Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Характеристика Helicobacter pylori инфекции. 9
1.2 Helicobacter pylori - ассоциированные заболевания. 13
1.3 Лечение Helicobacter pylori инфекции . 30
1.4 Влияние фармакогенетических факторов на эффективность и безопасность проведения лекарственной терапии.
1.5 Система цитохрома Р450 и лекарственный метаболизм антисекреторных препаратов, используемых для лечения Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваний.
1.6 Значение интерлейкина - lb в развитии Helicobacter pylori ассоциированных заболеваний.
1.7 Роль Toll-like рецепторов в обеспечении врожденного иммунного ответа на бактериальные патогены.
Глава 2. Материалы и методы исследований 88
Глава 3. Влияние генетического полиморфизма СYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки .
Глава 4. Влияние генетического полиморфизма интерлейкина на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
Глава 5. Влияние генетического полиморфизма TLR4 рецепторов на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter руїогі-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
Глава 6. Сравнительная характеристика клинической эффективности и безопасности антисекреторных препаратов в схемах эрадикационной терапии Helicobacter руїогі-инфекции.
Глава 7. Обсуждение результатов исследований.
Выводы и практические рекомендации
Библиографический список использованной литературы
- Лечение Helicobacter pylori инфекции
- Влияние генетического полиморфизма СYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
- Влияние генетического полиморфизма интерлейкина на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
- Влияние генетического полиморфизма TLR4 рецепторов на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter руїогі-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Микроорганизм Helicobacter pylori признан ключевым фактором в развитии ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта. Доказана ведущая роль данного инфекционного агента в этиологии язвенной болезни — с ним ассоциировано 70%-80% дуоденальных язв и 50%-60% язв желудка. Выявлена его связь с развитием ряда клинико-морфологических форм гастрита, полипоза, лимфомы и рака желудка (в 1994 г. Helicobacter pylori внесен в 1 класс канцерогенов) (Mendall et al., 1994, Wedi В., Kapp А., 2002).
С 1994 года всем больным с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки должна назначаться антимикробная терапия. Целью лечения Helicobacter pylori инфекции является полная элиминация микроорганизма (эрадикация). Успешность эрадикационной терапии зависит как от эффективности воздействия антибактериального препарата на микроорганизм, так и от степени подавления кислотной секреции. Одним из факторов, определяющих эффективность антисекреторной терапии, является интенсивность метаболизма ингибиторов протонной помпы. При этом генетический фактор представляет собой существенный источник межиндивидуальных различий в метаболизме лекарственных средств (Evans-W.E., 2003, Кукес В.Г., 2004, 2007, Середенин СБ., 2004, Сычев Д.А., 2006). Метаболизм лекарственных препаратов группы ингибиторов протонной помпы осуществляется преимущественно ферментом CYP2C19 суперсемейства цитохрома Р450. К настоящему моменту для данного фермента известно 17 изоформ, подразделяющихся на группы с ультрабыстрым, быстрым, промежуточным и замедленным метаболизмом препаратов (Desta Z. et al., 2000, Blaisdell J. et al., 2002). Выявлены отчетливые межэтнические и межрасовые отличия показателей распространенности фенотипов: медленные метаболизаторы встречаются в 2% - 6% у лиц европеоидной расы и в 14% - 22%
у лиц монголоидной расы (J.H.Lin, A.I.HXu, 1997, Цодикова О.М. и соавт., 2004). Метаболический фенотип влияет как непосредственно на эффективность кислотоингибирования, так и на результаты эрадикационной терапии (Miyoshi М. et al. 2001, Furuta Т. et al., 2001, Tytgat G., 2000, Graham D., 2002).
Течение и исход Helicobacter pylori - инфекции определяются также типом и выраженностью воспалительного ответа макроорганизма. Основным элементом в формировании воспалительного ответа на Helicobacter pylori служит цитокин интерлейкин - lb. От его функционального статуса зависит развитие патологического процесса преимущественно по пути язвенного процесса, либо атрофического поражения с последующей диспластической модификацией. (Е1 Omar Е.М. et al., 2001). Недавние исследования Furuta Т. et al. (2004) показали, что генетический полиморфизм интерлейкина - lb имеет значение для эффективности эрадикационой терапии.
