Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
1.1. Патогенетические аспекты атеросклероза. Роль липидных нарушений и свободнорадикального окисления в прогрессировании процесса 17
1.2. Статины как средства вторичной профилактики атеросклероза 19
1.3. Роль липопротеида (а) в развитии атеросклероза и ИБС 25
1.4. Роль воспалительной реакции в прогрессировании атеросклероза. 27
1.5. Толщина комплекса интима-медиа как маркер раннего атероскле-ротического поражения сосудистой стенки 29
1.6. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС 32
1.7. Прогностическая значимость эластических свойств сосудистой стенки 37
Заключение 42
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Клиническая характеристика больных. 43
2.2. Дизайн исследования и медикаментозная терапия. 44
2.3. Методы обследования 46
2.3.1. Методы оценки липидного состава крови. 46
2.3.2. Методика определения уровня липопротеида (а). 48
2.3.3. Методы исследования содержания продуктов перекисного окисления липидов 48
2.3.4. Оценка показателей эндогенного воспаления 49
2.3.5. Методы определения уровня эндотелина-1 49
2.3.6. Общелабораторные методы обследования 50
2.3.7. Методы оценки эндотелиальной дисфункции сосудов 50
2.3.8. Оценка выраженности атеросклеротического поражения общих сонных артерий 52
2.3.9. Методы оценки показателей жесткости сосудистой стенки. 53
2.3.10.Методы статистической обработки результатов 54
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 55
3.1. Исходное состояние параметров липидного спектра крови, активности свободно-радикальных процессов, функционального состояния эндотелия сосудов, толщины комплекса интима-медиа и жесткости сосудистой стенки артерий эластичекого и мышечного типов у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом, Симвакардом и Липримаром 55
3.2. Влияние Торвакарда, Симвакарда и Липримара на показатели ли-пидного спектра крови у больных ИБС. 59
3.3. Изменение уровня липопротеида (а) на фоне гиполипидемической терапии статинами 67
3.4. Влияние Торвакарда и Симвакарда на уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови больных стабильной стенокардией напряжения 68
3.5. Противовоспалительная эффективность дженерических статинов у больных ИБС 70
3.6. Влияние Торвакарда и Симвакарда на показатели эндотелиальной функции у больных стабильной стенокардией напряжения 72
3.6.1. Состояние показателей функциональной активности сосудистого эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии статинами в пробе с реактивной гипеzемией 72
3.6.2. Изменение показателей толщины комплекса интима-медиа у больных ИБС на фоне терапии статинами 76
3.6.3. Изменение уровня эндотелина-1 на фоне терапии Торвакар-дом, Симвакардом или Липримаром у больных ИБС 77
3.7. Состояние параметров, характеризующих жестко-эластические свойства сосудистой стенки, у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне гиполипидемической терапии статинами. 79
3.8. Корреляционная взаимосвязь между изменениями уровня липид-ного спектра крови, концентрацией в крови СРБ, продуктов перекис-ного окисления липидов, эндотелина-1 и параметрами жесткости сосудистой стенки 83
3.9. Клинический пример. 86
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 90
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Список литературы
- Роль липопротеида (а) в развитии атеросклероза и ИБС
- Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС
- Методы исследования содержания продуктов перекисного окисления липидов
- Влияние Торвакарда и Симвакарда на уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови больных стабильной стенокардией напряжения
Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на значительные достижения в лечение и профилактике атеросклероза и связанных с ним ССЗ, распространенность и смертность от ИБС сохраняется высокой, что обуславливает значимость вторичной профилактики болезни (Оганов Р.Г., 2007; Бойцов С.А., 2010).
Дислипопротеидемия (Евдокимова А.Г., 2009), воспалительные процессы в подинтимальном пространстве, нарушение функции эндотелия (, 2006), повышение ЖСС (Бойцов С.А., 2009), активация процессов СРО липидов (Steinberg D., 1997) лежат в основе развития атеросклероза. В настоящее время наиболее эффективными антиатерогенными препаратами являются статины (Арутюнов Г.П., 2010; Филиппенко Н.Г., 2004; Маль Г.С., 2004), которые, как за счет своих гиполипидемических, так и плейотропных эффектов – воздействие на процессы воспаления, ЭД и эластичность стенки артерий, оксидативный стресс (Дронова Т.А., 2012; Сусеков А.В., 2006) – стабилизируют склеротическую бляшку и препятствуют липидной инфильтрации в сосудистой стенке.
