Введение к работе
В России смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) намного выше чем в развитых странах, в то время как разработка и внедрение профилактических программ существенно отстает. В структуре смертности от ССЗ на долю ишемической болезни сердца (ИБС) приходится 46,8 % [Оганов Р.Г., 2007]. Риск развития осложнений существенно повышается у больных, перенесших обострение ИБС, особенно с манифестацией в раннем возрасте [Аронов Д.М., 2000]. Важным направлением исследований является поиск факторов, способных прогнозировать течение заболевания [Чазов Е.И., 1994]. Разработано множество шкал, позволяющих предсказывать неблагоприятный исход (НИ) после эпизода обострения ИБС. Однако ни одна из этих моделей не является универсальной, а большая их часть разработана с учетом зарубежных стандартов ведения больных и пока не ясно, можно ли их переносить на российскую группу больных из-за разного этнического состава, стандартов диагностики и лечения [Аронов Д.А., 2002; Явелов И.С., 2003]. Широко обсуждается целесообразность учета генетических факторов, т.к. их вклад в развитии ССЗ по некоторым оценкам составляет более 50% [Гукова С.П., 1998; Малыгина Н.А., 2000], при этом роль в оценке риска у больных с ИБС изучена недостаточно [Беркович О.А., 2001]. Методы их изучения становятся все более доступными в клинической практике. Генетические факторы наиболее значимы у больных с ранним развитием заболевания и сегодня они активно выявляются и изучаются именно в этой группе больных [Затейщиков Д.А., 2005; Gardemann A , 1998; Jarvik G.P.,1997, Winkelmann B.R., 2000].
Использование методов генетического тестирования наиболее актуально для индивидуализации лечения больных. Фармакогенетические закономерности выявлены в действии большого числа лекарств, в том числе статинов.
Перспективным является изучение роли суперсемейства универсальных моторных белков - кинезинов в процессах атерогенеза. В общегеномных исследованиях ассоциаций (GWAS) была обнаружена взаимосвязь полиморфизма гена кинезина 6 (KIF6) с развитием ИБС и инфаркта миокарда (ИМ). Однако наиболее интересными являются данные, касающиеся влияния полиморфизма гена KIF6 на эффективность статинов.
В результате фармакогенетических исследований статинов выявлен ряд генов, мутации в которых приводят к изменению фармакологического ответа. Тем не менее, поиск новых генетических маркеров индивидуальной чувствительности к действию статинов сегодня перспективен и актуален.
Изучение индивидуальной чувствительности к действию статинов у больных ишемической болезнью сердца с высоким риском развития неблагоприятных исходов с использованием клинических, лабораторных и генетических параметров.
-
Оценить частоту встречаемости генотипов полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 и его прогностическое влияние на развитие неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС в зависимости от применения статинов.
-
Оценить вариабельность гиполипидемического и нелипидного действия аторвастатина в дозе 10 и 80 мг у больных с ранним развитием ИБС и ее ассоциацию с клиническими, лабораторными и генетическими параметрами.
-
Оценить вариабельность гиполипидемического и нелипидного действия симвастатина в дозе 40 мг у больных с ранним развитием ИБС и ее ассоциацию с клиническими, лабораторными и генетическими параметрами.
В работе впервые изучена частота встречаемости генотипов полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 в российской группе больных ИБС. В результате проспективного пятилетнего наблюдения выявлена независимая ассоциация генотипа ArgArg с развитием неблагоприятных исходов у женщин с манифестацией ИБС преимущественно в раннем возрасте. Статины более значимо улучшают прогноз у этой категории больных.
Определены клинические, лабораторные и генетические особенности, связанные с вариабельностью действия аторвастатина и симвастатина у больных ИБС с высоким риском развития неблагоприятных исходов. Впервые обнаружено, что гиполипидемическое и нелипидное действие аторвастатина более выражено у носителей генотипа TrpTrp полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6, генотипа AA полиморфного маркера A(-290)G гена CYP3A4, генотипа MM полиморфного маркера Met455Thr гена CYP3A4, генотипа GG полиморфного маркера G6986A гена CYP3A5 и генотипа СС полиморфного маркера С(-1947)А гена HMGCR1.
Впервые выявлено, что гиполипидемическое действие симвастатина более выражено у носителей аллеля T полиморфного маркера Met455Thr гена CYP3A4, аллеля A полиморфного маркера G6986A гена CYP3A5, аллеля G полиморфного маркера A(-290)G и аллеля A полиморфного маркера G6986A гена CYP3A5. Генотип GG полиморфного маркера G(-198)A гена FDFT1 отражает противоположное влияние симвастатина на липиды крови и нелипидные показатели.
Обоснована необходимость генетического тестирования больных, перенесших обострения ИБС для более точного прогнозирования развития неблагоприятных исходов. Определение генотипа ArgArg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 позволяет выделить группу лиц с максимальным риском развития неблагоприятных исходов и с наиболее высокой эффективностью терапии статинами.
Определение генотипов полиморфных маркеров генов системы метаболизма статинов и кинезина 6 позволяет выделить группу больных в большей мере чувствительных к терапии аторвастатином и симвастатином.
Аторвастатин вызывает более значимое повышение апоА1 у носителей генотипа TrpTrp полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6, генотипа MM полиморфного маркера Met455Thr гена CYP3A4 и генотипа AA полиморфного маркера A(-290)G гена CYP3A4; более значимое снижение ТГ у носителей генотипа GG полиморфного маркера G6986A гена CYP3A5 и более значимое снижение МДА у носителей генотипа СС полиморфного маркера С(-1947)А гена HMGCR1.
Симвастатин вызывает более значимое снижение ОХС у носителей аллеля T полиморфного маркера Met455Thr гена CYP3A4; ОХС и ЛНП - у носителей аллеля A полиморфного маркера G6986A гена CYP3A5; ТГ - у носителей аллеля G полиморфного маркера A(-290)G и аллеля A полиморфного маркера G6986A гена CYP3A5. Генотип GG полиморфного маркера G(-198)A гена FDFT1 ассоциирован с менее значимым снижением ТГ, менее значимым повышением апоА1, но более значимым снижением МДА.
Выявление указанных генетических особенностей позволяет индивидуализировать подбор статинов и их доз для повышения терапевтического эффекта.
