Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1.1. Атеросклероз - «неинфекционная пандемия XXI века» 13
1.2. Патогенез атеросклероза. Концепция факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний 14
1.3. Современные методы профилактики и коррекции атеросклероза 29
1.4. Биологические эффекты чеснока 42
ГЛАВА II. Материалы? и методы исследования
2.1. Общая характеристика пациентов 50
2.2. Исследование показателей липидного спектра крови и. перекисного окисления лйпидов 60
2.3. Исследование агрегационной функции тромбоцитов. 63
2.4. Методы оценки иммунного Статуса 66
2.5. Статистическая обработка результатов исследования.,. 70
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований
3.1. Липидный профиль и перекисное окисление лйпидов крови у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями .. 72
3.2. Состояние тромбоцитарного гемостаза у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями 80
3.3. Иммунный статус пациентов с атерогенными дислин по протеидемиями 90
3.4. Факторы риска и индивидуальный риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями 97
3.5. Влияние терапии алликором на липидный профиль и перекисное окисление липидов крови у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями 104
3.6. Влияние терапии алликором на агрегационную функцию тромбоцитов у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями 115
3.7. Влияние терапии алликором на иммунный статус пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями 124
3.8. Влияние терапии алликором на факторы риска и индивидуальный риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями 128
ГЛАВА IV. Обсуждение 140
Выводы 171
Практические рекомендации 173
Список литературы 175
Приложение 211
- Атеросклероз - «неинфекционная пандемия XXI века»
- Патогенез атеросклероза. Концепция факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
- Липидный профиль и перекисное окисление лйпидов крови у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями
- Факторы риска и индивидуальный риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями
Введение к работе
Актуальность проблемы
На протяжении нескольких десятилетий сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) прочно удерживают первое место среди всех причин смертности в экономически развитых странах. Этиологической основой большинства ССЗ является атеросклероз, который протекает бессимптомно в течение многих лет и достаточно выражен к моменту появления, клинической симптоматики.
Важнейшим результатом последних открытий в области патогенеза атеросклероза является разработка концепции факторов' риска. С" позиции возможности профилактики* обусловленных атеросклерозом сердечнососудистых заболеваний особое внимание обращается на модифицируемые факторы риска атеротромбоза: повышение артериального давления, курение сигарет, абдоминальное ожирение, низкая, физическая активность, дислипопротеидемия, гипергликемия [37]; в последнее время к ним отнесена спонтанная агрегация тромбоцитов [13, 285]. Доказанным.фактом является участие иммунной системы в формировании и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудистой.стенки [103].
Сочетание нескольких факторов риска повышает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений (С.А. Шальнова, Р.Г. Оганов, А.Д. Деев, 2006г.). В связи с этим, актуальным остается вопрос о взаимном влиянии факторов риска. В настоящее-время имеется мало данных о взаимосвязях тромбоцитарного звена гемостаза и иммунной системы у пациентов с ате-рогенными дислипопротеидемиями(в т.ч. с гиперлипопротеидемией (а)), особенно в зависимости от наличия у них клинических проявлений атеросклероза.
Среди многообразия средств, применяемых для коррекции факторов риска атеросклероза (в первую очередь, гиперлипидемии), ведутся поиски, наиболее оптимальных, безопасных, эффективных, обладающих плейо-
тропным, многофакторным действием, уточняются показания к их применению.
При выраженной гиперлипопротеидемии [207] у пациентов высокого и очень высокого риска целесообразность проведения агрессивной липид-снижающей терапии не вызывает сомнений, а при умеренной гиперлипопротеидемии применение современных мощных гиполипидемических агентов вызывает бурную дискуссию, так как может оказаться клинически и экономически нерациональным. Всегда ли оправдана концепция «чем ниже ХС ЛПНП, тем лучше»? Какова должна быть тактика гиполипидеми-ческой терапии у пациентов с умеренно выраженными нарушениями ли-пидного обмена и без клинических проявлений атеросклероза?