Открытые недавно Toll-like рецепторы отвечают за формирование реакций врожденного иммунитета. Morre S. et al. (2003) полагают, что полиморфизм гена TLR4, кодирующего рецептор, взаимодействующий с полисахаридом Helicobacter pylori; связан с характером взаимодействия между инфекционным агентом и степенью тяжести воспалительного ответа.
Цель исследования
Целью настоящего исследования является изучение связи полиморфизма генов CYP2C19,1ЫЬ и TLR4 с эффективностью эрадикационной терапии больных язвенной болезнью 12-перстной кишки.
Задачи исследования
1. Изучить связь генетического полиморфизма фермента CYP2C19 с
эффективностью лечения различными ингибиторами протонной помпы в
схемах эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью 12-перстной,
кишки.
2. Изучить связь генетического полиморфизма интерлейкина - lb с
эффективностью лечения различными ингибиторами протонной помпы в
схемах эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
Изучить связь генетического полиморфизма TLR4 рецептора с эффективностью лечения различными ингибиторами протонной помпы в схемах эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
Изучить частоты аллелей и генотипов генов CYP2C19, ILlb и TLR4 у представителей пришлого европеоидного и коренного монголоидного населения Хабаровского края.
Научная новизна работы
В результате проведенных исследований получены новые сведения о клинико-патогенетических особенностях лечения ингибиторами протонной помпы в схемах эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки.
Впервые на основе современных методов исследования:
Получены данные о частотах функционально важных аллелей и генотипов генов CYP2C19, ILlb и TLR4 у европеоидной и монголоидной субпопуляций Дальневосточного региона России.
Изучена связь генетического полиморфизма CYP2C19 с эффективностью эрадикационной терапии язвенной болезни 12-перстной кишки при использовании различных ингибиторов протонной помпы. Установлено, что антисекреторный эффект данных препаратов зависит от генетического полиморфизма CYP2C19 и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
Изучена связь генетического полиморфизма интерлейкина - lb с эффективностью эрадикационной терапии язвенной болезни 12-перстной кишки при использовании различных ингибиторов протонной помпы. Установлено, что антисекреторный эффект данных препаратов зависит от
генетического полиморфизма интерлейкина - lb и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
4. Изучена связь генетического полиморфизма TLR4 рецептора с эффективностью эрадикационной терапии язвенной болезни 12-перстной кишки при использовании различных антисекреторных препаратов.
Практическая значимость работы
Данные о частотах функционально важных аллелей и генотипов гена CYP2C19 следует использовать для проведения дальнейших фармакогенетических исследований.
Сформулированы принципы оптимизации антисекреторной и эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки на основе генотипирования больных по генам CYP2C19 и 1ЫЬ.
Внедрение результатов работы
Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах клинической фармакологии и патофизиологии, гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края».
По материалам диссертационной работы изданы:
Учебно-методическое пособие для последипломной подготовки врачей «Фармакогенетика эрадикационной терапии Helicobacter pylori -ассоциированных заболеваний»,
Информационно-методическое письмо для специалистов здравоохранения «Фармакогенетические аспекты эрадикационной терапии язвенной болезни.
Основные положения, выносимые на защиту по результатам исследования.
Антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы, входящих в схемы эрадикационной терапии, зависит от генетического полиморфизма CYP2C19 и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. При этом частота функционально дефектных аллелей гена CYP2C19 достоверно выше у представителей коренных малых народов, проживающих в Хабаровском крае, по сравнению с пришлым европеоидным населением.
Антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы, входящих в схемы эрадикационной терапии, зависит от генетического полиморфизма интерлейкина - lb и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки - представителей коренных малых народов, проживающих в Хабаровском крае. При этом распространенность генотипа 511ТТ гена 1ЫЬ достоверно выше у представителей коренных малых народов, проживающих в Хабаровском крае, по сравнению с пришлым европеоидным населением.
Полиморфизм гена TLR4 не связан с эффективностью эрадикационной тройной терапии у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки.
Лечение Helicobacter pylori инфекции
В настоящее время антихеликобактерная терапия считается основным стандартом лечения-Helicobacter pylori - ассоциированных кислотозависимых заболеваний что отражено в международных (Маастрихтские соглашения-1-3, соответственно 1996, 2000 и 2005 гг.) и Российских рекомендациях по лечению гастроэнтерологических больных.