Сегодня, наряду с брендовыми препаратами, в практической кардиологии широко используются дженерические средства, доля которых составляет более 70 %, однако большинство многоцентровых клинических исследований статинов посвящено оригинальным препаратам (Farmer J.A., 2003; Kaplan N.M., 2006), в то время, как плейотропные эффекты дженерических статинов фактически не изучены, их гиполипидемические свойства оценены на небольших группах больных в высоких дозах, а тактика применения дженериков в малых и средних дозах в целях снижения побочных эффектов остается малоразработанной. Поэтому сравнительная оценка эффективности дженерических аторвастатина и симвастатина в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ представляется весьма актуальной.
Цель настоящего исследования – провести сравнительную оценку плейотропных эффектов дженерических аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и симвастатина Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) с определением их влияния на липидный спектр крови, функцию сосудистого эндотелия, эластичность сосудистой стенки, активность процессов СРО липидов и динамику СРБ в крови у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с легкой и умеренной ГХЕ в составе комплексной терапии.
Задачи исследования
-
Установить особенности изменения уровня СРБ и эндотелина-1 в крови больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ на фоне терапии Торвакардом и Симвакардом в двух дозовых режимах (10 мг/сут; 20 мг/сут).
-
Определить характер влияния Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) на параметры эндотелиальной функции в пробе с РГ у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ.
-
Оценить состояние параметров ЖСС и толщины КИМ у больных ИБС с легкой и умеренной ГХЕ на фоне лечения Торвакардом и Симвакардом в двух
дозовых режимах (10 мг/сут; 20 мг/сут).
-
Провести оценку характера изменений параметров ПОЛ у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ при терапии Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут).
-
Определить сравнительное влияние дженерического и оригинального аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримара (20 мг/сут) и дженерического симвастатина Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) на параметры липидного профиля крови и уровень Лп (а) у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ.
Научная новизна. Впервые проведена сравнительная оценка гиполипидемической и плейотропной эффективности дженерических статинов различных классов, в частности, дженерического аторвастатина Торвакарда и дженерического симвастатина Симвакарда в низких и средних дозах (10 мг/сут; 20 мг/сут) в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с легкой и умеренной ГХЕ.
Доказано, что дженерические аторвастатин Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и симвастатин Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) обладают рядом плейотропных эффектов: антиоксидантным, противовоспалительным, эндотелийпротективным и повышают эластичность сосудистой стенки. Установлено, что Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) снижают уровень ДК и МДА у больных стабильной стенокардией, в каждом из указанных дозовых режимов. Уменьшают уровень СРБ, эффект со стороны Торвакарда не зависит от суточной дозы. Выявлено, что Торвакард в большей степени, чем Симвакард снижает уровень эндотелина-1, а в пробе с РГ оба препарата только в дозе 20 мг/сут повышают функциональную активность сосудистого эндотелия, увеличивая К и прирост диаметра ПА.
Установлено, что Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) снижает CAVI и AI к 3 мес терапии, а Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) на параметры ЖСС не влияет. Доказана корреляционная взаимосвязь исходной величины CAVI и выраженностью гипохолестеринемического эффекта Симвакарда и Торвакарда в малых и средних дозах. Выявлено, что терапия как Торвакардом, так и Симвакардом в дозе 10 мг/сут, 20 мг/сут приводит к уменьшению толщины КИМ к 3 мес терапии, а дозовая зависимость проявляется лишь у Торвакарда.
Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) в течение 3 мес терапии оказывает более выраженное гиполипидемическое действие в отношении ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, КА и АпоВ/АпоА1, чем Симвакард в соответствующих дозах. Хотя оба препарата в дозе 10 мг/сут в равной степени снижают ХС ЛПОНП и ТГ к 3 мес терапии.
Доказана эквивалентность Торвакарда Липримару, как брендовому препарату, по гиполипидемической и эндотелийпротективной активности при 3-х мес терапии. Установлено, что Торвакард, в сравнении с Симвакардом, как гиполипидемический препарат, более эффективен для коррекции ГХЕ, а также уровня СРБ и эндотелина-1 в крови. По антиоксидантной активности, влиянию на ЭЗВД, толщину КИМ оба препарата эквивалентны.