В связи с этим представляется актуальным применение в клинике
препаратов (в частности, на основе чеснока), обладающих умеренным ги--
полипидемическим действием и, желательно, плейотропными эффектами,
характеризующихся хорошей, переносимостью. >
Ряд исследователей подтверждает наличие умеренного гипохолесте-ринемического эффекта у препаратов на основе чеснока [58, 100]. Однако, существует недостаточно данных о влиянии длительного приема этих средств на липопротеидный спектр и перекисное окисление липидов крови, особенно у пациентов, стратифицированных в различные группы риска по прогнозу возникновения сердечно-сосудистых осложнений. В литературе широко обсуждается роль липопротеида (а) в патогенезе атеротром-боза [5, 41], но отсутствуют сведения об особенностях влияния компонентов чеснока на его содержание в крови. Противоречивы сообщения о влиянии препаратов чеснока на агрегационную функцию тромбоцитов, кроме того, большинство из них получены в эксперименте [22, 289] или у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией [53]. Малочисленные данные об иммуномодулирующих эффектах биологически активных компонентов чеснока получены при лечении больных с иммунодефицитами
различного генеза - на фоне-сахарного диабета 2 типа [96,97] и тяжелых инфекционно-деструктивных- заболеваний легких [144], или экспериментально [140]. В литературе отсутствуют сведения о влиянии препаратов чеснока на иммунный статус пациентов с атерогенными дислипопротеид-емиями.
Цель исследования: выяснить характер влияния алликора на ли-пидный обмен, тромбоцитарный гемостаз и иммунный статус больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией с умеренными атерогенными дислипопротеидемиями и разработать тактику его применения у данной категории пациентов.
Задачи исследования:
Выяснить состояние липидтранспортной системы, перекисного окисления липидов крови, агрегационной активности тромбоцитов с различными индукторами (серотонин, ристоцетин, адреналин, АДФ) и иммунной системы у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией с атерогенными дислипопротеидемиями с учетом наличия клинических проявлений атеросклероза.
Выявить у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями взаимосвязи параметров тромбоцитарного звена гемостаза, иммунного статуса, липидного профиля и свободнорадикального окисления липидов крови.
Оценить характер влияния алликора на липидтранспортную, иммунную системы и агрегационную активность тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца" и артериальной гипертонией с атерогенными дислипопротеидемиями.
Разработать тактику применения алликора у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями.
Научная новизна
Установлено, что умеренная гиперхолестеринемия и гипертриглице-ридемия вызывают модуляцию преимущественно Т-клеточного звена им-
мунитета (повышение относительного содержания Т-хелперов и снижение Т-супрессоров) и повышение активности фагоцитирующих клеток (увеличение их окислительного потенциала).
Выявлено, что у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями на функциональную активность тромбоцитов влияет состояние окислительного потенциала фагоцитирующих клеток, у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза - также уровень ЦИК и IgG.
Доказана умеренная гиполипидемическая, дезагрегационная- и им-муномодулирующая эффективность длительного (6 месяцев) применения алликора у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями. Выявлены особенности дезагрегационного и иммуномодулирующего действия алликора у больных с атерогенными дислипопротеидемиями с учетом наличия клинических проявлений атеросклероза.
Практическая значимость работы
Разработана тактика применения алликора при умеренных атероген-
г
ных дислипопротеидемиях в зависимости от категории десятилетнего индивидуального абсолютного риска фатальных сердечно-сосудистых осложнений (по шкале SCORE): у больных ишемической болезнью сердца прием алликора в дозе 600 мг/сут и у пациентов без клинических проявлений атеросклероза - в дозе 300 мг/сут в течение 6 месяцев позволяет достичь целевых значений показателей липидного профиля и перекисного окисления липидов крови, снизить степень и скорость агрегации и повысить дезагрегационную способность тромбоцитов, уменьшить исходный дисбаланс иммунологических показателей и перевести больных ишемической болезнью сердца из категории «очень высокий индивидуальный десятилетний риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений» в категорию «высокий риск», а пациентов без клинических проявлений атеросклероза — из категории «высокий риск» в категорию «умеренный риск» (по SCORE). Доказана необходимость контроля липидного профиля крови во взаимосвязи с агрегационной функцией тромбоцитов (качественные и количест-
венные характеристики агрегатограммы), а также иммунным статусом с определением показателей окислительного потенциала фагоцитирующих клеток, относительного содержания Т-хелперов и Т-супрессоров, уровней IgG и циркулирующих иммунных комплексов в исходном состоянии и на фоне проводимой терапии.
