Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Генетические основы в в оценке «окружающая среда — здоровье населения»
1.2. Система биотрансформации ксенобиотиков у человека. Стр. 9
1.3. Ферменты антиоксидантной защиты Стр. 20
1.4. Роль генетических систем в мультифакториальной патологии Стр. 24
1.5. Оценка мутагенности в процессе гигиенического нормирования
1.6. Оценка генетического здоровья населения. Стр. 29
1.7 Влияние индуцированного и спонтанного мутагенеза на здоровье отдельных индивидуумов 30
1.8. Сопутствующие факторы. Генетический полиморфизм и курение. 37
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Объем экспериментальных исследований Стр. 41
2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК (ПЦР). Стр. 45
2.3. Оценка уровня хромосомных аберраций в клетках периферической крови человека 51
2.4. Методы психологического тестирования. Стр. 54
ГЛАВА 3. Результаты исследования
3.1. Анализ социологических данных, полученных в результате анкетирования обследуемой группы. 59
3.2. Молекулярно-генетический анализ генов системы биотрансформации и антиоксидантной защиты у обследуемых лиц . 61
3.3 Анализ полиморфизмов генов CYP1A1, PON1, GSTT1, GSTM1 и CAT с цитогенетическими нарушениями (хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови) у обследованных лиц при нагрузке мутагенами. 68
ГЛАВА 4. Обсуждение Стр. 72
Заключение стр. 87
Выводы стр. 89
Список литературы стр. 91
Приложение стр. 114
- Роль генетических систем в мультифакториальной патологии
- Влияние индуцированного и спонтанного мутагенеза на здоровье отдельных индивидуумов
- Оценка уровня хромосомных аберраций в клетках периферической крови человека
- Молекулярно-генетический анализ генов системы биотрансформации и антиоксидантной защиты у обследуемых лиц
Введение к работе
Актуальность проблемы
Здоровье человека сегодня как никогда находится под влиянием негативных факторов среды обитания и условий его жизнедеятельности. Многочисленными эпидемиологическими исследованиями, проводившимися в различных странах, выявлена достаточно убедительная связь между показателями загрязнения окружающей среды и увеличением частоты профессиональных болезней органов дыхания, пищеварения, кожи, эндокринных заболеваний, иммунодефицитных состояний, онкологических заболеваний [34]. Следствием этого неизбежно является формирование экологически обусловленных заболеваний [52], что было подтверждено обнаружением более высокой распространенности и неуклонного роста заболеваемости некоторыми видами патологии на территориях с повышенным уровнем химических загрязнителей [22].
Одной из актуальных проблем профилактической медицины является оценка индивидуальной чувствительности (устойчивости) индивидуума к воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды. Выявление связи генетических полиморфизмов системы биотрансформации с ответом на воздействие факторов окружающей среды (контакт с вредными химическими веществами, сопутствующие факторы - курение и т.д.) открывает возможности для вторичной профилактики экологозависимых патологий. Становятся возможными ранняя диагностика экологически обусловленных болезней, в частности онкологических, прогноз распознавания и коррекции профессиональных заболеваний, формирование групп повышенного риска [46; 12; 58].
Решение этой проблемы стало возможным в связи с успехами молекулярной медицины и разработкой молекулярно-генетических методов.
В зависимости от особенностей генома человек может обладать аллелями генов, ассоциированными с повышением или понижением активности ферментов биотрансформации, определяющих подверженность
вредным воздействиям, включая восприимчивость к известным или предполагаемым мутагенам и канцерогенам.
В настоящее время найдены потенциальные гены-кандидаты, которые ассоциированы с частотой спонтанных и индуцированных хромосомных повреждений у человека.
Фактический материал, представленный в литературе, свидетельствует об индивидуальной вариабельности ответа на действие мутагенов in vivo и in vitro на хромосомном уровне.
В то же время в литературе отсутствуют исчерпывающие данные, подтверждающие или опровергающие роль полиморфизма ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков в индивидуальном ответе на воздействие химических веществ на цитогенетическом уровне (хромосомные аберрации).
Роль генетических систем в мультифакториальной патологии
Легкие и другие органы дыхания наиболее часто подвержены действию неблагоприятных факторов, в том числе вредным химическим соединениям, загрязняющим атмосферный воздух. Широкая распространенность болезней системы дыхания среди населения городов и территорий с неблагоприятной экологической обстановкой в большей мере связана с загрязнением окружающей среды.
