Введение к работе
Актуальность проблемы. Интегральное свойство крови сохранять жидкое состояние в норме и при заболеваниях, предупреждать и купировать кровотечения, обеспечивается сопряженным участием различных морфологических структур и биохимических процессов, многоступенчатостью их взаимодействия, функционированием на всех этапах механизмов самоускорения и самоторможения, активации и инактивации. От совершенства функционирования этой системы, обозначаемой как система регуляции агрегатного состояния крови (РАСК), в значительной степени зависят эффективность кровоснабжения тканей, предупреждение и купирование геморрагий, тромбозов, ишемических поражений органов и т.д. [З.С.Баркаган, 2000, 2001; А.П.Момот, 2006; N.Key, 2009].
Очевидна важность регуляторной роли эндотелия сосудов в единой интегративной системе адекватного обеспечения метаболических процессов (системе РАСК). Эндотелиальная дисфункция (ЭД) характеризуется генерализованным нарушением процессов, обеспечивающих поддержание гемостатического гомеостаза: утратой эндотелием тромборезистентности, преобладанием вазоконстрикторных влияний, усилением адгезии лейкоцитов и увеличением проницаемости сосудов [Н.Н.Петрищев, 2003; Е.Н.Воробьева, 2006; J. G White, 2008; J. P Halcox, 2009]. ЭД – универсальное звено патологических процессов, лежащих в основе атеросклероза. При этом, задолго до клинических проявлений атеросклероза, в частности, при ишемической болезни сердца (ИБС), в интиме и субэндотелиальном пространстве ЭД запускает сложный механизм формирования атером, рост которых ведет к повреждению эндотелия, тромботическим осложнениям, и, в конечном итоге, развитию сердечно-сосудистых катастроф. В этой связи важность своевременной и достаточно полной диагностики ЭД и нарушений в системе РАСК не вызывает сомнений [О.Я.Бабак, 2004; О.О.Абрагамович, 2007; Е.О.Андреева, 2010; Г.Н.Соболева, 2010; A.A.Quyyumi, 2010].
Сложность исследования состояния системы РАСК в целом объясняется тем, что эта система обладает высокой биологической вариабельностью и нестабильностью ее факторов, сложностью вычленения определяемого параметра из каскада взаимосвязанных реакций, недостаточностью методической и инструментальной унификации [В.Ф.Мордовин, 2001; А.П.Момот, 2006]. На сегодняшний день, несмотря на широкий спектр лабораторных (биохимических) и инструментальных тестов, позволяющих оценить состояние компонентов системы РАСК, оптимальная методология изучения этой системы отсутствует. Вместе с тем, применение методов графической регистрации процесса свертывания цельной крови, позволяющих производить комплексную оценку состояния системы РАСК, дает возможность достаточно несложно методически и довольно точно диагностировать нарушения в этой системе [Н.И.Стуклов, 2007; Н.М.Бурдули, 2009; Н.А.Измайлова, 2009; И.Г.Попова, 2009; М.И.Титова,2009].
В большинстве руководств как по изучению отдельных компонентов системы РАСК, так и при комплексной оценке ее морфофункциональной состоятельности, предлагается проведение исследований в однократном режиме, при исключении факторов, активирующих коагуляцию. При этом очевидно, что система РАСК должна обладать рядом компенсаторных механизмов, обеспечивающих поддержание гемостатического гомеостаза в критических ситуациях. Моделью такой ситуации может выступать функциональная проба с двукратной локальной гипоксией верхней конечности. [М.Н.Шписман, 2003; И.И.Тютрин, 2006; J. G White, 2008].
Для получения более полной информации о функциональной состоятельности системы РАСК при дисфункции эндотелия в исследовании было проведено сопоставление результатов ультразвуковых методов исследования с лабораторными результатами изучения реакции РАСК с учетом ее адаптационных возможностей на пятиминутный артериальный стаз [М.Н.Шписман, 2003; J. G White, 2008].
Цель исследования. Изучение механизмов и закономерностей изменения функционального состояния гемостатического потенциала крови при эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК I-II, НК 0-I. Клиническая апробация метода контактной кондуктометрии в оценке процесса свертывания крови.
Задачи исследования.