Практическая значимость. Доказана гиполипидемическая и эндотелийпротективная эквивалентность дженерического аторвастатина Торвакарда оригинальному препарату Липримару. Обоснована целесообразность включения в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с легкой и умеренной ГХЕ дженерических статинов, Торвакарда и Симвакарда, в двух дозовых режимах (10 мг/сут; 20 мг/сут), применение которых приводит к улучшению липидного состава крови, функции сосудистого эндотелия, нормализации показателей ПОЛ, СРБ и эндотелина-1 в крови, уменьшению толщины КИМ. Доказано, что Торвакард превосходит Симвакард по гиполипидемическому эффекту, снижению ЖСС, уменьшая величину CAVI и AI. Выявлено, что степень снижения ХС ЛПНП зависит от исходного значения параметра CAVI, характеризующего ЖСС. Установлена обратная корреляционная связь между исходным значением CAVI и степенью снижения ХС ЛПНП, что позволяет по величине CAVI в дебюте терапии статинами прогнозировать индивидуальную гипохолестеринемическую активность препарата в малых и средних дозах, использование которых обусловлено стремлением избежать побочных эффектов.
Обоснована возможность использования дженерического аторвастатина Торвакарда, как альтернативу Липримару, для снижения уровня атерогенных липидов и достижения основных плейотропных эффектов у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ. Доказана целесообразность назначения малых и средних доз дженерических статинов, Торвакарда и Симвакарда, у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ.
Положения, выносимые на защиту
-
Включение дженерических аторвастатина Торвакарда (10мг/сут; 20 мг/сут) и симвастатина Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) в комплексную терапию больных ИБС стабильной стенокардией напряжения с легкой и умеренной ГХЕ сопровождается снижением уровня СРБ. Дозозависимость проявляется при лечении Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут).
-
Терапия Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) у больных ИБС с легкой и умеренной ГХЕ в составе комплексной терапии сопровождается улучшением параметров эндотелиальной функции: ростом ЭЗВД, снижением уровня эндотелина-1 в крови и толщины КИМ.
-
Применение аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) позволяет улучшить отдельные параметры, характеризующие эластические свойства сосудистой стенки: снизить AI и оптимизировать значение индекса CAVI.
-
Применение Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ сопровождается уменьшением уровня ДК и МДА.
-
Терапия дженерическим и оригинальным аторвастатином Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримаром (20 мг/сут) и дженерическим симвастатином Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) оказывает гиполипидемический эффект, проявляющийся снижением ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ, АпоВ, КА, АпоВ/АпоА1. Степень снижения ХС ЛПНП при приеме Торвакарда и Симвакарда в малых и средних дозах зависит от исходного уровня CAVI и находится с ним в обратной корреляционной связи. По гиполипидемической активности Торвакард (20 мг/сут) не уступает оригинальному аторвастатину Липримару (20 мг/сут).
Внедрение результатов исследования. Практические рекомендации по результатам исследования внедрены в клиническую практику и используются в лечении пациентов с хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с легкой и умеренной ГХЕ на базе ОБУЗ КГКБ СМП, ОБУЗ «Фатежская ЦРБ имени «Валентина Феликсовича Войно-Ясенецкого, Святого Луки», ОБУЗ Поныровская ЦРБ, ОБУЗ «Золотухинская ЦРБ», ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», БУЗ Орловской области «Орловская областная клиническая больница».
Личный вклад автора. Автором определено направление исследования, разработан его дизайн, осуществлен поиск и анализ литературы по теме диссертации, проведен набор пациентов, выработаны схемы лечения, выполнены основные методы исследования, статистический анализ результатов, сформулированы выводы. В материалах публикаций по теме диссертации, в том числе в изданиях, определенных ВАК, личный вклад автора составлял 85-90%.
Апробация диссертации и публикации. Результаты исследования опубликованы в 36 печатных изданиях, в том числе 4 - в журналах, определенных ВАК. Результаты работы доложены на VII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2012), IV Республиканской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития современной медицины» (Беларусь, Гомель, 2012), Итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 78-летию КГМУ «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2013), VII Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2013), 67-ой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы современной медицины 2013» (Беларусь, Минск, 2013). Апробация диссертации состоялась 19 декабря 2013 г. на базе Курского государственного медицинского университета и рекомендована к защите.
