Введение к работе
. Актуальность проблемы
Ишемнчсский инсульт является одной из важнейших проблем лнничсской неврологии, поскольку определяет уровень основных оказателей здоровья населения - средней продолжительности жизни, 3шей смертности и инвалидизащш (Е.И. Гусев, 1991; Е.И. Гусев, В.И. кворцова, 1997, 2001; К. Asplund. 1998). Половина всех инсультов риходнтся на трудоспособный возраст, что усиливает социальную гачимость проблемы.
Исследования последних десятилетий достоверно установили роль аслсдствснной предрасположенности, как одного из важнейших и гзависимых факторов риска, в развитии ишемического инсульта (Е.Ф. авидеикова, 1967; J.F. Diaz, 1986; L.M. Brass, 1992; P. Jousilahti, 1997).
Достигнуты успехи в понимании молекулярно-генетических механизмов гализации ишемического повреждения мозга в рамках моногенных дологических состояний (М. Natowicz, 1987; J.P. Kraus, 1993; H.S. Markus, Э98; A. Hassan, 2000). Исследования молекулярно-генетических основ ормирования сложных признаков - мультифакториальных полигенных іболеваний, втом числе пшемнческих инсультов, до сих пор малочисленны
фрагментарны, причем в большинстве работ не учитывался ттогенстический вариант инсульта, хотя известно, что это синдром, меющий различные механизмы развития. Единичные работы посвяшены зиску связи межлу полимоошизмом генов системы гемостаза ((.оітаї .і., )9S: Nishiuma S„ 1998), атерогенеза(С.К. Coudcr, 1993; J. Kuusislo, 1995;), .шін-ангиотензнновой системы (Л. Catto. 1996; J.J. Lin, 1999), /VO-сиитаз L Yahashi, 1998; L. Ilou, 2001) и риском развития ишемического инсульта, айдена тесная связь между D/D полиморфным вариантом гена ігиотензип-превраіцающего фермента и высоким риском лакунарных исультов (U.S. Markus, 1995), М235Т полиморфизмом гена ігиотензикогена, артериальной гипертензией и инфарктом миокарда (Т. atsuya, 1995). Наличие 4а-аллеля гена eNOS рассматривается как зависимый фактор риска развития ишемического инсульта в китайской )пуляции (L. Нои, 2001).
В то же время трансформация гемодипамических, клеточных и элекулярных изменений в стойкий морфологический дефект определяется і только возможностями коллатерального кровообращения и активностью сосудов мозга, но и особенностями индивидуальной ^вствительности вещества мозга к ишемии, фоновым состоянием
нейротрофического обеспечения, особенностями реагировани нсйроиммуноэндокршшой системы (В.И. Скворцова, 1999;Е.И. Гусев, В1 Скворцова, 2001; М. Fisher, 1996). В связи с этим особый интере представляет изучение наследственных факторов индивидуально чувствительности вещества мозга к ишемии, среди которых наибольшуі значимость имеют генетические механизмы апоптоза и антиапоптозно защиты (В.И. Скворцова, 2001; R. Clark, 1993; М. Chopp, 1996).
Наиболее рациональной моделью для изучения наследственно предрасположенности в развитии ишемического инсульта является ег атеротромботическая форма (J. Bogousslavsky, 1991), поскольку развиваете на фоне длительно текущей ишемии мозга и определяет перестройк метаболизма и экспресии генов.
В связи с вышесказанным особую значимость приобретают исследовани посвященные раскрытию молекулярно-генетических основ ишемическог повреждения мозга, изучению наследственной предрасположенности атеротромботическому ишемическому инсульту, ВОЗМОЖНОСТИ! прогнозирования индивидуального риска инсульта на основе семейног анамнеза, что и определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачі
Цель работы
Изучение роли структурных особенностей генов ренин-ангиотензиново системы, эндотелиалыюй М>синтазы и маркера апоптоза - гена р53 развитии основных факторов риска цереброваскулярной патологии, а такж в формировании различных форм ишемической болезни головного мозга
Задачи исследования
-
Анализ частоты встречаемости основных факторов риск цереброваскулярной патологии у больных с хронической ишемическо болезнью мозга, с атеротромботическим ишемическим инсультом, а такж у их сибсов.
-
Сравнительный клинико-генетический анализ полиморфизмов гено ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензин-превращающего фермент и ангиотегоиногена) у больных с хронической ишемической болезнью мозп с атеротромботическим ишемическим инсультом и у их сибсов.
-
Сравнительный клинико-генетический анализ полиморфизма ген эндотелиалыюй МЭ-синтазы у больных с хронической ишемическо; болезнью мозга, с полушарным ишемическим инсультом и у их сибсов.
-
Анализ структурных особенностей гена р53 у больных хронической ишемической болезнью мозга, с полушарным ишемическш
інсультом иуихсибсов, проведение клинико-генетических сопоставлений.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное сибсовое клииико-генетическое ісследованпе двух групп пациентов с атеротромботическнм итемичсским інсультом и длительной (не менее 7-10 лет) хронической ишемической юлезныо мозга без развития церебральных инфарктов. Сопоставлена [астота встречаемости основных факторов риска сосудистой патологии тзга у пациентов двух групп, у сибсов, а также у пробандов и сибсов. выявлено достоверное преобладание частоты артериальной гипертензии и ахарного диабета у больных с ишемическим инсультом по сравнению с их доровыми сносами. Анализ семейного фона выявил, что в семьях больных
ишемическими инсультами по сравнению с семьями больных с ронической ишемической болезнью мозга достоверно чаще встречаются щфаркты мозга.
Проведен анализ структурных особенностей генов ангиотензин-[ревращагощего фермента, ангиотензиногена, эндотелиальнойМ?-синтазы і р53 у пациентов с различными клиническими формами ишемической олезни мозга, а также у их сибсов. На основании молекулярно-генетических ! клинических сопоставлений показано, что полиморфизм ни одного из сследованных генов не является фактором, определяющим клинический ариант течения ишемической болезни мозга (хроническая ишемнческая олезнь или инсульт), однако выявлены полиморфные варианты генов, оусловлнваюшпе развитие таких шактопов риска церсороваскуляпнои атолопш, как стенозы магистральных артерий головы (полиморфный ариант D/D гена АПФ) и сахарный диабег (вариант 4а/4Ь гена ндотелиалышй Л'О-синтазы). Выявлена взаимосвязь между олиморфизмом гена одного из маркеров апонтоза - белкар53 и размерами нфаркта мозга.
Практическое значение работы
Выявление генетических маркеров риска цереброваскулярных аболевапий расширяет возможности первичной профилактики шемического инсульта, позволяет разработать новые подходы к испансеризации практически здоровых лип из групп риска с еленаправленным и комплексным их обследованием и превентивным ечением.
Изучение генетических основ повреждающего действия ишемии озволяет выявить новые мишени для лечения инсульта. Выявленная
взаимосвязь между полиморфизмом гена белкар53 и размерами инфаркта мозга доказывает перспективность использования нейропротскторов, реализующих свое действие через торможение процессов апоптоза и активацию синтеза нейротрофических факторов.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в клиническую практику неврологической клиники Российского государственного медицинского университета и неврологических отделений ГКБ № 20 г. Москвы.
Апробация работы
Официальная апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры функциональной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной, функциональной и нейролучевой диапюстики РГМУ и Лаборатории молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН.
Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на совместных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной, функциональной и нейролучевой диагностики РГМУ и Института Молекулярной генетики РАН.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Объем и структура работы