В специальных сравнительных исследованиях было показано отчетливое снижение такого важного показателя состояния функции дыхательного аппарата, как вентиляция легких у детей, проживающих в более загрязненных районах [26; 181; 173; 154] и у взрослых [117; 182]. Подтверждающие такую зависимость данные были получены и в отношении связи возрастания заболеваемости верхних и нижних дыхательных путей с увеличением показателей загрязнения воздуха [39; 22; 159; 92].
Бронхиальная астма (БА) является серьезным хроническим заболеванием. При формировании этого заболевания мультифакториальной природы существенную роль играет как внешняя среда так и наследственная предрасположенность [10; 168]. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков играют очень важную роль в патогенезе БА. Широкий спектр химических агентов оказывает прямые токсические и раздражающие эффекты на бронхи; идентифицированы соединения, приобретающие сенсибилизирующие свойства in vivo после ферментативной биотрансформации [144; 114]. В качестве механизма участия ферментов биотрансформации ксенобиотиков в этиологии и патогенезе аллергических заболеваний и БА лежат взаимодействия реактивных метаболитов ксенобиотиков с белками с образованием конъюгированных антигенов, способных вызвать клеточный или гуморальный иммунный ответ [144]. Важную роль в инактивации реактивных метаболитов играют глутатион-S-трансферазы. Показано, что нуль-генотип глутатион-8-трансферазы является фактором риска развития аллергических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы, ее раннего начала и тяжелого течения у взрослых [8]. Отмечается также более высокая частота встречаемости аллергических состояний и ОРЗ у детей - носителей «нулевых аллелей» по сравнению с функционально полноценным генотипом. Нормальная работа ферментов 2-ой фазы детоксикации ксенобиотиков (глутатион-8-трансфераз), обеспечивающая утилизацию и выведение токсических продуктов метаболизма из организма, уменьшает риск возникновения заболевания [15]. Также, некоторые аллели существенно увеличивает шансы особенно тяжелых легочных нарушений. Исследования Лаборатории Овернского университета убедительно доказали, что тяжесть клинического течения муковисцидоза, в особенности его легочных проявлений, напрямую зависит от присутствия функционально неполноценных аллелей GSTM1 и NAT-2. Следовательно, тестирование аллельного полиморфизма генов GSTM1 и NAT-2 у больных муковисцидозом можно использовать для прогноза клинического течения и разработки рациональной терапии этих недугов.
В последние годы существенно возросла заболеваемость эндометриозом, фиброзно-кистозной мастопатией, фибромиомой матки и т.д. Эндометриоз - одно из самых многоликих и загадочных заболеваний, встречается у 7-50% всех женщин в разных популяциях, нередко сопровождается выраженным болевым синдромом, является одной из частых причин бесплодия [7; 29; 141]. Согласно современным представлениям, ЭМ относится к опухолевым процессам дисгормональной природы и характеризуется разрастанием ткани эндометрия как внутри, так и за пределами матки [79].
Возможность экспериментальной индукции ЭМ у обезьян при помощи малых доз промышленного и сельскохозяйственного яда диоксина (TCDD) [105] указывает на определенный вклад неблагоприятных экзогенных факторов в этиологию заболевания. Эти данные стимулировали исследования по выяснению, участия генов системы биотрансформации ксенобиотиков (генов внешней среды - environmental genes) в этиопатогенезе ЭМ.
По литературным данным у больных ЭМ, независимо от возраста, тяжести течения и формы заболевания, число гомозигот GSTM1 0/0 заметно превышает популяционный уровень [72].
Причины развития этих заболеваний лежат в высоком уровне эстрогенов, который является не только их основой, но и может существенно ускорять процессы старения, снижать качество и сокращать продолжительность жизни женщины. Женские половые гормоны синтезируются в яичниках и жировой ткани и поступают в системный кровоток. В системном кровотоке большая часть эстрогенов связывается с белком, который переносит половые гормоны. И только небольшая часть эстрогенов находится в свободном состоянии. Биологической активностью обладает только свободная форма гормона. Связанные гормоны являются «оперативным» запасом организма, и в случае возрастания потребности в них мобилизируются из связанного состояния, переходя в свободную форму. Свободная фракция эстрогенов, благодаря своей липофильности, может легко проникать в ядро клетки. Именно в ядре локализованы рецепторы к эстрогенам и прогестерону.