Структура и объем работы. Диссертация включает 146 страниц печатного текста, содержит 15 таблиц и 16 рисунков. Основные разделы диссертации включают: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 144 российских и 214 зарубежных источников.
Роль липопротеида (а) в развитии атеросклероза и ИБС
Доказательная база эффективности статинов очень убедительна [6, 124, 170, 200]. Лидирующую позицию занимают группы аторвастатина и симваста-тина [10, 59]. Одним из наиболее крупных исследований, доказавшим безусловную эффективность симвастатина является 5-ти летнее исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [313], в котором установлено снижение относительного риска смерти от ИБС на 42%, риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 34%, потребности в аортокоронарном шунтировании (АКШ) на 37% на фоне снижения ОХС, ХС ЛПНП и ТГ и повышения уровня ХС ЛПВП. Подобные результаты получены в исследовании HPS (Heart Protection Study) [249], SEARCH [191] и в ряде российских исследований с применением симвастатина [142]. В настоящее время доказано, что симвастатин эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот, эзетимибом, никотиновой кислотой [69, 159].
Синтетическим статином III поколения является аторвастатин, который также, как и симвастатин, снижает смертность, количество нефатальных ише-мических событий, потребность в АКШ у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), что доказано в исследованиях MIRACLE [291], PROVE–IT TIMI–22 [305, 317], у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа –CARDS [66, 310],у лиц с ИБС, после инфаркта миокарда (ИМ) – TNT [222], IDEAL [251, 263], а также у больных с артериальной гипертонией (АГ), о чем свидетельствует исследование ASCOT–LLA [17, 162], однако у таких больных положительное влияние статинов на прогноз не столь впечатляюще, в отличие от лиц с доказанной ИБС и выраженной ГХЕ.
В настоящее время критерием эффективности и главной мишенью гипо-липидемической терапии является уровень ХС ЛПНП. В сравнительном и тит-рационном исследовании CURVES [194] оценивался гиполипидемический эффект аторвастатина (10, 20, 40, 80 мг), симвастатина (10, 20, 40 мг), ловастатина (20, 40, 80 мг) и флувастатина (20, 40 мг). В результате, аторвастатин (10, 20, 40 мг) достоверно показал более выраженное снижение ХС ЛПНП (-38,0%, -46,0%, -51,0%, соответственно) и ОХС в сравнении с эквивалентными дозами симва-статина, ловастатина и флувастатина, что также было подтверждено в исследованиях GREACE study [288], NASDAC [146], российском исследовании АТЛАНТИКА [11]. Есть результаты, подтверждающие способность статинов снижать и уровень ТГ. Это доказано в сравнительных исследованиях CHALLENGE [264] и ASSET [267].
Данные научной литературы об эффективности влияния оригинального аторвастатина на уровень ХС ЛПВП неоднозначны. Есть указания, что этот статин в дозе 80 мг/сут способен даже подавлять уровень ХС ЛПВП [146], хотя в многоцентровых работах с участием большого числа пациентов эти результаты не нашли подтверждения [221, 263, 305], так в исследовании CURVES [194] терапия аторвастатином привела к достоверному повышению уровня ХС ЛПВП на 3,0–9,0%.
Все действующие эффекты статинов описаны при применении оригинальных препаратов, под которыми понимают впервые синтезированные и прошедшие полный цикл доклиничесих и клинических испытаний лекарственные средства, активные ингредиенты которых защищены на определенный срок [15]. Об эффективности дженерических препаратов имеются малочисленные и противоречивые сведения. Проведено лишь небольшое количество клинических испытаний с дженерическими статинами, одним из них является исследование ФАРВАТЕР – первое российское рандомизированное исследование с Аторисом [111], 12 – недельное исследовании INTERARS, где также, как и в нашей работе проводилось сравнение гиполипидемической активности джене-рического аторвастатина Аториса с оригинальным препаратом в дозах 10 и 20 мг в сутки. Прием Аториса в дозе 10 мг/сут привел к снижению уровня ХС ЛПНП на 35,0% в течение первых 6 недель терапии и был сопоставим с эффектом оригинального препарата Липримара. Единственное исследование по Тор-вакарду 20 мг/сут и Симвакарду 20 мг/сут было проведено Шальновой С.А. и Деевым А.Д., где оценивался гиполипидемический эффект дженериков у боль 24
ных ИБС в сочетании с СД и/или атеросклерозом другой локализации. Через 3 мес терапии статинами наблюдалось достоверное снижение концентраций ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и некоторое повышение ХС ЛПВП, по сравнению с исходными значениями, в обеих сравниваемых группах [136]. Однако в исследовании не использовались малые дозы аторвастатина и симвастатина (10 мг/сут) и не проводилась оценка уровня апобелков. Целью же нашего исследования являлось доказать эффективность применения именно малых и средних доз Торва-карда и Симвакарда у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения, не имевших в анамнезе ИМ и инсультов и оценить их влияние на процессы ПОЛ, параметры ЖСС, ЭФ сосудов.
