» с накоплением недо-окисленных продуктов обмена липидов [5, 15, 35].
Главный фактор развития. ХОБЛ — табакокурение, оно также провоцирует развитие ИБС и сердечной недостаточности. Эпидемиологические-исследования доказали, что не только активное, но и пассивное, курение повышает риск развития коронарной болезни сердца: при курении одной сигареты в день риск ИБС возрастает на 39%. Прекращение курения спо 34 собствует быстрому снижению риска острых кардиальных событий и удлинению периодов стабильности атероматозной бляшки [150, 161]. Действие на эндотелиальную функцию может иметь особое значение, так как сигаретный дым, по данным исследований, негативно влияет на ангиогенез эндотелия артерий при бронхообструкции, приводит к развитию кардиаль-ной патологии, предрасположенности к развитию атерогенных и тромбо-тических осложнений [100, 178]. Табачный дым вызывает миграцию ней-трофилов, включая терминальный отдел дыхательных путей, повышение концентрации нейтрофильной эластазы, нарушается система «протеолиз -антипротеолиз», приводит к развитию эмфиземы. Наиболее неблагоприятный эффект достигается при сочетании холодового и производственного факторов с курением. Алкоголь и повторяющиеся эпизоды вирусных респираторных инфекций ускоряют развитие эмфиземы и, как следствие, формируется дыхательная недостаточность [5, 44]. У всех мужчин старше 45 лет ОФВі снижается со скоростью 20 мл/год, что является естественным процессом старения. По данным Honolulu Heart Program, у мужчин, которые продолжали курить, скорость снижения ОФВі составила около 33 мл/год [100].
У лиц с наименьшим квинтилем ОФВі (менее 75-80% от должного) риск смертности от сердечно-сосудистой патологии повышается на 75% по сравнению с лицами с наибольшим квинтилем ОФВ ї [190].
Больные БА наиболее чувствительны к табачному дыму, он провоцирует кашель и другие астматические симптомы, такие-как гиперреакция бронхиального дерева, в основе которой лежит воспалительный, процесс; его составляющие компоненты имеют различную- степень чувствительности к раздражающему стимулу. Химические соединения.-табачного дыма (никотин, формальдегид, ароматические соединения).изучены в феномене гиперреактивности дыхательных путей. Нейрогенное воспаление (нехоли-нергической и неадренергической автономной нервной системы) определяет раздражающий порог чувствительности к табачному дыму [56, 130]. Никотин относится к тромбогенным факторам, вызывающим повреждение эндотелиальных клеток крупных и мелких сосудов. У курящего высок процент гемоглобина, связанного с углекислым газом, нарушающего насыщение гемоглобина кислородом, и его отдача в тканях. Выделение интерлейкина-8 из клеток эпителия бронхов приводит к воспалению нижних отделов респираторного тракта [89, 100, 178].
Табачный дым, возможно, играет патогенетическую роль как аллерген или предрасполагает к нарушениям в синтезе IgE [89, 144]. В основе связи курения с фибриногеном лежит повышение количества лейкоцитов, секреции ими интерлейкина-6 - основного стимулятора синтеза фибриногена. Гиперфибриногенемия способствует повышению вязкости крови и агрегации тромбоцитов и эритроцитов, накапливаясь в области атероскле-ротической бляшки [122, 128]. Повышение уровня фибриногена в крови увеличивает вероятность появления острых форм ИБС в 3—4 раза. Продукты его деградации стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток и моноцитов, обеспечивая матрикс для роста клеток и задерживая тромбин [56,150, 192, 202].
В развитии атеросклероза в последнее время большое место отводится воспалительной теории. Важными факторами первичного повреждения эндотелия являются бактериальная и вирусная инфекции и сопутствующие им клеточные и гуморальные иммунные и/или аутоиммунные реакции [64]. Под действием первичного повреждения эндотелий экспрессирует цитоки-ны (интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, -интерферон), хемокины (моноцитарный хемоаттрактантный фактор, интерлейкин-8) и некоторые факторы роста.(фактор роста тромбоцитарного происхождения, основный фактор роста фибробластов и др.) [82,101,217].