Внедрение
Методы исследования агрегации тромбоцитов с различными индук
торами и параметров иммунного статуса у пациентов с атерогенными дис-
липопротеидемиями на фоне гиполипидемической терапии, а также способ
многофакторной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, у боль
ных с умеренными атерогенными дислипопротеидемиями с использовани
ем алликора внедрены в практику терапевтических отделений МУЗ ГБ
СМП г.Курска и поликлиники №4 МЛПУЗ ГБ им.С.П. Боткина г.Орла, а
также отделения лабораторной диагностики поликлиники №4 МЛПУЗ ГБ
им.С.П. Боткина г.Орла. «
Основные положения, выносимые на защиту:
У пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями, страдающих ИБС, в сравнении с пациентами без клинических проявлений атеросклероза отмечается активация агрегационной способности тромбоцитов, индуцированной серотонином, ристоцетином, адреналином и АДФ (повышение ее степени и скорости), снижение дезагрегационной активности, увеличение частоты встречаемости необратимой агрегации.
При умеренной гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии отмечается модуляция Т-клеточного звена иммунитета (повышение относительного содержания Т-хелперов и снижение Т-супрессоров) и повышение активности фагоцитирующих клеток (увеличение их окислительного потенциала). Повышение окислительного потенциала фагоцитирующих клеток у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями сопровождается активацией агрегационной способности тромбоцитов; у больных ИБС уси-
лению функциональной активности тромбоцитов способствует также увеличение уровня ЦИК и IgG.
3. Применение алликора в сочетании с гиполипидемической диетой I ступени в течение 6 месяцев (на- фоне базисной медикаментозной терапии) у больных с атерогенными дислипопротеидемиями с ИБС в дозе 600 мг/сут и у пациентов без клинических проявлений атеросклероза в дозе 300 мг/сут способствует достижению целевых значений показателей- липидно-го спектра (согласно Рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), 2004) и перекисного окисления липидов крови, благоприятным изменениям тромбоцитарного гемостаза и иммунного статуса и снижению десятилетнего индивидуального риска фатальных сердечнососудистых осложнений (по SCORE).
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Санкт-Петербургские научные чтения 2004» (г. Санкт-Петербург, 4-7 февраля 2004г), 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (г. Курск, 2004г), юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ «Университетская наука: взгляд в будущее» (г. Курск, 2005г), заседаниях научно-практического общества врачей-терапевтов, кардиологов Орловской области (2006-2007гг). Апробация диссертации состоялась 18 мая 2007г. на межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №2, пропедевтики внутренних болезней, эндокринологии и диа-бетологии Курского государственного медицинского университета, при участии врачей-терапевтов и кардиологов МУЗ ГБ СМП г. Курска.
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 15 научных работ, из них 8 - в центральной печати (в том числе 3-е международным участием и 1 -в рецензируемом научном издании, рекомендуемом ВАК Министерства образования и науки РФ).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 210 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения на 2 страницах. Представленный материал иллюстрирован 11 рисунками, 23 таблицами. Библиографический указатель включает 298 источников, из них 177 отечественных и 121 зарубежных.
Искреннюю благодарность и признательность выражаю своему глубокоуважаемому учителю, профессору Николаю Ильичу Громнацкому за руководство и помощь в проведении исследований и подготовке работы.
Атеросклероз - «неинфекционная пандемия XXI века»
Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают лидирующее место в структуре смертности в странах Запада и в Российской Федерации на протяжении нескольких последних десятилетий (Ю.Н. Беленков, 2004г.; С.А. Шальнова, Р.Г. Оганов, А.Д. Деев, 2004г.). Ежегодно в России от ССЗ умирает более 1 миллиона человек (56% в структуре общей смертности), из них 80% - от болезней атеросклеротического генеза (Демографический ежегодник населения России. Госкомстат, 2003 г.). Эти цифры, к сожалению, гораздо выше, чем в экономически развитых странах Европы, США и Японии (Комитет экспертов ВНОК, 2004г.). Кроме того, начиная с 1970г., в таких странах, как Австрия, Франция, Финляндия, а также в США наблюдается тенденция к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (в частности, от ишемического инсульта), в то время как в России, Болгарии и Венгрии положение остается прежним (Ю.Н. Беленков, 2004г.; Р.Г. Оганов, 2005г.). По-видимому, это обусловлено широкой распространенностью основных факторов риска атеросклероза в российской популяции, повышением значимости психосоциальных факторов, (низкая социальная и материальная обеспеченность населения), невозможностью приобретать дорогостоящие лекарственные средства, особенно на длительный курс приема.