Помимо гиполипидемических свойств, статины обладают и рядом плейо-тропных эффектов [20, 27], в частности, антиоксидантным [144]. Однако в литературе данные о влиянии статинов на свободнорадикальные процессы в организме весьма противоречивы. Считается, что статины, ингибируя синтез мева-лоната, способствуют снижению синтеза не только ХС, но и подавляют образование естественного антиоксиданта – убихинона Q10 [339], что способствует активации процессов ПОЛ и влечет за собой повреждение мембран клеток и внутриклеточных органелл, нарушает их структуру и проницаемость и тем самым вызывает неблагоприятные последствия при кардиомиопатии, ИБС и приводит к некрозу скелетных мышц [72, 75, 114].
В других же исследованиях, наоборот, установлено, что статины предотвращают модификацию ЛП супероксидными анионами [347] за счет стимуляции ферментативных и неферментативных звеньев антиоксидантной системы [185]. Установлено, что чем более выраженной является пероксидация, тем более мощно статины стимулируют антиоксидантную защиту [302]. Так, терапия симвастатином вызывает существенное снижение маркеров оксидативного стресса у пациентов с ГХЕ и СД [212, 247], у больных с прогрессирующей и стабильной стенокардией напряжения [2]. Данных за эффективность влияния дженерических препаратов Торвакар-да и Симвакарда на продукты ПОЛ в литературе не указано. И к тому же единичные исследования, рассматривающие антиоксидантный эффект статинов, в частности аторвастатина и симвастатина, и тем более противоречащие данные, подтверждают необходимость дальнейшего проведения исследований, оценивающих нелипидные эффекты дженериков.
Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС
Активность процессов ПОЛ в сыворотке крови оценивали по уровню содержания продуктов их деградации: ДК и МДА. Концентрацию ДК и МДА определяли с помощью набора «ТБК – Агат» (Россия) на спектрофотометре «Apel АР-303» (Япония). ДК оценивали после предварительной экстракции смесью гептана и изопропанола при D233 нм и выражали в условных единицах (усл. ед.) [9, 110]. Содержание МДА (мкмоль/л) определяли после экстракции бутанолом при D532 нм [33]. Референтные значения ДК 0,06-0,12 усл. ед., МДА 2,2-4,8 мкмоль/л. Кроме того, определяли количественное содержание общих липидов (г/л) в крови колориметрическим методом при D520 нм и температуре 370 C с использованием диагностического, многокомпонентного набора для определения общих липидов, производителя фирмы «ЭКОлаб» (Россия).
В основе метода лежит реакция взаимодействия ненасыщенных липидов, жирных кислот, фосфолипидов, ХС с концентрированной серной кислотой [292, 358]. Диапазон измерения: от определяемого уровня в 7,7 мг/дл (0,077 г/л) до предела линейности 1500 мг/дл (15,00 г/л). Референтные значения общих липидов в сыворотке крови 450 – 800 мг/дл; 4,5–8,0 г/л.
Оценка показателей эндогенного воспаления Уровень СРБ определяли количественно высокочувствительным имму-нотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Vitalab Flexor E» (Нидерланды) с использованием многоточечной калибровки, набором «Analiticon» (Германия) при длине D340 нм и выражали в мг/л. Интервал линейности набора 1,0-20,0 мг/л. Его принцип: вычисление концентрации hs СРБ методом кинетики фиксированного времени путем фотометрического измерения реакции антиген-антитело между антителами к человеческому СРБ, иммобилизованными на полистироловых частицах, и СРБ, присутствующего в пробе. [22, 70].