Целью лечения Helicobacter pylori инфекции является ее полная элиминация из организма. После достижения этой цели случаи реинфекции. редки; следовательно, эффект терапии достаточно устойчив. Клинически релевантный режим Helicobacter pylori - эрадикации должен обладать следующими свойствами: частота успешного излечения не менее 80% без значительных побочных эффектов и с минимальной индукцией бактериальной резистентности. Этих целей нельзя достигнуть применением одних лишь антибиотиков. Поскольку показатель кислотности в просвете желудка влияет на эффективность ряда антимикробных средств, активных против Helicobacter pylori, антибиотики комбинируются с ингибиторами протонной помпы или ранитидин-висмут , цитратом. Так называемая тройная терапия, комбинация одного антисекреторного агента с двумя антимикробными агентами в течение от 7 до 14 дней, получила наибольшее рапространение. Комбинация двух и более антимикробных агентов увеличивает частоту успешного излечения и снижает риск селекции резистентных штаммов Helicobacter pylori. Главными антимикробными агентами, используемыми в этих режимах, являются: амоксициллин, кларитромицин, метронидазол, тетрациклин и препараты висмута. Первичная резистентность к амоксициллину остается редким явлением, но частота резистентности к кларитромицину в настоящее время составляет выше 10% в большинстве европейских стран, в США и Японии, и продолжает расти. Резистентность к метронидазолу колеблется в среднем между 20% и 30%, достигая, в частности, в России 70-90% (Маев И.В., Самсонов А.А., 2006).
Соглашение, получившее название Маастрихт 2 (2000г) выработало следующие базовые рекомендации для проведения эрадикационной терапии: Показания, при которых лечение обязательно: 1) Язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки (активная, или имеющаяся в анамнезе, включая осложнения язвенной болезни) 2) МАЬТлимфома 3) Атрофический гастрит 4) Резекция желудка по поводу рака желудка 5) Близкое родство (первой степени) с больным раком желудка 6) Решение пациента (после врачебной консультации). Показания, при которых лечение рекомендуется: 1) Функциональная диспепсия 2) Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (у пациентов, нуждающихся в длительной терапии ингибиторами протонной помпы) 3) Использование НПВС (Helicobacter pylori инфекция и использование НПВС являются независимыми факторами риска для язвенной болезни). Последние три пункта стали предметом подробного обсуждения в ходе очередного пересмотра Маастрихтского соглашения -3 (2005г.). Выработаны следующие рекомендации: Диспепсия Подход «test and treat» Helicobacter pylori уместен применительно к пациентам с «необследованной» диспепсией (без эндоскопии). Эрадикация Helicobacter pylori является уместным подходом к пациентам с подтвержденной инфицированностью и «обследованной» диспепсией. Подход «test and treat» Helicobacter pylori является стратегией выбора у всех взрослых пациентов с функциональной диспепсией в популяциях с высокой частотой инфицированности. Эффективность подхода «test and treat» Helicobacter pylori низкая в популяциях с низкой частотой распространенности Helicobacter pylori. В такой ситуации уместны как стратегия «test and treat», так и эмпирическая кислотоснижающая терапия. ГЭРБ Эрадикация Helicobacter pylori не вызывает ГЭРБ. Глубокое угнетение кислотопродукции влияет на характер и распространение гастрита, содействуя развитию гастрита с преобладающим поражением тела желудка, и может ускорять процесс потери специализированных желез, приводящий к развитию атрофического гастрита. Эрадикация Helicobacter pylori останавливает распространение атрофического гастрита и может послужить причиной регрессии атрофии. Ее влияние на кишечную метаплазию не выяснено. Существует отрицательная связь между частотой инфекции Helicobacter pylori и ГЭРБ в Азии, однако природа этой связи не выяснена. Эрадикация Helicobacter pylori не влияет на последствия терапии ИПП у больных ГЭРБ среди населения стран Запада. Рутинные тесты на Helicobacter pylori при ГЭРБ не рекомендуются. Их следует иметь в виду у пациентов, получающих длительную поддерживающую ИПП-терапию. Использование НПВС Эрадикация Helicobacter pylori важна у пациентов, хронически, принимающих НПВП, однако сама по себе недостаточна для полнейшего предотвращения НПВП-ассоциированной язвенной болезни. Пациентов, которым начинают лечение НПВП, следует обследовать на Helicobacter pylori и при положительных результатах теста назначать эрадикационную терапию для предотвращения пептических язв и/или кровотечений. Пациентов, которые длительное время принимают аспирин и у которых возникло кровотечение, следует обследовать на Helicobacter pylori и при положительных результатах теста назначать эрадикационную терапию. У пациентов, длительное время принимающих НПВП и имеющих пептические язвы и/или язвенные кровотечения, поддерживающая терапия ИПП имеет преимущество перед эрадикацией Helicobacter pylori относительно предотвращения рецидивов язв и/или кровотечений.