Связываясь со своим ядерным рецептором, гормон образует гормон-рецепторный комплекс, который инициирует активацию или ингибирование определенных генов, что в свою очередь вызывает ускорение или ослабление синтеза белков, кодируемых этими генами. Изменение концентрации определенных белков внутри клетки вызывает изменение и функции этой клетки. После воздействия на клетку молекула эстрогена разрушается и выводится из организма. Но стероидные гормоны - это липофильные соединения, молекулы которых выводятся из организма только после перевода их в водорастворимую форму. Для этого в организме имеется арсенал ферментов. Они же используются для биотрансформации ксенобиотиков.
В связи с тем, что обмен женских половых гормонов представляет собой тонкий, сложный, и весьма уязвимый процесс, существует большое количество факторов, которые, несмотря на их кажущуюся безобидность, могут вызывать достаточно серьезные нарушения в обмене женских половых гормонов. Метаболизм эстрогенов нарушается при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности женщины к нарушению стероидов.
Влияние индуцированного и спонтанного мутагенеза на здоровье отдельных индивидуумов
Индуцированный мутагенез является одним из видов отдаленных последствий действия неблагоприятных факторов окружающей среды и может приводить к накоплению мутационного груза в популяциях. Вследствие этого может наблюдаться увеличение перинатальной смертности, врожденных пороков развития, наследственных болезней, рост онкологической заболеваемости, уменьшение продолжительности жизни. Защиту наследственности человека от экологических последствий загрязнения внешней среды можно обеспечить только при условии выявления групп риска среди населения и постоянном контроле над наследственной изменчивостью в популяциях человека, т.е. генетическом мониторинге.
Опасность индуцированного мутагенеза состоит в том, что вновь возникающие мутации оказывают негативное влияние как на приспособленность популяции, так и на здоровье отдельных индивидуумов [14; 16].
Спонтанный мутагенез является результатом разных событий, которые могут приводить к повреждениям генетических структур в течение жизненного цикла организма человека [170]. Это означает, что уровни мутирования, выявленные при обследовании любой избранной группы, отражают не только эволюционно сложившийся и, по мнению некоторых авторов [13], возможно оптимальный уровень спонтанного мутирования, сколько результат суммарного действия различных факторов на геном исследуемых. При этом речь идет не только о воздействии заведомых мутагенов, но и факторов самой разнообразной природы, вызывающих ошибки в репликации и репарации ДНК, а также увеличивающих образование эндогенных мутагенов. Среди последних ведущая роль отводится свободнорадикальным формам кислорода [106; 111].
Хромосомные аберрации, микроядра, а также сестринские хроматидные обмены (СХО) являются индикаторными событиями эффекта воздействия на хромосомном уровне.
Повышение частоты хромосомных аберраций является реакцией организма в ответ на действие целого ряда факторов различной природы, что позволяет использовать этот показатель для оценки эффектов различных комплексов генотоксикантов. Метод оценки хромосомных аберраций в клетках периферической крови человека стал доступным с начала 60-х г.г., и сначала использовался в исследованиях биологических эффектов после воздействия известных мутагенов, таких, как радиация. С каждым годом число исследованных групп населения, подвергающихся воздействию неорганических и органических химических соединений, а также комплекса химических веществ на производстве и в быту растет. В работе Ashby and Kettle, [68] приведен анализ 113 публикаций за 1965-1983 г.г., посвященных изучению цитотоксических изменений в лимфоцитах человека, вызванных различными химическими агентами (винил хлорид, стирол, бензол, оксид этилена, металлы и т.д.). Показано, что по крайней мере, для 31 (75%) из изученных 42 агентов хотя бы в одном из исследований был продемонстрирован позитивный результат. В обзоре Бочкова, Катосовой [11] приводятся данные о цитогенетических исследованиях рабочих различных промышленных производств, проводящихся в нашей стране. Сообщается о повышенном уровне хромосомных повреждений у рабочих черной металлургии, занятых выплавкой чугуна и стали; рабочих алюминиевого производства; рабочих подготовительного цеха резинотехнического производства; рабочих, контактирующих с синтетическими смолами [63].