При интерпретации результатов придерживались следующих рекомендаций: при hs СРБ 1 мг/л – риск сосудистых осложнений низкий, при hs СРБ 1-3 мг/л – средний риск, при hs СРБ 3 мг/л – высокий. Если уровень hs СРБ составлял 10 мг/л, измерение повторяли и проводили обследование пациента для выявления инфекционных и воспалительных заболеваний [42, 275].
Методы определения уровня эндотелина-1 Исследование уровня эндотелина-1 (пг/мл) в крови выполнено методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением набора «Biomedica» (Австрия) на полуавтоматическом анализаторе «Tecan» (Австрия) при D405 нм. Референтные значения эндотелина 0,3-7,0 пг/мл. 2.3.6. Общелабораторные методы обследования
В процессе курсовой терапии проводился контроль безопасности применения препаратов группы аторвастатина и симвастатина в виде ежемесячной оценки уровня печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ), КФК и уровня креати-нина. Активность ферментов АлАТ, АсАТ, КФК определяли кинетическим методом при D340 нм наборами реагентов «Analiticon» (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе «Vitalab Flexor E» (Нидерланды). Референтные значения АлАТ для мужчин составляли 0-40 Ед/л, для женщин – 0 - 32 Ед/л; АсАТ для мужчин – 15-31 Ед/л, для женщин – 20-40 Ед/л. Нормальные значения КФК для мужчин – 0-190 Ед/л, для женщин – 0-167 Ед/л.
Концентрацию креатинина определяли с использованием реагентов фирмы «Analiticon» (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе «Vitalab Flexor E» (Нидерланды) при D520 нм [58]. Референтные значения креа-тинина в сыворотке крови для мужчин составляли 44-100 мкмоль/л; для женщин – 44-88 мкмоль/л.
Методы оценки эндотелиальной дисфункции сосудов Для выявления эндотелий-зависимой дисфункции исходно и через 3 мес терапии статинами проводили пробу с РГ, основанную на способности эндотелия высвобождать NO в условиях РГ при сохраненной функции эндотелия, что приводит к дилатации артерии [207, 297].
ЭД определяли при помощи оценки ЭЗВД ПА по методу, описанному ранее Celermajer D.S. et al. 1992 [297]. Исследование проводилось в утренние часы, после 10 минут отдыха пациента в положении лежа на спине с помощью линейного датчика 7 МГц в триплексном режиме (В-режим, цветное доппле-ровское картирование потока) на аппарате «Vivid S5», американской компании «General Electric» (США). В исходном состоянии измеряли диаметр (D) ПА и максимальную скорость артериального кровотока. Правая ПА сканировалась в продольном сечении на 3-5 см выше локтевого сгиба. Для оценки одного и того же сегмента в ходе исследования фиксировали анатомические ориентиры, вены или связки. Для получения увеличенного кровотока накладывали манжету сфигмоманометра на предплечье (дистальнее места сканирования артерии) и накачивали ее на 5 минут до давления, на 50 мм. рт. ст., превышавшего систолическое АД. Через 5 минут проводили декомпрессию манжеты, что способствовало расслаблению артерии. Сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 секунд измеряли скорость кровотока в артерии и в течение 60 секунд записывали диаметр артерии. D ПА оценивали исходно, через 60 сек и 90 сек после декомпрессии манжеты. Еще одним способом этого метода является наложение манжеты выше места измерения ПА. При проведении сравнительного анализа модифицированной методики и стандартной были получены сопоставимые результаты [119]. Однако большинство авторов предпочитают накладывать манжету на предплечье, объясняя это тем, что ПА в этом случае не подвергается метаболитам ишемии, которые могут оказывать прямое вазодила-тирующее действие на стенку артерии [56]. В 2002 г. были опубликованы современные международные рекомендации по ультразвуковому исследованию ЭЗВД, а указанный метод признан безопасным и высокоспецифичным в оценке степени выраженности дисфункции эндотелия [52, 189].
Методы исследования содержания продуктов перекисного окисления липидов
При оценке показателей функции эндотелия в пробе с РГ исходно, в покое средний диаметр ПА достоверно не различался между группами и составил 3,92 ± 0,30 мм (таблица 8).