Атеросклероз, как известно, является этиологической основой большинства ССЗ и признан «неинфекционной пандемией XXI века» (Сусеков А.В., 2002г.; Кухарчук В.В., 2003г.). По-прогнозам исследователей ожидается, что к 2020г. число смертей от ССЗ достигнет во всем мире около 25 млн. в год, почти 50% из них составит смертность от ИБС [169, 184, 297].
На основании многочисленных крупномасштабных экспериментальных, патоморфологических и клинических исследований минувшего столетия убедительно доказано существование общего анатомического суб страта прогрессирования атеросклероза и его осложнений в виде атеро-склеротической бляшки с повреждением ее фиброзной покрышки и формированием внутрисосудистого тромба. В этих условиях возникает атеротромбоз - генерализованный, прогрессирующий процесс, приводящий к основным сердечно-сосудистым катастрофам (инфаркт миокарда, мозговой инсульт).
Единой теории, объясняющей возникновение атеросклеротического процесса, в настоящее время не существует. Чем ближе, казалось бы, приближаются исследователи к разгадке механизмов развития атеросклероза, тем больше возникает вопросов.
Наиболее ранней считают липидно-инфилътрационную теорию Н.Н. Аничкова (1913г.), согласно которой атеросклероз развивается вследствие инфильтрации в стенку артерии экзогенного холестерина (автор разработал холестериновую модель атеросклероза у кроликов). В 1946г. эта концепция была дополнена утверждением о роли в развитии заболевания эндогенного холестерина, а также белково-липидных взаимоотношений и нарушений регулирующего влияния нейроэндокринных механизмов [111]. Общим повреждающим фактором для крупных артерий и микроциркуля-торного русла в настоящее время признается повышение концентрации атерогенных липопротеидов в крови и увеличение их транспорта через сосудистую стенку [49].
Формула Н.Н. Аничкова «без холестерина нет атеросклероза» и в настоящее время является правомерной, но уже недостаточной. Академик А.Н. Климов с соавторами (1974г.) внесли значительный вклад в изучение патогенетических механизмов.атеросклероза, прежде всего, на биохимическом уровне и указали на нарушение динамического равновесия холестерина атерогенных (ЛПОНП и ЛГТНП) и антиатерогенных (ЛПВП) липо протеидов (ЛП), а также на соотношение аполипопротеинов в составе ли-попротеидных частиц. Авторы обратили внимание на роль модифицированных ЛП (в результате перекисного окисления, ацетилирования, глико-зилирования, десиалирования и др.) и приобретение ими аутоантигенных свойств в формировании дисфункции эндотелия [62, 135].
В последнее время внимание ученых привлекает исследование нарушений процессов свободнорадикального окисления при атеросклерозе. В 1952г. J. Glavind и соавторы впервые высказали предположение об участии свободнорадикального окисления липидов в патогенезе атеросклероза [79], что послужило началом систематических исследований в этой области. На различных стадиях атерогенеза обнаружено усиление процессов перекис Iі ного окисления липидов (ПОЛ) [80, 61, 105, 42, 272, 224, 54, 122]. Важный фактор атерогенеза - увеличение скорости генерирования активных форм кислорода в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов при алиментарной гиперхолестеринемии, происходящее на фоне резкого снижения активности антиоксидантных ферментов в. цитоплазме этих клеток [78, 79, 137]. В условиях окислительного стресса изменяется структура фосфолипидов и белков, что связано с более активными процессами ПОЛ и окисления тиоловых групп белков [125, 126, 127, 212]. У больных атеросклерозом, в отличие от практически здоровых людей того же возраста, наряду с повышением в крови концентрации ТГ, ОХС, ХС ЛПНП наблюдается 2-3-кратное увеличение содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ, а также снижение активности естественных антиоксидантов — глутатионпероксидазы, каталазы, супероксиддисмутазы, убихинона QI0, а-и у-токоферола, р-каротина [4, 79, 80, 272]. Опубликованы данные об ате-рогенном действии недостаточности глутатионпероксидазы и серосодержащих аминокислот [80]. Перекисно-модифицированные ЛПНП - важное звено в возникновении и прогрессировании атеросклеротического поражения [1, 47, 55, 114].