Хромосомные аберрации, индуцированные химическими факторами, появляются почти исключительно в S-фазе, независимо от того, на какой стадии цикла клетка подверглась воздействию. Понятно, что в момент репликации количество способных преобразоваться в аберрации повреждений ДНК, зависит от нескольких факторов, к которым относятся воздействующая доза, индуцированное количество отдельных типов повреждений ДНК, которые могут привести к возникновению аберраций, количество исправленных повреждений ДНК и т д. В итоге при воздействии большинства химических факторов лишь часть «индуцированных» повреждений ДНК может трансформироваться при репликации в аберрации, что способствует снижению чувствительности теста. Поэтому если в группе людей, потенциально подвергавшейся воздействию, наблюдается превышенная частота хромосомных аберраций (по сравнению с соответствующей группой сравнения), то справедливо заключить, что имело место воздействие повреждающего агента. С другой стороны, если различий между группой, возможно подвергавшейся воздействию, и соответствующей группой сравнения по частоте аберраций не наблюдалось, то факт воздействия исключить нельзя (ВОЗ, 1989а).
В зависимости от способности сохраняться в делящейся клеточной популяции, структурные хромосомные аберрации можно определить как нестабильные и стабильные. Нестабильные аберрации включают ацентрические фрагменты, кольца и другие асимметричные перестройки хромосомного материала, которые ведут к гибели клетки. Стабильные аберрации состоят из сбалансированных инверсий, транслокаций и других симметричных перестроек, которые могут передаваться дочерним клеткам при делении. Поэтому стабильные аберрации имеют большее биологическое значение, чем нестабильные, поскольку могут участвовать в процессе опухолеобразования [187].
Оценка уровня хромосомных аберраций в клетках периферической крови человека
Генетические повреждения в соматических и половых клетках животных и человека возникают в результате нарушений структуры ДНК, индуцированных действием факторов окружающей среды. Следствиями повышения уровня генетических повреждений в популяциях человека являются такие серьезные нарушения генетического здоровья как накопление мутационного груза, увеличение перинатальной смертности, числа врожденных пороков развития, наследственных болезней, рост онкологической заболеваемости и уменьшение продолжительности жизни. Поэтому оценка уровня генетических повреждений у человека является одним из наиболее показательных методов выявления негативных генетических эффектов комплекса факторов окружающей среды.
В основе метода лежит регистрация видимых структурных нарушений хромосом человека в лимфоцитах периферической крови на стадии метафазы. Для получения хромосомных препаратов на стадии метафазы, использована методика Хангерфорда [113]. Исследование проводили на лимфоцитах периферической крови 47 здоровых индивидов, не имеющих контакта с источниками ионизирующего излучения, не работающих в условиях химического производства, не болевших вирусными заболеваниями последние 3 месяца, не проходивших последние полгода рентгенодиагностическое обследование. В настоящем исследовании использовали цельную периферическую кровь здоровых доноров, получаемую из локтевой вены. Кровь гепаринизировали из расчета 20 единиц гепарина на 1 мл крови, после чего хранили в холодильнике до приготовления культуральной смеси в течение 1 часа. Перед началом опыта кровь тщательно перемешивали. Лимфоциты культивировали в соответствии со стандартной методикой [106] с модификациями. Культуральная смесь состояла из следующих компонентов: 1 часть цельной крови, 3 части сыворотки крупного рогатого скота (ПанЭко) и 12 частей среды Ml-1640 с глутамином (2,22 ммоль/л) (ПанЭко). Для стимуляции деления лимфоцитов добавляли 0,1 мл фитогеммагглютинина (ПанЭко) на каждые 10 мл культуральной смеси. Культуральную смесь с ФГА помещали в стерильные полипропиленовые пробирки объемом 15 мл (Corning). Тавким образом, воздушная фаза составляла примерно 1/3 объема. Для накопления митозов за 2 часа до фиксации в каждую пробирку вводили колхицин (Calbiochen) в конечной концентрации 0,5 мкг/мл. После окончания инкубации с колхицином клетки осаждали центрифугированием 10 мин (1000 об/мин), надосадочную жидкость удаляли, оставляя 1 мл, а к осадку приливали 9 