При проведении пробы с РГ через 3 мес терапии Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) достоверного увеличения диаметра ПА не выявлено, наблюдалось расширение ПА на 9,7 % в группе пациентов, принимавших Торвакард в дозе 20 мг/сут.
Анализируя прирост линейной скорости кровотока V02, (%) в группах пациентов, принимавших Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), установлено, что через 3 мес лечения Торвакардом 20 мг/сут прирост V02 увеличился на 49,1%, а в группе пациентов, принимавших Симва-кард 20 мг/сут V02 снизился на 24,7%. Достоверного прироста скорости кровотока на фоне терапии Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом 10 мг/сут не выявлено (таблица 8).
Средние исходные значения D02 в группах пациентов, получавших Тор-вакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) или Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут), составили 6,8%; 5,4% и 7,4%; 5,7%, соответственно. Через 3 мес приема Торвакарда 20 мг/сут прирост D02 ПА в пробе с РГ составил 46,3% (p 0,05) и 43,9 % (p 0,05) при приеме Симвакарда 20 мг/сут (таблица 9). Достоверного прироста D02 ПА на фоне терапии Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом 10 мг/сут не наблюдалось. Таблица 8. Показатели исследования ПА на ЭЗВД в пробе с РГ, (М ± ш)
Оценивая степень изменения величины действия напряжения сдвига кровотока на эндотелий (, дин/см2) со средними исходными его значениями от 315,12 до 397,44 дин/см2 в состоянии покоя ( 0) и от 355,88 до 443,46 дин/см2 после РГ ( 2) установлено, что терапия Торвакардом и Симвакардом в двух до 75 зовых режимах не оказывала влияния на уровень напряжения сдвига в покое. В пробе с РГ на фоне 3-х мес терапии Торвакардом 20 мг/сут и Симвакардом 20 мг/сут отмечалось снижение 2 на 12,2% и на 11,7% (p 0,05), соответственно (рис. 11). При приеме Торвакарда и Симвакарда в дозе 10 мг/сут изменений 2 не происходило.
Коэффициент ЭД (К) в группе пациентов, принимавших Торвакард 20 мг/сут к концу курса лечения превышал исходный уровень на 61,5% и на 58,7% (p 0,05) в группе пациентов, принимавших Симвакард 20 мг/сут (рис. 11). Изменений К на фоне лечения Торвакардом 10 мг/сут и Симвакардом 10 мг/сут не выявлено. При статистическом анализе изменений диаметра ПА и К в пробе с РГ под влиянием Торвакарда или Симвакарда в дозе 20 мг/сут достоверные различия в характере изменений D02 , 2 и К между группами пациентов, принимавших Торвакард либо Симвакард, отсутствовали (р 0,05). 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Изменение прироста диаметра ПА (D02), величины напряжения сдвига кровотока на эндотелий ( 2) и коэффициента ЭД (К) у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом или Симвакардом в дозе 20 мг/сут. 3.6.2. Изменение показателей толщины комплекса интима-медиа у больных ИБС на фоне терапии статинами
При лечении Торвакардом или Симвакардом в двух дозовых режимах к 1 мес терапии значения КИМ не изменились, однако к 3 мес терапии отмечалась положительная динамика (таблица 10). Толщина КИМ снизилась на 6,56% (p 0,05) у пациентов при лечении Торвакардом 10 мг/сут и на 9,23% (p 0,05) в группе пациентов, принимавших Торвакард 20 мг/сут. Аналогичные изменения наблюдались и при лечении Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут): толщина КИМ уменьшилась на 10,17% и 10,05% (p 0,05), соответственно (таблица 10; рис. 12).
Влияние Торвакарда и Симвакарда на уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови больных стабильной стенокардией напряжения
Возможно, увеличение показателей PEP обусловлено тем, что статины опосредованно, через гиполипидемический эффект увеличивают эластичность аорты, замедляя тем самым СРПВ, что приводит к более позднему возвращению отраженной волны, которая при этом совпадает с систолической фазой ударной волны, при этом снижается постнагрузка ЛЖ и его конечные систолический и диастолический объемы, в итоге, это приводит к увеличению времени напряжения PEP [295].
