Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач современной фармацевтической химии является поиск новых биологически активных веществ и создание на их основе малотоксичных препаратов с высокой биологической активностью. С этой точки зрения замещенные З-гидрокси-3-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов представляют собой один из перспективных для изучения классов химических соединений. Среди них обнаружены вещества с противомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической и ноотропной активностями. Установлено наличие зависимости между химическими свойствами, характером заместителя в положении 1 гетероцикла и биологической активностью. С целью продолжения поиска новых биологически активных веществ среди 1-заме-щенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов представлялось актуальным введение в положение 1 гетероцикла фармакофорного пиперазиноэтильного, морфоли-ноалкильного остатка, а также остатка триптамина, являющегося биогенным амином, исследовать полученные 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны с целью выявления влияния гетерилалкильного заместителя на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.
Цель работы. Целью данного исследования является разработка методов синтеза новых соединений ряда 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, изучение их физико-химических свойств и биологической активности, а также оценка зависимости между строением синтезированных соединений и их биологической активностью.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были предстояло решить следующие задачи:
Разработать простые препаративные методы синтеза 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
Получить водорастворимые гидрохлориды 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
Изучить взаимодействие синтезированных 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами.
4. Проанализировать результаты испытаний биологической активности
синтезированных соединений, изучить зависимость структура-активность и
выявить наиболее перспективные вещества для дальнейшего исследования.
Научная новизна. Разработан препаративный метод синтеза ранее неизвестных 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, в основе которого лежит трехкомпонентная реакция эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2-(1-пиперазино)-1-этиламина, 2-(1-морфолино)-1-этиламина, 3-(4-морфолино)-1-пропиламина, либо триптамина.
Изучены химические свойства 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов. Установлено, что при взаимодействии 1-(2-мор-фолиноэтил)- 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с п-толуидином
нуклеофильное замещение кислорода происходит в положении 3 гетероцикла и в результате образуются 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-ароил-3-(4-толил-амино)-3-пирролин-2-оны.
Показано, что при взаимодействии 1-[2-(индол-3-ил)-этил]-4-ацетил-5-фенил-З-гидрокси-З-пирролин-2-она с фенилэтиламином в среде ледяной уксусной кислоты образуется 1-[2-(индол-3-ил)-этил]-4-ацетил-3-гидрокси-4-(1-фенилэтиламиноэтилен)-5-фенил-3-пирролин-2-он, при этом атаке подвергается атом углерода ацильной группы в положении 4 гетероцикла.
Выявлено, что при взаимодействии 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом в среде ледяной уксусной кислоты образуются 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-5-[2-гетерилэтил]пирро-ло[3,4-с]пиразол-6-оны.
Получено 81 соединение, из них 75 впервые. На основании ИК, ЯМР 'Н и масс-спектров установлена их структура. Фармакологическому скринингу подвергнуто 56 соединений. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, анальгетической, антидепрессивной, гемостатической, антикоагулянтной и гипотензивной активностями. Выявлены закономерности связи между структурой и активностью синтезированных соединений. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 1 -(2-пиперазиноэтил)-, 1 -(2-морфолиноэтил)-, 1 -(3-морфолинопропил)-, 1-[2-(индол-3-ил)-этил]-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, гидрохлоридов 1 -(2-пиперазиноэтил)-, 1 -(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов, 1-(2-морфолиноэтил)-4-(4-метоксибензоил )-3-(4-толиламино)-5-арил-3-пирролин-2-онов, 1-[2-(индол-3-ил)-этил]-4-ацетил-3-гидрокси-4-(1-фенилэтиламиноэтилен)-5-фенил-3-пирролин-2-она, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)пирроло[3,4-с]пиразолов, ди-гидрохлорида 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)-пирроло [3,4-с]пиразола, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-морфолиноэтил) пирроло[3,4-с]пиразолов, гидрохлоридов 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-морфолиноэтил)пирроло[3,4-с]пиразолов, а также 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-[2-(3-индол-3-ил)-этил]пирроло[3,4-с]пира-золов. Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие антимикробной, анальгетической, гемостатической, антикоагулянтной и гипотензивной активностями. Определена острая токсичность некоторых из них.
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Основная часть исследований выполнена лично автором диссертационной работы:
синтез производных 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидроки-3-пирро-лин-2-онов;
установление структуры полученных соединений;
- исследование физико-химических свойств синтезированных веществ;
- анализ данных фармакологической активности полученных соединений.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), 60-й региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2005), 2-й Российско - Китайской научной конференции по фармакологии «Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice» (Пермь, 2006), Российской научно -практической конференции, посвященной 70 - летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), V Международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 600-летию Черновцов (Черновцы, 2008), конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008), конференции «Современные проблемы науки и образования» (Москва, 2008), научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ: 1 статья в центральной печати, 5 статей в сборниках, 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня и 1 патент.
Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, включающего 154 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 34 таблицы, иллюстрирована 12 рисунками.