Влияние генетического полиморфизма СYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
Известно, что частота эрадикации Helicobacter pylori инфекции у гомозигот по дикому типу (быстрых метаболайзеров омепразола) достоверно ниже, чем в целом в популяции. Разница в частоте эрадикации Н. pylori-инфекции между быстрыми и медленными метаболайзерами составляет 25% и более (Т. Furuta et al., 2001).
С целью оценить влияние полиморфизма генов CYP2C19 на показатели эффективности 1-недельной тройной терапии, включающей различные ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, эзомепразол), было проведено генотипирование у 241 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, представителей европеоидной и монголоидной рас.
Как указывалось в главе 2, по данным генотипирования было выявлено 5 вариантов: wt/wt (wt - дикий тип), wt/ml, wt/m2, ml/ml и ml/m2. Все пациенты были разделены на три группы: гомозиготы по дикому типу или быстрые метаболайзеры омепразола при отсутствии маркеров полоиморфизма (wt/wt), гетерозиготы при наличии одного функционально дефектного аллеля (wt/ml, wt/m2) и медленные метаболайзеры омепразола при наличии двух функционально дефектных аллелей (ml/ml и ml/m2). «Дикий тип» генотипа с формированием фенотипа быстрых метаболайзеров ингибиторов протонной помпы наблюдался у 49,8% обследованных, в том числе у 56,2% европеоидов и 37,5% монголоидов. Гетерозиготные формы с формированием промежуточного метаболического фенотипа выявлены в 40,3% случаев, в том числе у 40,5% европеоидов и 40% монголоидов.
Гомозиготные полиморфные генотипы с формированием: фенотипа медленных метаболайзероввыявлены: у 9;9% исследуемых лиц, в том числе у 3";3% европеоидов и 22,5% монголоидов.: Почти: все показатели явились статистически; достоверными (р 0 05), за исключением слишком малого количества лиц с: фенотипом: медленных метаболайзеров в группе европеоидов (3;3%). Тем: не: менее различия? в частотах- функционально дефектных аллелей итенотипов между группами европеоидов:и монголоидов можно, считать, достоверными в силу принципа? экстраполяции (при присвоении первому показателю более высокой: величины уменьшившаяся разница между показателямиьстановится-достоверной).
Распределение: основных форм полиморфизма ЄР2Є19 среди: групп; фармакологического профиля составило для? лиц, получавших эрадикационную терапию1; на основе омепразола: 45;1%\ быстрых метаболайзеров,.44,2% гетерозигот- и 10,7%«медленных метаболайзеров;:для лиц, получавших: эрадикационную терапию? на: основе лансопразола: 49;4% быстрых метаболайзеров; . 38;2% гетерозигот и 12;4%; быстрых метаболайзеров. Эти показатели говорят о= достаточной- сбалансированности: изучаемых групп. Для:лиц;, получавших эрадикационную;терапию на- основе эзомепразола (только европеоидное население);- распределение составило 67,7%быстрых метаболайзеров и.32,3% гетерозигот.
В целом показатель эффективности тройной терапии составил 76 %, при использовании схемы с омепразолом - 73,2%, лансопразолом - 77,5%, эзомепразолом - 83,9% (без достоверных различий между группами). В группе быстрых метаболайзеров эффективность эрадикации в среднем составила 70%, в группе гетерозигот - 78,7% и в группе медленных метаболайзеров - 95,7%. Все показатели явились статистически достоверными (р 0,05), но различия между ними не достигли статистической значимости.
Среди европеоидного населения эффективность эрадикационной терапии составила в среднем 74,5%, в том числе 70% при использовании терапии на основе омепразола, 75% при использовании терапии на основе лансопразола и 83,9% при применении эзомепразола. Среди представителей группы быстрых метаболайзеров эффективность эрадикации составила 70,9%, и среди гетерозигот - 77,4%. Равным образом, все названные показатели явились достоверными (р 0,05), но разница между ними не достигла статистической достоверности. В группе медленных метаболайзеров выявлена эффективность эрадикации 100% как при применении эзомепразола, так и лансопразола, но скудное количество лиц с данным фенотипом среди европеоидов (соответственно 2 и 3 человека) обусловило недостоверность и несравнимость этих показателей.