Патогенез атеросклероза. Концепция факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
Согласно фармакоэкономическим исследованиям последних лет денежные затраты жителей России на профилактику и лечение атеросклероза распределились как 8% и 92%, соответственно, в отличие от США, где с целью профилактики факторов риска ССЗ граждане затрачивают около 50% средств.
В настоящее время необходимость нормализации показателей ли-пидного спектра крови с целью первичной и вторичной профилактики ССЗ доказана многочисленными эпидемиологическими крупномасштабными рандомизированными многолетними исследованиями (WOSCOP, AF/Tex CAPS, ASCOT-LLA, 4S, CARE, LIPID, HPS, CDP, MRFIT, DAIS, POST-CABG и др.). Показано, что снижение уровня ОХС, ХС ЛПНП приводит к улучшению прогноза, снижению риска фатальных осложнений атероскле-ротических заболеваний. Так, еще в семидесятых годах прошлого века, установлено, что снижение уровня ОХС и ХС ЛПНП на 1% снижает риск смерти от ИБС на 2%, а повышение ХС ЛПВП на 1 мг/дл уменьшает риск заболевания ИБС на 2-3% [62]. Контролируемые исследования последних лет свидетельствуют, что снижение ХС ЛПНП примерно на 1 ммоль/л способствует замедлению прогрессирования атеросклероза в коронарных артериях (по данным коронароангиографии) и существенно улучшает прогноз как сердечно-сосудистой, так и общей смертности [9].
Современный подход включает немедикаментозный и фармакологический способы воздействия.
Немедикаментозное воздействие на факторы риска. Согласно рекомендациям ВНОК (2004г.), немедикаментозные мероприятия предусматривают назначение гиполипидемической диеты, коррекцию массы тела, повышение физической активности, прекращение курения.
Лгтидкорригирующая диетотерапия включает следующее: ограничение потребления жира до 30% от общего количества потребляемых калорий (не более 2000 ккал), при этом содержание полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) - 7-10% [111, 176, 198], мононенасыщенных жирных кислот - 10-15%, насыщенных жирных кислот — 8-10%; поступление экзогенного ХС при гиполипидемической диете I ступени (с целью первичной профилактики атеросклероза) - менее 300 мг/сут, II ступени (в основном, для вторичной профилактики) - менее 200 мг/сут; включение в пищу растворимых растительных волокон до 35 г/сут, растительных сте-ролов/станолов до 2 г/сут [123]; количество потребляемых углеводов — 50-60% (значительно уменьшить содержание в диете легкоусваиваемых углеводов, в т.ч. свободных Сахаров - до 10%), белков — 10-20%; ограничение поваренной соли до 3-5 г/сут. В ряде исследований показана целесообразность включения в рацион морской рыбы и продуктов, содержащих со-3 ПНЖК [18, 73, 112, 124, 146, 175]. Анализ крупных контролируемых исследований (DART, Lyon Heart Study) по оценке эффективности влияния диетических мероприятий на прогноз ИБС показал, что при ограничении в рационе насыщенных жиров и включении омега-3-ПНЖК у большого количества пациентов происходит (по сравнению с контрольной группой) снижение общей летальности на 20-29%, коронарной смерти - на 30%), при этом содержание ХС в крови уменьшалось не более, чем на 3,5%. Это, во-первых, подтверждает целесообразность приема омега-3-ПНЖК, во-вторых, позволяет предполагать, что не только нормализация показателей липидного спектра крови влияет на прогноз пациента с высоким сердечно сосудистым риском, но и коррекция "нелипидных" факторов риска атеросклероза. Рекомендации по употреблению алкоголя вызывают бурную дискуссию. С одной стороны, в ряде исследований (J.H. Stein et al., 1999; A.Y. Strandberg et al., 2004) показано, что умеренные дозы (20-30г/сут) могут благотворно влиять на липидный спектр (прежде всего, на уровень ХС ЛПВП) и систему гемостаза (снижение риска развития тромбоза за счет увеличения содержания тканевого активатора плазминогена) [99]. Однако в российской популяции, по мнению большинства экспертов ВНОК, нецелесообразно рекомендовать потребление «даже умеренных доз алкоголя» в связи с чрезвычайно высокой распространенностью злоупотребления алкогольными напитками [37]. Некоторые авторы отмечают, что «без широкомасштабных, рандомизированных исследований потребления вина с клиническими конечными точками в настоящее время нет оправданий для рекомендации алкоголя в качестве кардиопротективной стратегии» [11]. Степень гиполипидемического эффекта диеты, по данным различных исследователей, составляет от 5,3% [29] до 10-12% [23, 131, 154], что при выраженной гиперлипидемии не может привести к достижению целевых уровней липидов крови. Однако признание вторичности или нецелесообразности профилактических мер однозначно является ошибочным [6].