-
Определить в сравнительном аспекте концентрации ряда показателей функции эндотелия и маркеров воспаления у пациентов с ИБС и здоровых людей: концентраций большого эндотелина, растворимого человеческого sICAM-2, антигена фактора Виллебранда, фактора некроза опухолей, интерлейкинов 1, 4, 8, человеческого С-реактивного белка.
-
Провести сравнительную оценку исходного состояния тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, фибринолитической системы и системы физиологических антикоагулянтов; определить наличие маркеров тромбинемии, провести электрокоагулографическое исследование цельной крови пациентов с ИБС и здоровых лиц.
-
Оценить состоятельность функции эндотелия с использованием ультразвука высокого разрешения поток - зависимой вазодилатации плечевой артерии по данным пробы с реактивной гиперемией у пациентов с ИБС и здоровых лиц.
-
В условиях проведения пробы с двукратной локальной гипоксией изучить закономерности динамики показателей секретирующей функции эндотелия, тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза, маркеров тромбинемии, показателей состояния фибринолитической системы, системы первичных антикоагулянтов, показателей электрокоагулографического исследования цельной крови пациентов с ИБС и здоровых добровольцев.
-
В сравнительном аспекте изучить сопряженность УЗИ - критериев оценки эндотелиальной функции, биохимических, инструментальных тестов ее оценки и гемостазиологических девиаций.
Научная новизна и практическая значимость. В результате анализа ультразвуковых и лабораторных характеристик функции эндотелия и реакции системы регуляции агрегатного состояния крови у здоровых лиц и пациентов с ИБС получены новые данные о сопряженности реагирования изучаемых систем в ответ на дозированную локальную гипоксическую нагрузку.
У пациентов с ИБС в ответ на пробу с реактивной гиперемией эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД) составила 2,80±0,56%, демонстрируя в 100% случаев наличие ультразвуковых признаков эндотелиальной дисфункции. При этом, у 23% пациентов наблюдалась парадоксальная вазоконстрикция (ЭЗВД составила -1,89%±0,17), в 40% случаев регистрировался прирост просвета лоцируемого сосуда в пределах 2,84±0,25% в остальных 37% случаев отмечалась наиболее выраженная вазодилатация – 5,82±0,35%. На этом фоне в системе РАСК регистрировались однонаправленные изменения, характеризующиеся гиперкоагуляционным сдвигом в прокоагулянтном звене гемостаза при снижении антикоагулянтной и фибринолитической активности, выраженность которых соответствовала оцениваемой УЗИ характеристике реакции сосудистой стенки на остановку артериального кровотока. Впервые получены данные о сопряженности ряда временных и амплитудных характеристик контактной кондуктометрии цельной крови с ультразвуковыми и лабораторными признаками эндотелиальной дисфункции, позволяющие оперативно оценивать наличие неспецифических нарушений сосудистого компонента и системы регуляции агрегатного состояния крови у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК I-II, НК 0-1.
Положения, выносимые на защиту.
-
У пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК I-II, НК 0-1 выявляемая с использованием ультразвука высокого разрешения эндотелиальная дисфункция, оцененная при расчете значения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией, сопряжена с выраженными изменениями свертывающего и противосвертывающего потенциала крови, характеризующимися активацией прокоагулянтного и истощения антикоагулянтного звеньев, определяемыми в условиях пробы с локальной гипоксией.
-
У пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК I-II, НК 0-1 проба с двукратной локальной гипоксией верхней конечности позволяет определять изменение амплитудных и временных характеристик электрокоагулографии, полученных методом контактной кондуктометрии цельной крови, эти изменения сопряжены с оцениваемыми параметрами УЗИ детектируемой эндотелиальной дисфункции и регистрируемыми нарушениями в системе РАСК.
Апробация работы.
Основные положения работы представлены на II съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007); VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007); конференции молодых ученых ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2007); Съезде российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (РАСУДМ) (Москва, 2007).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на полезную модель № 86317 «Устройство для исследования процесса свертывания в микрообъемах цельной крови» (заявка № 2009114966 от 27 августа 2009г.); имеется положительное решение от 07.09.2010г. по заявке на патент № 2009121890/85 (030306) от 8 июня 2009 г. «Способ экспресс – оценки функционального состояния системы гемостаза».
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 154 странице машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и библиографического указателя использованной литературы, который включает 184 отечественных и 118 иностранных источников. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 8 рисунками.