К участкам эндотелия- с повышенной адгезивностью прикрепляются моноциты и Г-лимфоциты, которые мигрируют в субэндотелиальное пространство. Моноциты дифференцируются в макрофаги, которые захватывают модифицированные в результате перекисного окисления липропро 36 теиды низкой плотности, и в конечном итоге трансформируются в пенистые клетки, составляющие основу так называемых липидных полосок — начальной фазы атеросклеротического поражения сосуда. JlilHil инициируют локальную воспалительную реакцию, сопровождающуюся гибелью эн-дотелиальных клеток и вызывающую дисфункцию эндотелия [26, 36, 207].
Модифицированные ЛГШП приобретают свойства аутоантигенов и стимулируют аутоиммунные реакции, проявляющиеся на клеточном и гуморальном уровнях. Кроме того, ЛПНП модифицируют реакцию сосудистой стенки на ангиотензин-П. Это приводит к нарушению вазодилатации и индуцирует протромботическое состояние, активируя тромбоциты и запуская каскад факторов коагуляции плазмы крови [160, 171,207].
На следующих этапах патогенеза атеросклероза происходит миграция гладкомышечных клеток в интиму и их трансформация в фибробласт-подобные клетки с частичной или полной потерей сократительных свойств. Вместе с коллагеновыми и эластическими волокнами они отграничивают липидное ядро от других тканей и формируют «покрышку» стабильной атеросклеротической бляшки, отделенной от кровотока эндотелием [178, 181, 193].
Тендерные различия частоты встречаемости факторов коронарного риска, входящих в шкалу SCORE, у больных бронхиальной астмой
Работа выполнена на кафедре факультетской терапии Сургутского государственного университета на базе Сургутской окружной клинической больницы ХМАО-Югры в период 2006-2008 годов. Дизайн исследования включал 3 этапа (рис.1): 1-й этап исследования: оценка коронарного риска по шкале SCORE и частоты встречаемости ИБС у больных бронхиальной астмой (БА), проживающих в Ханты-Мансийском автономном округе на севере Западной Сибири, на основании ретроспективного анализа 1395 историй болезни больных БА, госпитализированных в пульмонологическое отделение Сургутской окружной клинической больницы в период 2002-2005 годов. Объект и дизайн исследования представлен на рисунке 1. Все госпитализированные за вышеуказанный период больные БА были разделены на две группы: группу больных БА без сопутствующей коронарной патологии (п=1314) и группу пациентов с сочетанием БА и ИБС, диагностированной на амбулаторном этапе. Больные БА
Оценка структуры ИБС на фоне БА с учетом ретроспективного анализа и инструментального обследования (п=97); Группа сравнения : больные ИБС (п-100) Сравнительный анализ клинической эффективности ивабрадина (кораксан-ч) и верапамила (изоптин SR) в комплексной терапии пациентов с сочетанием ИБС и БА (кораксан , n=25, n3omviHSR ,n=29) больных БА с тахиаритмиями (кораксан, п=18, изоптиьбВ ,п=20) (динамическое обследование, проспективное 6-месячное наблюдение)
Дизайн исследования В подгруппе больных БА без сопутствующей ИБС (п=1314) была проведена оценка суммарного сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation), рекомендованной Европейским обществом кардиологов (2003), в которой учитывается пол, возраст, уровень систолического артериального давления и общего холестерина, статус курения [114].
В диссертации использован термин коронарный риск (КР), во-первых, с учетом точного перевода названия шкалы SCORE; во-вторых, в связи с тем, что нами оценивалась частота именно коронарных событий и особенности течения коронарной патологии на фоне БА.
Коронарный риск (КР) оценивали с учетом половых и возрастных различий в группах женщин (п=828), средний возраст которых составил 63,2 ±15,0 лет, и мужчин (п=486), средний возраст 60,6 ±20,9 лет.
Проанализировали распределение факторов сердечно-сосудистого риска, которые учитывает шкала SCORE, у больных БА мужского и женского пола с различными уровнями КР.
По материалам амбулаторных карт в поликлинических учреждениях г. Сургута проанализировали частоту коронарных событий (развитие острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, стенокардии, смерть от сердечно-сосудистых причин) у больных БА со средним, умеренным, высоким и очень высоким в течение трех лет после госпитализации, на момент которой был установлен определенный уровень коронарного риска.