Прекращение курения должно быть настоятельно рекомендовано лечащим врачом, особенно в российской популяции, где распространенность этого явления столь высока [169, 226]. Многочисленные исследования подтверждают прогрессирующее повышение риска смертности от ССЗ с увеличением суточного количества выкуриваемых сигарет [153,236,255,274,287].
Устранение гиподинамии — важный момент профилактики и коррекции дис- и гиперлипопротеидемии. Лицам без клинических проявлений ИБС рекомендуется повысить уровень физической активности за счет динамической аэробной, регулярной нагрузки с субмаксимальной для данного возраста ЧСС.
Липидный профиль и перекисное окисление лйпидов крови у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями
Согласно дизайну исследования (рис. 2), после 8 недель соблюдения гиполипидемической диеты I ступени [37, 257] в исследование включены 112 пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями Па и lib типов по D.Fredrickson, 1967г. Дополнительным условием включения в исследование было: умеренная выраженность гиперхолестеринемии (ОХС = 5,0 (4,5) ммоль/л - 7,8 ммоль/л) и содержание ТГ не выше 4,5 ммоль/л [37, 207].
В зависимости от категории индивидуального десятилетнего суммарного риска развития фатальных сердечно-сосудистых событий пациенты были подразделены на 2 группы: 1) больные с клиническими проявлениями атеросклероза, 2) пациенты без клинических проявлений атеросклероза, но с высоким ( 5%) индивидуальным риском» развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений (в дальнейшем - «с ФР»).
В исходном состоянии у пациентов группы 1 и группы 2 отмечено статистически значимое увеличение содержания атерогенных фракций липидов крови (ОХС, ТГ, ХС ЛГШП, ХС ЛПОНП) и продуктов ПОЛ (ДК и МДА), повышение КА и снижение уровня антиатерогенной фракции липопротеидов (ХС ЛПВП) по сравнению с лицами контрольной группы (табл. 3).
Так, уровни ОХС и ТГ у больных группы 1 составили 6,42±0,69 ммоль/л и 2,37±0,83 ммоль/л, у пациентов группы 2 - 6,01±0,52 ммоль/л и 2,01±0,71 ммоль/л, что превышает контрольные значения: 3,58±0,57 ммоль/л и 1,45±0,16 ммоль/л, соответственно (различия статистически значимы, р 0,05). Содержание ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в группе 1 (4,10±0,73 ммоль/л и 1,08±0,38 ммоль/л, соответственно) и в группе 2 (3,69±0,56 ммоль/л и 0,91±0,32 ммоль/л, соответственно) было выше соответствующих показателей в контрольной группе (1,34±0,57 ммоль/л и 0,66±0,07 ммоль/л) (р 0,05). КА был существенно увеличен по сравнению с контролем (1,26±0,47 ед.) в группе 1 (4,17±0,98 ед.) и в группе 2 (3,38±0,97 ед.) (р 0,05). Отмечено статистически значимое снижение уровня ХС ЛПВП в группе 1 (1,24±0,18 ммоль/л) и в группе 2 (1,41±0,19 ммоль/л) в сравнении с контрольными значениями (1,58±0,09 ммоль/л) (р 6,05). Содержание ДК и МДА в группе 1 (2,54±0,42 ед.опт.пл./мл и 6,83±1,49 мкмоль/л, соответственно) и в группе 2 (2,20±0, 55 ед. опт. пл./мл и 5,48±1,21 мкмоль/л, соответственно) превышало соответствующие показатели контрольной группы (1,60±0,22 ед.опт.пл./мл и 3,35±0,61 мкмоль/л) (р 0,05).направленность изменений липидного спектра и параметров ПОЛ крови, чем пациенты с ФР (различия статистически значимы, р 0,05).
Анализ распространенности типов атерогенных ДЛП показал, что в группе больных с клиническими проявлениями атеросклероза в сравнении с группой пациентов с ФР чаще встречается lib тип (по D.Frednckson), характеризующийся повышением содержания ОХС, ТГ, а также ЛПНП и ЛПОНП в крови (рис. 3): группа 1 - lib тип выявлен у 43 человек, Па тип -у 13; группа 2 - ПЬ тип выявлен у 32 человек, Па тип - у 24 человек; (%2=4,036, р=0,045).
