Введение к работе
Актуальность темы. Разработка лекарственных форм с контролируемым высвобождением и их совершенствование - актуальная задача фармации. Для многих лекарственных препаратов контролируемое высвобождение оптимизирует фармакотерапию, повышает ее эффективность и безопасность.
Анаприлин и верапамил используются для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Эти препараты эффективны при гипертонической болезни, ишемической болезни сердца и аритмиях. Распространение получили твердые лекарственные формы анаприлина и верапа-мила с быстрым высвобождением: таблетки, драже и капсулы. В то же время анаприлин и верапамил обладают свойствами, указывающими на целесообразность применения к ним контролируемого высвобождения [Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н., 1993]:
-
недостаточная терапевтическая широта, при передозировках возможны опасные побочные эффекты: AV- блокада, гипотония, коллапс, бради-кардия, бронхоспазм;
-
относительно быстрое всасывание и выведение из организма: максимальная концентрация после перорального приема наступает через 1,5-2 часа, период полувыведения 3-4 часа, кратность приема 3-4 раза в день;
-
препараты назначаются амбулаторно длительными курсами.
Изыскание и внедрение новых лекарственных веществ становится все более дорогостоящим, так как ужесточаются требования к ним. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением позволяют сгладить ряд недостатков и более полно раскрыть достоинства уже известных лекарственных веществ [Голиков С.Н., 1989; Matheu J.P., 1984]. Технологии контролируемого высвобождения рентабельны и применимы ко многим лекарствам.
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением - сложные структурированные системы, одним из видов которых являются пористые матричные системы (ПМС). ПМС представляют собой инертные матрицы, обычно на полимерной основе, содержащие лекарственное вещество в твердом виде. При попадании в желудочно-кишечный тракт система пропитывается жидкой средой, вещество постепенно растворяется и диффундирует из матрицы в среду. ПМС обладают рядом достоинств, что делает их перспективными:
1) уменьшается число факторов, обуславливающих вариабельность высвобождения, так как оно происходит только за счет диффузии, без разрушения матрицы;
-
уменьшается ксенобиотическая нагрузка на организм, связанная со вспомогательными веществами, так как материал инертной матрицы не распадается в ЖКТ и не всасывается в кровь;
-
быстрое начало высвобождения вещества;
-
простая и надежная структура, при повреждении поверхности не происходит массированного выхода вещества.
Недостатком ПМС является неравномерность высвобождения: высокая начальная скорость и последующее ее быстрое уменьшение [Bechard S., McMullen J.N., 1986], это ограничивает их использование.
Различие скоростей высвобождения может быть причиной фармако-кинетической неравноценности лекарств, выпускаемых разными производителями [Berhard Е., 1983]. Для решения этой проблемы и обоснованного выбора скорости высвобождения представляется необходимым, во-первых, установление закономерностей высвобождения іл-vitro, во-вторых, определение корреляции показателей высвобождения in-vitro и параметров фармакокинетики.
Закономерности высвобождения in-vitro носят универсальный характер, прямая же экстраполяция данных о корреляции параметров фармакокинетики и высвобождения с одного вещества на другое весьма проблематична ввиду сложности фармакокинетических процессов. Однако накопление таких данных способствует углубленному пониманию явления и установлению общих закономерностей. Фармакокинетика анаприлина и вера-памила в пероральных формах с контролируемым высвобождением исследовалась рядом ученых [Bleske В., et al, 1995; Fuenmayor N., et al, 1992; Mulligan S., et al, 1991]. В то же время, в литературе не приводятся данные о корреляции параметров фармакокинетики и скорости высвобождения in-vitro.
Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящей работы, которая посвящена развитию систем контролируемого высвобождения лекарственных веществ на основе пористых инертных матриц.
Цель исследования: разработать и изучить пористые матричные системы контролируемого высвобождения лекарственных веществ, отличающиеся более равномерным высвобождением, установить корреляцию параметров фармакокинетики анаприлина и скорости высвобождения in-vitro.