Ретроспективный анализ клинического течения ИБС у больных БА был проведен в группе пациентов с сочетанием ИБС и БА (п=81), у которых диагноз ИБС был выставлен до госпитализации в Сургутскую окружную клиническую больницу. Средний возраст больных с сочетанием ИБС и БА - 60,2±1,3 лет. Группу составили 40 мужчин (средний возраст 59,9±1,7 лет) и 41 женщина (средний возраст 62,5±1,4 года).
Группу сравнения составили 100 больных ИБС у больных без сопутствующих бронхообструктивных заболеваний (средний возраст 58,9±1,6 лет), наблюдающиеся в муниципальном учреждении здравоохранения «Городская поликлиника №3» г. Сургута, из них 67 мужчин (средний возраст 53,7±1,9 лет) и 33 женщины (средний возраст 64,8±1,0 лет).
Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой, пациентов с сочетанием ИБС и бронхиальной астмы, больных ИБС без сопутствующих бронхообструктивных заболеваний, проживающих на Севере Показатели Больные БА ИБС+БА Больные ИБС п=1314 п=81 п=100 мужчины/женщины 486 / 828 40741 gy Y 23 " средний возраст, лет 60,6±1,Г 60,2±1,3 58,9±1,6 стаж БА, лет 10,3±1Д 9,9±1,9 стаж ИБС, лет - 5,4±0,6 7,8±0 8ЛЛ «северный» стаж, лет 24,5±1,4 25,1±1,7 24,8±2,2 Примечание:; p 0,001 - достоверность различий!между больны-миБА и.больнымаИБС по критерию х2; АА р 0,0Г — достоверностьфазли-чий между пациентами сочетанием ИБС иБА и больными ИБС.
На?-2-м этапе- исследования- в селективной; группе: больных. БА (п=71) было проведено углубленное лабораторное и инструментальное.об.-следование с целью- выявления- дополнительных факторов коронарного риска у данной категории больных, проживающих на Севере:. Группа наблюдения - 71 больной БА (средний возраст 60,6 ±1,1 лет) с наличием факторов коронарного риска, из них 39 женщин (средний возраст 62,0 ± 1,4 года); 32 мужчины (средний возраст 58,9 ± 1,6 лет).
Критерии включения: наличие документированной БА без клинических признаков ИБС. Критерии исключения: сопутствующие иные заболевания органов дыхания, онкологические и гематологические заболевания, терминальная почечная и печеночная недостаточность. Проведен анализ связи «северного стажа», длительности БА, длительности артериальной гипертонии (АГ) с уровнями коронарного риска.
Оценены суточный профиль артериального давления (АД), вариабельность сердечного ритма, характер нарушений ритма, эхокардиографи-ческие морфофункциональные показатели сердца, показатели функции внешнего дыхания при различных уровнях КР у больных БА с учетом половых различий.
При различных уровнях КР у больных БА определены показатели иммунологической активности - IgE, количество лейкоцитов в периферической крови, содержание эозинофилов, и гемореологические показатели -фибриноген, тромбоциты, уровень гемоглобина.
Кроме того, всем пациентам выделенной группы проводилось ЭКГ-исследование во время обострения БА на фоне тахикардии с частотой сердечных сокращений (ЧСС), не менее уровня, субмаксимальной ЧСС, при которой во время стресс-тестов может быть выявлена ишемия миокарда.
С нашей точки зрения; предшествующий бронхоспазм может рассматриваться как-, эквивалент физической нагрузки у данной категории больных, а период, тахикардии с ЧСС, необходимой для выявления ишемии миокарда, после применения больших доз лг-холиноблокаторов, р2-агонистов и теофиллинов, применяемых для купирования бронхоспазма, может быть использован для диагностики ИБС. Через неделю после купирования обострения БА, этим же больным было проведено холтеровское мониторирование ЭКГ на фоне нормокардии.
На 2-м этапе исследования с учетом результатов углубленного инструментального обследования и данных, полученных при ретроспективном анализе историй болезни больных БА, определена реальная структура ИБС у больных БА,проживающих на Севере.