Достоверного изменения времени изгнания ET, соотношения PEP/ET у пациентов, принимавших Торвакард либо Симвакард в двух дозовых режимах, за весь период терапии не выявлено (р 0,05).
Кроме того, в ходе нашего исследования установлено наличие прямых умеренной силы корреляционных связей между динамикой AI и изменением концентрации ХС ЛПНП у пациентов, принимавших Торвакард 10 мг/сут и Симвакард 20 мг/сут, а это подтверждает, что улучшение параметров ЖСС является не только плейотропным эффектом, но и напрямую зависит от снижения модифицированных ХС ЛПНП, окисленных в результате пероксидации. Кроме того, в группе пациентов, принимавших Торвакард 20 мг/сут выявлена корреляционная связь между изменением AI и динамикой уровня СРБ (R = 0,72 ± 0,03). Установлено, что степень снижения ХС ЛПНП на фоне терапии Торва-кардом и Симвакардом в малых и средних дозах (10 мг/сут; 20 мг/сут) зависит от исходного уровня CAVI и находится с ним в достаточно высокой обратной корреляционной связи.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что препараты группы аторвастатина и симвастатина оказывают избирательное воздействие на отдельные параметры эластических свойств сосудов: Торвакард в большей степени влиял на CAVI, индекс AI и показатели PEP. Симвакард оказывал влияние лишь на величину PEP.
Побочных эффектов со стороны исследуемых препаратов, Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримара (20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), за весь период наблюдения выявлено не было. Проводился биохимический контроль безопасности терапии, при этом значимых изменений в уровнях печеночных трансаминаз, креатинина и КФК после курса терапии по сравнению с исходными показателями не выявлено. В литературе имеются данные о проявлении диспепсических расстройств, сопровождающиеся метеоризмом, болями в животе, запорами, редко (0,1–0,5%) наблюдаются миалгия и миопатия, которые сопровождаются повышением уровня КФК в 10 раз и требуют отмены препарата [40, 85]. В ходе нашего наблюдения подобных нежелательных явлений выявлено не было.
Таким образом, в проведенном нами исследовании дозы гиполипидеми-ческих препаратов были стартовыми, то есть низкими или средними, а пациенты, включенные в исследование в стабильном состоянии. Мы изучали препараты – дженерики аторвастатина Торвакард и симвастатина Симвакард в двух до-зовых режимах 10 и 20 мг/сут, проводили сравнительный анализ дженерическо-го аторвастатина Торвакарда 20 мг/сут и оригинального препарата Липримара 20 мг/сут. Обобщая все вышеизложенное, следует подчеркнуть, что дженериче-ские статины, Торвакард и Симвакард, оказывают позитивное воздействие на течение ИБС: нормализуют липидный состав крови, подавляют воспалительную активность в сосудистой стенке, замедляют процессы СРО липидов, за счет снижения уровня ДК и МДА, восстанавливают функцию эндотелия, уменьшают уровень эндотелина-1, улучшают отдельные параметры эластических свойств сердца и сосудов: сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, индекс AI, время напряжения PEP. Необходимо отметить, что Симвакард оказывает наиболее выраженный антиоксидантный эффект, чем Торвакард, однако по гиполипидемической, эндотелийпротективной активности (снижение уровня эндотелина-1), а также по влиянию на жесткостно-эластические свойства сосудов Симвакард уступает Торвакарду.
При сравнительном анализе дженерического и оригинального аторваста-тина установлено, что по гиполипидемической и эндотелийпротективной активности Торвакард не уступает Липримару, что свидетельствует о равнозначности Торвакарда и Липримара, как липидкорригирующих и эндотелийпротек-тивных средств. Кроме того, доказано наличие обратной корреляционной связи между исходными значениями CAVI и степенью снижения уровня ХС ЛПНП, что позволяет по величине CAVI в дебюте терапии статинами прогнозировать индивидуальную гипохолестеринемическую эффективность препарата при назначении малых и средних доз статинов, использование которых обусловлавли-вает нивелирование нежелательных побочных эффектов.
Полученные результаты позволяют рекомендовать широкое применение дженерических статинов Торвакарда и Симвакарда в кардиологической практике для вторичной профилактики атеросклероза и ИБС, хотя при выборе дже-нерических статинов для гиполипидемической терапии предпочтение следует отдавать Торвакарду, в сравнении с Симвакардом.