При анализе параметров липидного профиля и ПОЛ крови по полу не было выявлено статистически значимых различий между мужчинами и женщинами ни в группе 1, ни в группе 2 (табл. 4). При сравнении показателей у мужчин групп 1 и 2 (между собой) выявлены отличия по содержанию ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, МДА и уровню КА. У женщин групп 1 и 2 различались все показатели липидного профиля и ПОЛ крови: более неблагоприятные сдвиги отмечены у женщин с клиническими проявлениями атеросклероза.
При исследовании показателей липидного обмена и ПОЛ крови у курящих и некурящих пациентов выявлены статистически значимые различия (табл. 5). Так, в группе больных с клиническими проявлениями атеросклероза у курильщиков обнаружена более выраженная атерогенная направленность изменений: снижение содержания ХС ЛПВП в сравнении с некурящими пациентами (1,11±0,20 ммоль/л и 1,32±0,15 ммоль/л, соответственно, р 0,001), увеличение КА у курящих в сравнении с лицами без вредной привычки (4,83±1,24 ед. и 3,84±0,77 ед., соответственно, р 0,001), повышение уровня ДК и МДА у курящих лиц (2,70±0,42 ед. опт. пл./мл и 7,31± 1,57 мкмоль/л, соответственно) по отношению к тем же параметрам у некурящих (2,46±0,42 ед. опт. пл./мл и 6,49±1,31 мкмоль/л, соответственно), р 0,05. Неблагоприятные изменения липидного профиля и ПОЛ крови в связи с приверженностью к курению выявлены и в группе пациентов с ФР: у курящих отмечено повышение содержания ХС ЛПНП и КА (4,06±0,56 ммоль/л и 3,85±1,00 ед., соответственно) в сравнении с некурящими больными (3,62±0,52 ммоль/л и 3,20±0,77 ед., соответственно), р 0,05, а также увеличение уровня ДК у курящих по-сравнению с лицами без вредной привычки (2,49±0,44 ед. опт. пл./мл и 2,105±0,42 ед. опт. пл./мл, соответственно, р 0,05). При сравнении параметров липидного профиля и ПОЛ крови у курильщиков групп 1 и 2 выявлены различия лишь по содержанию ХС ЛПВП и МДА, а у некурящих пациентов отличались все показатели (более неблагоприятные сдвиги отмечены у больных с клиническими проявлениями атеросклероза).
Факторы риска и индивидуальный риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями
В соответствиями с рекомендациями ВНОК [37], у всех пациентов, включенных в исследование, выявлены более 1 ФР развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Индивидуальная оценка десятилетнего фатального риска сердечно-сосудистых событий проводилась по шкале SCORE для популяций с высоким риском ССЗ (в частности, для Российской Федерации) [168]. При этом учитывались следующие ФР: пол, возраст, статус курения, САД, уровень ОХС, образовательный ценз. Индивидуальный фатальный риск считался выше, чем по таблице SCORE при наличии отягощенной по ССЗ наследственности, снижения уровня ХС ЛПВП 0,9 - ммоль/л, повышенного уровня ЛП (а).
Анализ величины персонального десятилетнего фатального риска, рассчитанной у включенных в исследование пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями, показал следующее (табл. 16).
В группе 1, пациенты которой исходно относились к категории высокого риска, в результате количественного расчета значений индивидуального фатального риска выявлено: 55,4% больных (31 человек) имели высокий риск, равный 7,30±1,49% и 44,6% больных (25 человек) очень высокий риск, равный 17,61 ±3,31%. У мужчин группы 1 персональный риск сердечно-сосудистых осложнений составил 16,05+4,32%, у женщин - 6,72±1,13%.
В группе 2 анализ величины персонального фатального риска показал, что 83,93% пациентов (47 человек) имели высокий риск, равный 6,59±1,37%; 16,07% пациентов (9 человек) имели очень высокий риск, равный 16,22+2,86%. Пациенты с низким и умеренным риском ( 5%), согласно дизайну работы, не были включены в исследование. У мужчин группы 2 индивидуальный риск сердечно-сосудистых катастроф составил 13,31 ±4,01%, у женщин - 6,07±0,56%.