Основные задачи исследования:
-
Провести анализ структуры и свойств систем контролируемого высвобождения лекарственных веществ.
-
Обосновать применение контролируемого высвобождения для анаприлина и верапамила.
-
Усовершенствовать структуру пероралъных ПМС с целью получения более равномерного высвобождения лекарственного вещества.
-
Разработать математическую модель высвобождения для ПМС с постоянным градиентом содержания вещества.
-
Изучить высвобождение анаприлина и верапамила из ПМС в эксперименте in-vitro.
-
Исследовать экспериментальную фармакокинетику анаприлина при пероральном введении в виде таблеток и ПМС с различной скоростью высвобождения, установить корреляцию параметров фармакокинетики и скорости высвобождения in-vitro.
-
Составить схему проектирования ПМС с требуемыми свойствами.
Научная новизна. Предложено для пероральных ПМС создавать неравномерное распределение лекарственного вещества с увеличением от поверхности к глубине матрицы. Данный тип структуры позволяет сделать высвобождение более равномерным.
Разработана математическая модель высвобождения из ПМС с постоянным градиентом содержания вещества. Методом интегральных соотношений получены в алгебраическом виде кинетические уравнения и производные от них зависимости параметров для систем трех геометрических форм (пластина, цилиндр, сфера). В результате исследования высвобождения анаприлина и верапамила in-vitro установлена адекватность математической модели.
В результате экспериментального исследования фармакокинетики анаприлина при пероральном введении в виде таблеток и ПМС с различной скоростью высвобождения установлена корреляция параметров фармакокинетики и скорости высвобождения анаприлина in-vitro. Предложена схема проектирования ПМС с требуемыми свойствами.
Научно—практическая значимость работы. Данные о том, что ПМС с градиентом содержания вещества имеют более равномерное высвобождение, позволяют рекомендовать использовать такой тип систем контролируемого высвобождения в качестве пероральных лекарственных форм. Разработанная математическая модель дает возможность проводить расчет процесса высвобождения, не прибегая к лабораторному эксперименту. Проектирование по предложенной схеме позволяет определить структуру и технологию изготовления ПМС с требуемыми свойствами.
Корреляция параметров фармакокинетики анаприлина и скорости высвобождения in-vitro указывает на целесообразность использования систем контролируемого высвобождения для достижения требуемой фармакокинетики анаприлина и позволяет прогнозировать фармакокинетический профиль анаприлина, исходя из скорости его высвобождения in-vitro.
Предложенный вариант технологии получения систем контролируемого высвобождения на основе пористых сэвиленовых матриц может быть применен для пероральных форм с анаприлином, верапамилом и др. лекарственными веществами.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Пористые матричные системы с отрицательным градиентом содержания вещества обладают более равномерным высвобождением, по сравнению с системами с равномерным содержанием.
-
Математическая модель позволяет рассчитать процесс высвобождения для ПМС с постоянным градиентом содержания вещества.
-
Результаты комплексного экспериментального исследования высвобождения анаприлина и верапамила из ПМС in-vitro.
-
Результаты экспериментального фармакокинетического исследования анаприлина в формах с различной скоростью высвобождения. Корреляция параметров фармакокинетики и скорости высвобождения in-vitro.
-
Структура и технология изготовления ПМС с требуемыми свойствами определяются в ходе проектирования.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на международных научных конференциях "Конверсия. Приборостроение. Рынок" (г. Суздаль, 1997 г.), "Актуальные проблемы химии и химической технологии" (г. Иваново, 1997 г.), "Математические методы в химии и химических технологиях" (г. Владимир, 1998 г.).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения и выводов. Главы содержат обзор литературы, описание материалов и методов исследования, теоретические и экспериментальные результаты. Список цитируемой литературы включает 149 отечественных и зарубежных источников. Таблиц 8, рисунков 35.