Диагноз ишемической болезни сердца выставляли на основании комплексного клинико-инструментального и лабораторного исследований по Международной классификации болезней X пересмотра.
Диагноз бронхиальной астмы выставляли по Международной классификации болезней X пересмотра с рекомендациями Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007 года).
Диагноз артериальной гипертензии устанавливали после клинико-инструментального обследования, на основании критериев Комитета экспертов ВОЗ и рекомендаций ВНОК (2008).
На 3-м этапе: проведено проспективное 24-недельное исследование эффективности применения оригинального ингибитора If-рецепторов синусового узла ивабрадина (кораксан, Сервье) с целью коррекции ишемии и нарушений ритма, обусловленных ишемией миокарда, у больных с сочетанием ИБС и БА (п=25), а также коррекции тахиаритмий у больных БА без сопутствующей коронарной патологии (п=18).
Эффективность применения.ивабрадина оценивалась у данных категорий пациентов по отношению к использованию с этой же целью антагониста кальция верапамила с замедленным, высвобождением (H3onTHHSR):
Клиническая эффективность ивабрадина у больных бронхиальной астмой с высоким коронарным риском
Заслуживающим внимания, представляется тот факт, что при умеренном и высоком КР ишемия миокарда выявлялась с одинаковой частотой, как у мужчин, так и у женщин с БА.
В общей группе больных БА при умеренном КР ишемия миокарда выявлена у 7 из 28 больных, что составило 25,0%: у 3 из 14 мужчин с БА (21,4%) и 4 из 14 женщин с БА (28,6%). При высоком КР ишемия миокарда выявлена у 6 из 22 больных БА (27,3%): у 3 из 10 мужчин (30,0%) и 3 из 12 женщин (25,0%). Достоверных различий по частоте регистрации ишемии миокарда при умеренном и высоком КР не выявлено. Ишемия миокарда была зарегистрирована у всех мужчин с очень высоким коронарным риском. Всем больным БА через неделю после купирования обострения на фоне нормокардии и плановой бронхолитической терапии ингаляционными кортикостероидами, пролонгированными лг-холиноблокаторами и пролонгированными Рг-агонистами было проведено холтеровское мониторирова-ние ЭКГ.
Результаты регистрации ишемии миокарда у больных БА вне обострения с помощью холтеровского мониторирования на фоне нормокардии приведены в таблице 28.
При ХМ ЭКГ ишемия миокарда регистрировалась у 6 из 71 больного БА, что составило 8,5% и было-достоверно меньше, чем при регистрации ЭКГ на фоне тахикардии во время обострения БА, при котором ишемия миокарда выявлена в.22,5% случаев (z=2,073,p=0,038).
При умеренном КР ишемия миокарда при ХМ ЭКГ была-зарегистрирована у 2 из 28; больных БА женского пола; .у мужчин не определялась. При ХМ ЭКГ частота выявляемое ишемии миокарда у больных БА при умеренном КР составила 7,1%, что было меньше чем при ЭКГ исследовании на фоне тахикардии во время обострения БА — 25,0% (z=l,461, р=0,144), однако разница не была статистически значимой. 106 Таблица 28 Частота регистрации ишемии миокарда вне обострения бронхиальной астмы при холтеровском мониторировании ЭКГ на фоне нормокардии у больных с различным уровнем коронарного риска Коронарный риск Ишемия миокарда Больные БА мужчинып-32 Больные БА женщинып=39 п абс. (%) п абс.% Низкий - Средний 5 0 (0) 13 0 (0) Умеренный 14 0 (0) 14 2 (14,3) Высокий 10 1(10,0) 12 2 (16,7) Очень высокий 3 1 - Общее количество 32 2 (6,3) 39 4 (10,3) Примечание: все различия между мужчинами и женщинами с БА недостоверны. При высоком КР при ХМ ЭКГ ишемия миокарда выявлена у 3 из 22 больных Б А (13,6%), в то время как во время обострения зарегистрирована в 27,3%, однако различия статистически незначимы (z=l,142, р=0,254).
