Введение к работе
Актуальность темы. Гиперпластические процессы эндометрия характеризуются длительным, рецидивирующим течением, сложностью дифференциальной диагностики, возможностью малигнизации (Новикова Е.Г. с соавт., 2004). Гиперпластические процессы эндометрия в структуре гинекологических заболеваний составляют 15-40%. При этом 75% всех случаев приходится на перименопаузальный период (Дубоссарская З.М., Дубоссарская Ю.А., 2008). В этот период распространенность простой гиперплазии эндометрия без атипии - одной из форм гиперпластических процессов эндометрия - возрастает с 6% до 17% (Денисова Н.М., 2007; Кузнецова И.В., 2010).
Основными причинами гиперпластических процессов эндометрия являются: длительная гиперэстрогенемия вследствие увеличения синтеза эстрогенов; относительная локальная гиперэстрогенемия вследствие повышения чувствительности и плотности эстрогеновых рецепторов эндометрия при нормальной или пониженной секреции данных гормонов (Гурьев Д.Л., Охапкин М.Б., Хитров М.Н., 2004); снижение антипролиферативного действия гестаге-нов (Кузнецова И.В., Якутова М.В., 2006; Тихомирова Е.В., 2006); гиперандрогенемия (Доброхотова Ю.Э. с соавт., 2009).
Изменение гормонального фона у пациентов с гиперплазией эндометрия в период пери-менопаузы повышает риск развития сердечно-сосудистой патологии, частота которой коррелирует с нарушением функции эндотелия (Астанина И.А., 2004; Савельев B.C. с соавт., 2009; Berk В., 2002).
Эндотелий сосудов, являясь эндокринным органом, выполняет различные физиологические функции (поддержания гомеостаза путем регуляции сбалансированного выделения субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения, в том числе тонус и анатомическое строение сосудов, процессы гемостаза и воспаления (Галенко А.С, Шуленин С.Н., 2006; Леонова М.В. с соавт., 2006; Головченко Ю.А., Трещинская М.А., 2008; Загидул-лин Ш.З. с соавт., 2010).
Универсальным фактором повреждения эндотелия является оксидативный стресс (Са-енко Ю.В. с соавт., 2004; Forstermann U., 2010). Механизм его воздействия на эндотелий связывают с ускорением инактивации оксида азота (Thomas S.R., Schulz Е., Keaney J.F.Jr., 2006); образованием пероксинитрита, вызывающего некроз и апоптоз клеток (Гороховская Г.Н. с соавт., 2009; Pacher P., Beckman J.S., Liaudet L., 2007); изменением функции ядра клетки и синтеза белковых молекул, в том числе эндотелина и NO-синтазы (Erb С, 2010; Provost С. et al., 2010); уменьшением синтеза оксида азота и увеличением синтеза эндотелина-1 в эндотелии под воздействием окисленных липопротеинов низкой плотности (Sakurai К., Sawamura
Т., 2003). В период перименопаузы оксидативный стресс является предвестником скорого начала климактерических изменений (Гречканев Г.О., Подгорнова Г. А., 2010).
Среди консервативных методов лечения гиперплазии эндометрия ведущая роль принадлежит гормональной терапии, в частности, препаратами гестагенов. Современные гестагены, кроме гестагенной, могут проявлять эстрогенную и антиэстрогенную, андрогенную и анти-андрогенную, глюко- и минер ал окортикоидную активность в разных сочетаниях, что приводит к противоположным эффектам у разных препаратов этой группы. При этом они обладают высокой аффинностью и длительностью действия на рецепторы, что может увеличивать риск развития сердечно-сосудистой патологии. В то же время вопрос о влиянии различных гестагенов на эндотелий остается малоизученным (Gungor F., Kalelioglu 1., Turfanda А., 2009; Duckies S.P., Miller V.M., 2010).
В связи с вышеуказанным актуальными являются исследования, посвященные изучению патофизиологических особенностей состояния эндотелия при простой гиперплазии эндометрия без атипии и последующей терапии гестагенами, относящимися к различным группам - синтетическим производным прогестерона препаратом дидрогестерон (дюфастон) и синтетическим производным тестостерона препаратом норэтистерон (норколут).
Цель исследования.
Изучение состояния эндотелия при простой гиперплазии эндометрия без атипии и патофизиологических особенностей его изменений при последующей терапии гестагенами.
Задачи:
-
Изучить факторы риска развития и клинико-морфологические признаки простой гиперплазии эндометрия без атипии.
-
Исследовать патогенетические особенности показателей состояния эндотелия, тром-боцитарного компонента гемостаза и перекисного окисления липидов при простой гиперплазии эндометрия без атипии.
-
Изучить динамику показателей состояния эндотелия, тромбоцитарного компонента гемостаза и перекисного окисления липидов при лечении простой гиперплазии эндометрия без атипии препаратами гестагенов.
-
Исследовать взаимосвязь показателей состояния эндотелия, тромбоцитарного компонента гемостаза и перекисного окисления липидов при простой гиперплазии эндометрия без атипии и последующей терапии гестагенами.
Научная новизна.