Среди коренного населения (нанайцы) средняя эффективность эрадикационной терапии составила 78,8%, в том числе 76,7% при использовании схемы лечения на основе омепразола и 81% при использовании схемы на основе лансопразола. В группе быстрых метаболайзеров эрадикационная терапия была эффективной у 66,7%, в группе гетерозигот - у 81,2% и в группе медленных метаболайзеров - у 94,4%. Показатели явились статистически достоверными (р 0,05) и, кроме того, в данном профиле обнаружена статистически значимая разница результатов эрадикационной терапии между быстрыми метаболайзерами (66,7%) и медленными метаболайзерами (94,4%): критерий t составил 2,7 (Р 0,05).
То есть, в подгруппе коренного монголоидного населения эффективность эрадикационной терапии у медленных метаболайзеров ингибиторов протонной помпы была достоверно выше по сравнению с быстрыми метаболайзерами. Значимых отличий между вариантами с использованием разных ингибиторов протонной помпы не обнаружено.
Таким образом, на базе восточной этнической группы установлено, что антисекреторный эффект ингибиторов протонной, помпы, входящих в схемы антихеликобактерной. терапии, зависит от генетического полиморфизма CYP2C19 и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori-инфекции у, больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Показатели эффективности, эрадикационнои терапии достоверно не отличаются при использовании различных ингибиторов протонной помпы (омепразола, лансопразола, эзомепразола), но эзомепразол, проявляет тенденцию к более высокой эффективности в схемах тройной терапии у европеоидов.
Влияние генетического полиморфизма интерлейкина на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
Анализ данных генотипирования интерлейкина IE-lb с помощью полимеразной цепной реакции? RFLE также был выполнен у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки: европеоидови монголоидов: Была: использована естественная модель народонаселения- Хабаровского края (пришлое население - европеоиды иг коренная народность (нанайцьф— монголоиды), для построения выводов, о влиянии полиморфизма генов интерлейкина-1Ь у представителей различных рас. В-этих группах больных показатель комплаентности составил 96,6 % (п=233). В данной: работе рассматривался; вариант наиболее распространенной точечной? замены в гене интерлейкина - lb, связанный с цитозин — тимин переносом , в 511 локусе (см;, главу 2).,. ВІ результате: генотипирования был№ идентифицированы три возможных-состояния:: 1. «Дйкиш тип»- генотипам при отсутствии, маркера полиморфизма (вариант СС). 2. Еетерозиготный;вариант GT. 3. Гомозиготный полиморфный: генотип ТТ, связанный; с увеличенной -продукцией IE- lb и формированием шровоспалительного ш проатрофического фенотипа.
Следует подчеркнуть что в случае IL-1Ь полиморфизма; наличие генотипа, IL-1B-511T/T ассоциировано не с ослаблением: эффекта кодируемого химического соединения: (как; в большинстве случаев» проявления полиморфизма), а. напротив, с. его; существенным усилением; Учитывая провоспалительное и антисекреторное действие интерлейкина - lb; можно ожидать- суммации его физиологического эффекта и антисекреторного действия используемых в эрадикациш ингибиторов протонной- ПОМПЫ; Поскольку от эффективности подавления: кислотности зависит успешность эрадикационной терапии, вероятно, можно ожидать влияния полиморфизма интерлейкина - lb на показатели эффективности эрадикации Helicobacter pylori.
Распределение вариантов генетического полиморфизма интерлейкина - lb среди исследуемых групп выглядело таким образом. «Дикий» тип генотипа составил в среднем 52,4%, в том числе 58,8% среди некоренного европеоидного населения и 40% среди монголоидного населения. Гетерозиготные варианты были представлены в 35,6% случаев, в том числе у 34% европеоидов и 38,8% монголоидов. Полиморфные гомозиготные генотипы были обнаружены в 12% случаев, в том числе у 7,2% лиц европеоидной популяции и у 21,2% представителей коренного населения. В данном комплексе при статистическом анализе достоверными явились все показатели, кроме того, получена достоверность разницы между показателями количества лиц с полиморфными гомозиготными генотипами ТТ среди европеоидов имоноголоидов (7,2% и 21,2%, критерий t составил 2,75 р 0,05).
Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в целом составила 76%, с статистически незначимой разницой между группами европеоидного и монголоидного населения и между группами, применявшими различные ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, эзомепразол). Среди европеоидов эрадикационная терапия была успешной у 77% при наличии «дикого» генотипа СС, у 73% гетерозигот СТ и у 64% гомозигот с полиморфным генотипом ТТ. В группе коренного монголоидного населения эффективность эрадикации составила 65,6%) среди гомозигот «дикого» типа СС, 83,9% среди гетерозигот СТ и 94,1% среди гомозигот с генотипом ТТ. Показатели явились статистически достоверными (р 0,05), получено таюке достоверное различие между показателями эффективности эрадикации между подгруппами лиц с «диким» генотипом (65,6%) и лиц с гомозиготным полиморфным генотипом ТТ (94,1%) в группе монголоидного населения (критерий t составил 2,8 р 0,05). Обращает на себя внимание следующий факт. Если в этнической группе коренного населения распределение показателей в целом отвечало ожиданиям, с повышением эффективности эрадикационной терапии при наличии полиморфизма гена интерлейкина - lb, то в группе пришлого европеоидного населения наблюдалась обратная тенденция, с падением эффективности эрадикации от 77% до 64% при наличии полиморфизма. Данное снижение успешности эрадикационной терапии у лиц с полиморфным (гетеро- и гомозиготным) генотипом IL-1B-511 среди европеоидного населения не достигло статистической достоверности, но проявилось достаточно отчетливо. В рамках данной работы нет возможности дать объяснение этому факту разнонаправленности эффекта генетического полиморфизма, но можно предположить, что в европеоидной популяции наличие замены в IL-1B-511 может быть ассоциировано с иными, дополнительными перестройками генотипа, фенотипически проявляющимися прямо противоположным образом. В таблице 13 представлены результаты генотипирования IL-lb у европеоидов и монголоидов в связи с успешностью проведенного курса эрадикационной терапии. Таким образом, установлено, что распространенность полиморфных изоформ генотипа интерлейкина-1Ь-511ТТ достоверно выше в восточных этнических субпопуляциях Дальневосточного региона России.
Статистический анализ представленных данных позволяет считать, что полиморфизм гена интерлейкина-1Ь-511 имеет значение для эффективности тройной терапии у монголоидов, с увеличением показателей успешной эрадикации при наличии маркеров полиморфизма. Влияние полиморфизма гена интерлейкина-lb - 511 на представителей европеоидного населения требует дальнейшего изучения.
Влияние генетического полиморфизма TLR4 рецепторов на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter руїогі-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
Поскольку генетический полиморфизм Toll-like 4 рецепторов в функциональном отношении может привести к сниженной способности распознавания лигандов липополисахарида Helicobacter pylori и снижению выраженности иммунной реакции на патоген, это в свою: очередь может вызвать как усиление повреждающего воздействия патогенных штаммов инфекта, так и ослабление местной воспалительной реакции на микроорганизм. Эти эффекты способны оказать: влияние на секреторный статус и успешность проведения зависящей от этого статуса эрадикационной терапии-Helicobacter pylori.
В данном исследовании оценивалось влияние генетического полиморфизма Toll-like 4 рецепторов (Asp299Gly замена) на показатели эффективности эрадикации. Helicobacter pylori в группах европеоидного и монголоидного (нанайцы); населения Хабароского края; Полиморфизм гена TLR 4 рецепторов к липополисахариду Helicobacter pylori был представлен следующими вариантами: гомозиготы: по?дикому типу (wt/wt), гетерозиготы по дикому типу при наличии одного функционально; дефектного аллеля (wt/mt) и гомозиготы с генотипами, включающими два функционально дефектных аллеля (mt/mt) (см. главу 2).
В: исследуемой группе: количество лиц с «диким» генотипом TLR.4 составило в общем 37,8%, в том числе 41,2% в европеоидной подгруппе и 31,2% среди монголоидного населения. Доля гетерозигот составила 28,8%, в том числе 27,5% среди европеоидного населения и 31,2% в подгруппе коренного населения. Полиморфные гомозиготы были обнаружены1 в 33,4% случаев, в том числе у 31,3% европеоидов и у 37,5% монголоидов. Показатели явились статистически достоверными (р 0,05), значимых различий не обнаружено.