Был проведен анализ (корреляционный и однофакторный дисперсионный), направленный на выявление взаимосвязей между основными ФР атеросклероза и параметрами тромбоцитарного гемостаза, иммунного статуса, липидного обмена и ПОЛ крови.
При корреляционном анализе выявлены прямые связи слабой интенсивности между антропометрическими показателями и содержанием продуктов ПОЛ в крови: в группе 1 - между ИМТ и концентрацией ДК (г = +0,32, р 0,05), в группе 2 - между ИМТ и ДК (г = +0,40, р 0,01). Статистически значимых взаимосвязей между антропометрическими параметрами и другими показателями липидного профиля и ПОЛ крови, тромбоцитарного гемостаза и иммунного статуса не было обнаружено.
Проведение корреляционного анализа позволило обнаружить взаимосвязи некоторых показателей с длительностью ИБС, с длительностью повышения АД, а также с продолжительностью менопаузы у женщин (табл. 17).
Так, у пациентов группы 1 выявлены прямые корреляционные связи между длительностью клинической манифестации атеросклероза (ИБС) и содержанием ДК в крови (г = +0,42, р 0,01), и СИАТ (более выраженные связи при адреналин- и АДФ-индуцированной агрегации: г = +0,34, р 0, и г = +0,32, р 0,05, соответственно); обратные связи обнаружены между длительностью течения ИБС и уровнем ХС ЛПВП в крови (г = -0,40, р 0,01), и ИДТ (более выраженные при использовании АДФ в качестве индуктора: г = -0,33, р 0,05).
В таблице 17 также представлены выявленные положительные корреляционные связи в группе 1 между длительностью повышения АД и СИАТ (более выраженные при адреналин-индуцированной агрегации - г = +0,37, р 0,05), и концентрацией ДК (г = +0,40, р 0,01), и МДА (г = +0,42, р 0,01), в группе 2 - между стажем АГ и СИАТ (более выраженные при адреналин- и серотонин-индуцированной агрегации - г = +0,34, р 0,05), и МДА (г = +0,44, р 0,01), и отрицательные взаимосвязи между стажем АГ и ИДТ в группе 1 (более выраженные при использовании АДФ в качестве индуктора - г = -0,35, р 0,05) и группе 2 (в большей степени при ристоцетин-индуцированной агрегации - г = -0,34, р 0,05).
Отмечены прямые корреляционные связи слабой интенсивности в группе 1 между продолжительностью менопаузы и СИАТ (более выраженные при использовании АДФ в качестве индуктора - г = +0,32, р 0,05), и концентрацией МДА в крови (г = +0,41, р 0,01), группе 2 -между длительностью менопаузы и СИАТ (в большей степени при адреналин-индуцированной агрегации - г = +0,31, р 0,05), и МДА (г = +0,38, р 0,05), между продолжительностью менопаузы и уровнем ХС ЛПНГТ (г = +0,28, р 0,05), и обратные связи слабой силы: в группе 1 -между длительностью менопаузы и ИДТ (более выраженные при использовании АДФ и ристоцетина в качестве индукторов - г = -0,32, р 0,05), и содержанием ХС ЛПВП (г = -0,37, р 0,05), в группе 2 - между продолжительностью менопаузы и ИДТ (в большей степени при ристоцетин-индуцированной агрегации - г = -0,34, р 0,05).
Статистически значимых корреляционных связей параметров иммунного статуса с длительностью течения ИБС или АГ, а также с продолжительностью менопаузы (у женщин) не было выявлено.
При корреляционном анализе установлены взаимосвязи между уровнями САД и ДАД и показателями тромбоцитарного гемостаза, липидного спектра и ПОЛ крови как у больных с клиническими проявлениями атеросклероза, так и у пациентов с ФР (табл. 18).
Так, у пациентов группы 1 выявлены прямые корреляционные связи между уровнем САД и СИАТ (в большей степени при адреналин- и АДФ-индуцированной агрегации - г = +0,59, р 0,01), и концентрациями ДК и МДА в крови (г = +0,54, р 0,01 и г = +0,57, р 0,01, соответственно), и КА (г = +0,48, р 0,01), а также между уровнем ДАД и СИАТ (более выраженные при использовании АДФ в качестве индуктора - г = +0,47, р 0,01), и содержанием ДК и МДА в крови (г = +0,40, р 0,05 и г = +0,47, р 0,01, соответственно).