Впервые проведено комплексное исследование показателей, характеризующих состояние эндотелия, тромбоцитарный компонент гемостаза и активность процесса перекисного окисления липидов при простой гиперплазии эндометрия без атипии и последующей терапии гестагенами.
Доказано, что при простой гиперплазии эндометрия без атипии отмечается изменение активности эндотелия сосудов, о чем свидетельствуют более высокие по сравнению с практически здоровыми женщинами уровень эндотелина (1-21) и активность фактора фон Виллеб-ранда; склонность к гиперкоагуляции периферической крови (уменьшение длительности кровотечения и более высокая активность фактора фон Виллебранда); более высокая интенсивность процесса перекисного окисления липидов (уровень диеновых конъюгатов и оснований Шиффа) и более низкая активность антиоксидантной системы (показатель Imax/S) в сыворотке крови. У обследованной категории пациентов существует обратная корреляционная связь между уровнем оксида азота в сыворотке крови, с одной стороны, и содержанием диеновых, триеновых конъюгатов, а также оснований Шиффа, с другой; прямая корреляционная связь между уровнем эндотелина (1-21) и количеством тромбоцитов в периферической крови, между активностью фактора фон Виллебранда, с одной стороны, содержанием триеновых конъюгатов и оснований Шиффа, с другой.
Впервые показано, что у пациентов с простой гиперплазией эндометрия через 3 месяца применения препарата дидрогестерон (дюфастон) регистрируется повышение активности эндотелия сосудов, о чем свидетельствует одновременное увеличение уровней оксида азота и эндотелина (1-21); происходит нормализация показателей тромбоцитарного компонента гемостаза, в частности, уменьшается активность фактора фон Виллебранда и увеличивается длительность кровотечения в пределах референтных величин; снижается интенсивность процесса перекисного окисления липидов (уровни диеновых и триеновых конъюгатов, оснований Шиффа) и повышается активность антиоксидантной системы (показатель Imax/S). При этом регистрируется только прямая корреляционная связь между изменениями активности фактора фон Виллебранда и содержания триеновых конъюгатов.
Установлено, что у пациентов с простой гиперплазией эндометрия без атипии через 3 месяца применения препарата норэтистерон (норколут) отмечается нормализация состояния эндотелия сосудов, о чем свидетельствует увеличение содержания оксида азота при одновременном снижении уровня эндотелина (1-21) и активности фактора фон Виллебранда в сыворотке крови; уменьшается длительность кровотечения; повышается интенсивность процесса перекисного окисления липидов (концентрации диеновых и триеновых конъюгатов, оснований Шиффа), а также активность антиоксидантной системы (показатель Imax/S). Существует прямая корреляционная связь между изменениями уровня оксида азота и триеновых конъюгатов, а также обратная корреляционная связь между изменениями концентрации эндотелина (1-21) и оснований Шиффа.
Практическая значимость.
Совокупность полученных данных и теоретических положений позволили установить патогенетические особенности состояния эндотелия при простой гиперплазии эндометрия без
атипии и последующей терапии гестагенами.
На основании полученных результатов обоснован подход к применению различных ге-стагенов в терапии простой гиперплазии эндометрия без атипии с учетом их действия на состояние эндотелия, тромбоцитарный компонент гемостаза и перекисное окисление липидов, под контролем динамики указанных показателей.
Практические рекомендации, сформулированные по результатам исследования, позволяют оптимизировать лечение простой гиперплазии эндометрия без атипии.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
При простой гиперплазии эндометрия без атипии отмечаются более высокие по сравнению со здоровыми женщинами активность эндотелия сосудов и интенсивность процесса перекисного окисления липидов на фоне более низкой активности антиоксидантной системы, а также гиперкоагуляция периферической крови. При этом более широкий спектр показателей тромбоцитарного компонента гемостаза и перекисного окисления липидов находится в корреляционной связи с показателями состояния эндотелия, чем у практически здоровых женщин.
-
В процессе лечения простой гиперплазии эндометрия без атипии препараты дюфа-стон и норколут оказывают разнонаправленное влияние на динамику показателей состояния эндотелия, тромбоцитарного компонента гемостаза и перекисного окисления липидов, что обусловлено особенностями их химической структуры, определяющими особенности фарма-кодинамики.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследований внедрены в деятельность лечебно-профилактических учреждений службы медицинского обеспечения на Горьковской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги».
Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».
Апробация работы.
Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 2010); Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2011); VII международной научно-практической конференции «Перспективные разработки науки и техники-2011» (Przemysl, Польша, 2011); IV международном молодежном медицинском конгрессе (Санкт-Петербург,
2011); проблемной комиссии «Регенерация, адаптация, функциональная морфология, гомеостаз» (Протокол № 1 от 24 января 2012 г.).
Личный вклад автора заключается в организации и планировании исследований, участии в обследовании 103 пациентов с простой гиперплазией эндометрия без атипии и здоровых женщин, статистической обработке и анализе полученных данных.
Публикации.
По теме диссертации имеется 9 публикаций, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследований, двух глав собственных данных, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 140 страницах, иллюстрирована 16 рисунками, 18 таблицами. Библиографический список содержит 203 названия работ, из них 92 отечественных и 111 зарубежных автора.
![Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4469/204233.png "Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс] Бочарова Ксения Александровна")