мл 0,55% (0,075 М) гипотонического раствора хлористого калия, подогретого до 37С. Клетки гипотонизировали в течение 7-8 минут при 37С. Фиксацию проводили охлажденной смесью (3 части метанола и 1 часть ледяной уксусной кислоты) методом медленного ресуспендирования. Смену фиксатора проводили не менее трех раз. Последнюю смену фиксатора проводили непосредственно перед приготовление препаратов. Для приготовления препаратов 5-7 капель клеточной суспензии наносили на влажное, охлажденное и обезжиренное стекло, которое затем подсушивали над пламенем горелки без воспламенения фиксатора. Перед окраской препараты выдерживали не менее 24 часов при комнатной температуре. Для получения рутинной окраски хромосом препараты окрашивали раствором азур-эозина (2 части 0,1% раствора эозина Н, 5 частей 0,1% раствора азура II, 10 частей воды) в течение 10 минут, после чего препараты промывали и высушивали. Методика обработки мутагенами культур лимфоцитов была общепринятой. Рабочие растворы готовились ex tempore. В качестве растворителя использовали стерильный физиологический раствор. Концентрация мутагенов была равна 0,05мг/мл. Лимфоциты инкубировали с мутагеном в течение 1 часа при температуре 37С. После этого культуры трижды отмывали десятикратным объемом стерильного физиологического раствора с осаждением клеток центрифугированием. Были выбраны следующие моменты: Изучение спонтанного уровня хромосомных аберраций с введение колхицина на 48 часу и фиксацией на 50 часу. Контрольный эксперимент с введением колхицина и фиксацией на 70 и 72 часу соответственно. Воздействие митомицином С производилось на 48 часу в G1 стадию, после чего на 70 следовало введение колхицина и фиксация на 72 часу. Для учета хромосомных аббераций отбирались метафазные пластинки, отвечающие следующим требованиям (Метод учета хромосомных аберраций как биологический индикатор влияния факторов внешней среды, 1974): 1) все хромосомы должны быть четко прокрашены и равномерно разбросаны; 2) все элементы метафазной пластинки могут быть однозначно идентифицированы; 3) уровень спирализации хромосом должен быть в следующих пределах: максимум — малые акроцентрики четко видны в виде хромосом, а не в виде точек; минимум - хромосомы разделены на две хроматиды и лежат отдельно друг от друга; 4) не допускается наличие в метафазной пластинке хромосом, вошедших в колхициновую анафазу; 5) не допускается продольное наложение больших и средних хромосом, а также любое наложение малых хромосом; 6) в метафазной пластинке должно быть не менее 44 и не более 47 центромер. В качестве модельного мутагена был выбран митомицин С. Это алкилирующии агент, содержит две этилениминовые группы, отнесен к одноцентровым мутагенам [13]. Митомицин С представляет собой антибиотик, выделенный из бульонной культуры Streptomyces caespitosus, который обладает противоопухолевым действием, селективно ингибирует синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
Для данного соединения были ранее изучены некоторые количественные закономерности мутагенного действия в культуре лимфоцитов человека [55; 12]. Митомицин С обладает рядом удобных с экспериментальной точки зрения свойств: легко растворим в воде, физиологическом растворе; растворы довольно стойки и при температуре 37С не снижают своей цитогенетической активности на протяжении нескольких часов.
Молекулярно-генетический анализ генов системы биотрансформации и антиоксидантной защиты у обследуемых лиц
Статистический анализ материалов исследования показал, что на первом этапе исследований выборка представляла собой группу, более половины которой - научные сотрудники и руководители лабораторий и отделов НИИ. Другую половину составили: аспиранты, лаборанты и технический персонал.
Полученные результаты репрезентативны для социальной группы москвичей, относимых к категории служащих.
Отношение реципиентов к собственному социальному статусу следующее: частично удовлетворёнными им оказалось меньше половины, полностью удовлетворёнными - более десятой части; остальные - не удовлетворены. Таким образом, большинство опрошенных хотели бы повышения собственного социального статуса.
Прогноз улучшения материального положения в будущем в данной выборке скорее негативный, но некоторый «осторожный оптимизм» выражается в оценке своего нынешнего положения по сравнению с прошлым.