Общий средний, показатель эффективности эрадикационной тройной терапии составил 76%, с статистически незначимой разницей, между группами европеоидного и монголоидного населения и между группами, применявшими различные ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, эзомепразол). В подгруппе европеоидного населения успешность эрадикации среди гомозигот по «дикому» типу TLR4 была 77%, среди гетерозигот - 73% и среди гомозигот с полиморфным генотипом -71%. В подгруппе монголоидного населения эффективность эрадикации у гомозигот с «диким» генотипом составила 84%, среди гетерозигот - 72% и среди гомозигот с полиморфным генотипом - 80%. Показатели явились статистически достоверными (р 0,05), значимых отличий и даже тенденций к отличиям между ними не обнаружено. Таким образом, можно сделать вывод, что полиморфизм генов TLR4 Asp299Gly рецепторов не влияет на эффективность тройной эрадикационной терапии, как у европеоидов, так и у монголоидов. Необходимо также отметить, что среди всех принявших участие в исследовании Helicobacter pylori-позитивных больных группы генетического полиморфизма TLR-4 («дикий тип», гетерозиготы и гомозиготные полиморфные TLR4 Asp299Gly формы) оказались примерно равными по количеству, с некоторым преобладанием «дикого типа» среди европеоидов и полиморфных генотипов среди монголоидов. В литературе пока не имеется достаточно данных относительно этногенетического распределения форм полиморфизма данного рецептора, и сравнить отмеченную тенденцию не с чем. Но из этой же «раскладки» можно сделать предварительный вывод, что полиморфизм генов TLR4 Asp299Gly рецепторов, вероятно, также не влияет на частоту инфицирования Helicobacter pylori. Безусловно, для подтверждения этого тезиса необходимы дополнительные исследования полиморфизма TLR4 среди Helicobacter pylori-негативных лиц. Лечение различными схемами эрадикационной терапии приводило? к исчезновению болевого синдрома5 в среднем; через 3j3: дня, купирование: диспепсического синдрома наступало в среднем через 6,5 дня. Диспепсический синдром в сравнении с- болевым синдромом исчезал, в среднем, в; два; раза- медленнее и по срокам купирования не имел существенных различит в группах обследованных больных. Показатели рубцевания язвенного; дефекта после трехнедельного лечения среди различных групп находились в І предел ах 83,0 — 96,2%. Сравнительная оценка: динамики показателей качества жизни при применении различных ингибиторов протонной помпы; В!последние:20 лет.утвердилось понятие «качествожизни» или «здоровье ассоциированное качество жизни». Качество? жизни; определяется- как: интегральная. характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном? восприятии (А.А. Новик и соавт., 2000). Исследователи: утвердились во мнении; чтоюценивать качество жизни долженсам пациент.
В клинической практике используется; оценка «качества жизни; связанного со здоровьем». По определению ВОЗ (1976): «Здоровье — это полное физическое,, социальное и психологическое благополучие человека; аг не просто отсутствие заболевания». Качество жизни; связанное со здоровьем; являетсяшеотъемлемым элементом современной; медицины, а: традиционное: медицинское заключение; сделанное врачом; и оценка качества! жизни; данная: самим больным, составляют полную и объективную характеристику состояния здоровья: больного. Теоретическая концепция, ставшая базисной для современных опросников качества жизни, состоит в том; что качество жизни является интегрированной характеристикой жизни человека, обладающей свойствами многомерности и изменяемости- во; времени (А\А. Новик, Т.И. Ионова;; 1999); У больных с тяжелыми соматическими-онкологическими и другими заболеваниями; некоторые параметры качества жизни имеют определяющее значение, и: их. можно идентифицировать и измерить.
В; настоящее: время существует более 200 различных методик; оценки качества жизни; которые подразделяются Has методики? общего и? частного (для: конкретного заболевания) типа. В; настоящее; время? широкое распространение получила методика MOS Short Form- (SF)-36: Адаптированные переводы версии SF-3 6 изучаются в более чем 40 странах. В 20 странах мира разработаны национальные нормы дляБР-З 6. Результаты по SF-36: имеютсяшо более 130 болезням и состояниям: Многие исследователи! считают опросник- качества1 жизни. SF-36 «золотым» стандартом для опросников общего типа (Л Ware, 1996;: W. Hauser; Ш, Grandt; Ш Yacavone etx ab, 2001; Н; Glise etaL, 2002).