При очень высоком КР при ХМ ЭКГ ишемия миокарда выявлена у одного из трех пациентов с Б А мужского пола, в то время как на фоне тахикардии во время обострения БА ишемия миокарда определялась у всех пациентов.
Таким- образом, при холтеровском мониторировании ЭКГ в: период ремиссии БА частота выявляемости ишемии миокарда достоверно снижается по сравнению с ЭКГ-обследованием на фоне высокой тахикардии в период обострения БА с 22,5% до 8,5%.
БА с очень высоким КР, где составила 37,7%, по сравнению с больными с высоким - 9,07% (z=6,067, р=0.000), умеренным - 7,79% (z=6,984, р=0.000) и средним КР - 2,72% (z=8,160, р=0,000).
При очень высоком КР суммарный показатель развития острого коронарной синдрома и инфаркта миокарда в течение трехлетнего периода составил 11,47%, что достоверно превышало аналогичные показатели при высоком - 2,14% (z=3,415, р=0.000), умеренном - 1,91% (z=3,880, р=0.000) и среднем КР - 0,38% (z=4,525, р=0.000).
Также при очень высоком КР в течение анализируемого периода отмечена более высокая частота диагностики хронических форм ИБС стенокардии и безболевой ишемии миокарда - 22,95%, чем при высоком — 6,44% (z=4,425, р=0.000), умеренном - 5,54% (z=5,138, р=0.000) и среднем КР -1,94% (z=8,294, р=0.000).
Смерть от сердечно-сосудистых причин у больных БА за трехлетний период зарегистрирована в 6,52% при очень высоком КР, в 0,4% при высоком КР (z=3,504, р=0.000) , в 0,17% приумеренномКР (z=4,604, р=0,000)и 0,38% при среднем КР (z=2,906, р=0,004). По показателю сердечнососудистой смертности не было отмечено достоверных различий между больными БА с высоким, умеренным и средним КР.
Необходимо отметить, что по частоте острых коронарных событий не выявлено достоверных различий между больными БА с высоким и умеренным КР, которые при высоком КР в течение анализируемого периода составили 2,14%, при умеренном КР - 1,91% (z=0,027, р=0,979).
Также не отмечено статистически значимых различий у больных БА с умеренным и высоким КР по частоте регистрациихронических форм ИБС-5,54% и 6,44% (z=0,458; р=0,647), сердечно-сосудистой смертности -0;17 и 0,40% (z=0,073, р=0,942) и общему числу сердечно-сосудистых событий -7,79 и 9,07% (z=0,606, р=0,545).
Была отмечена достоверно более низкая частота сердечно-сосудистых событий у больных БА со средним КР - 2,72% по сравнению с умеренным КР - 7,79% (z=2,642, р=0,008) и высоким КР - 9,07% (z=3,056, р=0,002).
Статистические значимые различия выявлены как по частоте регистрации хронических форм ИБС при среднем - 1,94% и умеренном КР -5,54% (z=2,151, р=0,032), при среднем и высоком КР - 6,44% (z=2,489, р=0,013). Достоверной разницы по частоте развития острого коронарного синдрома и сердечно-сосудистой смертности за трехлетний период у больных со средним, умеренным и высоким КР не было установлено.
Отсутствие статистически значимых различий в частоте сердечнососудистых событий у больных с умеренным и высоким КР, послужило основанием для поиска и выделения у больных БА дополнительных факторов коронарного риска, не входящих в шкалу SCORE.
С этой целью был проведен сравнительный анализ показателей, с которыми ранее при корреляционном анализе была выявлена достоверная связь с уровнем коронарного риска . В подгруппах больных БА с выявленной ишемией миокарда (п=16) и больных Б А, у которых регистрировались неспецифические нарушения реполяризации (п=55) проанализированы уровень тромбоцитов,относительное содержание эозинофилов, циркадный индекс, частоту ЖЭС, размеры левого предсердия и левого желудочка.
Наиболее прогностически значимыми в отношении ИБС оказались частота ЖЭС, уровень циркадного индекса, СИслд, размеры- левого предсердия, в. меньшей степени — размеры левого желудочка, СИддц, градиент давления, на легочной артерии, уровень ОФВ[.