Преимущественно удовлетворительная оценка субъективного благополучия позволяет судить в целом о выборке как о «субъективно благополучной». Следует заметить, что тест ШСБ является надёжным диагностическим критерием, включающим в себя социальные, биологические и психологические факторы, свидетельствующие об эмоциональном состоянии, социальном поведении, некоторых физических симптомах. Тест достоверно дифференцирует анкетируемых по полу, возрасту, состоянию здоровья, уровню образования, социальной и физической активности и некоторым другим показателям ( в модификации Соколовой). Основная группа обследованнных - люди трудоспособного возраста -от 20 до 40 лет, преимущественно женщины. Более половины обследованных работают с вредными веществами, а около десятой части - с мутагенами и канцерогенами. Более половины - некурящие. По шкале САН анкетированные, в момент обследования, оценили своё самочувствие и настроение как хорошее, также как и уровень физической активности. Таким образом, психологический фон во время обследования можно считать благоприятным. Вместе с тем, более трети опрошенных отметили у себя заболевания желудочно-кишечного тракта, болезни нервной системы и аллергию. Болезни органов дыхания отметила пятая часть опрошенных, также как болезни сердечно-сосудистой системы и костно-суставные болезни. Болезни молочной железы и урологические болезни — меньше чем у пятой части выборки. О наличии наследственных болезней заявляет пятая часть данной выборки. Наименее «представленными» в анкетах оказались: опухолевые заболевания, травмы и операции; болезни эндокринной системы, кожные и гинекологические болезни (около десятой части всей выборки). Район проживания отрицательно сказывается на здоровье более чем у трети анкетированных. Положительно влияет на более чем треть, остальные опрошенные не имели определённого мнения по этому вопросу. Ранговая корреляция не выявила значимых взаимосвязей молекулярно генетических проб с любыми показателями анкетирования, в частности: с показателями здоровья или с любыми психологическими показателями. Показатели здоровья реципиентов по ответам на социологическую анкету и «Гиссенский опросник» высоко значимо коррелируют между собой: 1. 1-ый фактор анкеты «Гиссенский опросник», называемый «Истощение», характеризующий субъективное представление человека о наличии или потере жизненной энергии, а также потребности в помощи, с интегральным показателем здоровья по социологической анкете (где здоровыми считаются реципиенты, не отметившие у себя ни одной болезни) - г = 10,764; р = 0,001 2. 2-ой фактор анкеты «Гиссенский опросник», называемый «Желудочные жалобы», характеризующий психосоматические желудочные недомогания или эпигастральный синдром, и отмеченные реципиентами в социологической анкете болезни ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) - г = 10,979; р = 0,001 3. 3-ий фактор анкеты «Гиссенский опросник», называемый «Ревматический фактор», выражающий субъективные страдания человека, носящие алгический или спастический характер и показатель «болезни опорно-двигательного аппарата» из социологической анкеты -г = 60,063; р = 0,0001 4. 4-ый фактор «Гиссенского опросника», называемый «Сердечные жалобы» и отмеченные в социологической анкете болезни ССС - г = 33,474; р = 0,0001 5. 5-ый, интегральный, фактор «Гиссенского опросника», называемый интенсивность или «Давление жалоб», отражающий интенсивность всех соматических жалоб (высоко коррелирующий с депрессией, алекситимией и личностной тревожностью) и интегральный показатель заболеваний по ответам на социологическую анкету - г =14, 645; р = 0,0001. Ранговая корреляция не выявила значимых взаимосвязей между различными болезнями и работой с вредными веществами, а также между курением и различными заболеваниями. В результате исследования были получены данные по распределению частот встречаемости генотипов ферментов 1 и 2 фазы биотрансформации ксенобиотиков, а также генов системы оксидантного равновесия. 4.3.Обсуждение результатов генотипирования. Полиморфизм генов ферментов 1 фазы детоксикации ксенобиотиков. Ген CYP1A1 В нашем случае частота мутантного VAL аллеля при исследовании гена CYP1A1 составила 0,055, что позволило нам сравнить с ранее публиковаными материалами.
В популяциях, представляющих монголоидную расу, частота встречаемости мутантного аллеля существенно выше, и в среднем составляет 0,23 [104]. Самая высокая частота VAL аллеля была обнаружена среди американских индейцев и среди смешанных популяций латинской Америки. Так, частота VAL аллеля достигала 0,50 среди населения Эквадора [153], 0,55-0,65 у индейцев майя и теенеков, а среди смешанного населения Мексики и Чили составляла 0,34 и 0,32, соответственно [99; 158]. Интересные данные были получены при изучении полиморфизма гена CYP1A1 в популяциях тундровых ненцев и европеоидов Западной Сибири [27]: тогда как частота VAL аллеля у европеоидов не превышала известных данных для представителей европеоидных групп, среди тундровых ненцев она достигала 0,35, что почти в 1,5 раза чаще, чем в популяциях южных монголоидов (китайцев, корейцев, японцев).
