Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез, свойства и биологическая активность Р-циклокетолов (обзор литературы) 8
1.1. Синтез р-циклокетолов 8
1.2. Структура Р-циклокетолов 18
1.3. Химические свойства Р-циклокетолов 22
1.3.1. Дегидратация Р-циклокетолов 22
1.3.2. Взаимодействие р-циклокетолов с мононуклеофильными реагентами 23
1.3.3. Взаимодействие р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами 33
1.4. Биологическая активность Р-циклокетолов и их производных 40
Глава 2. Синтез, строение и свойства N,N,N',N' -тетраметил, N,N -диметил, N^1 -диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан- 1,3-дикарбоксамидов (постановка задачи) 44
2.1. Синтез и строение N,N-диметил З-арил-2-ацетил-З-(пиперидин-1-ил)-пропанкарбоксамидов 45
2.2. Синтез и строение NjNjN'jN'-TeTpaMemji 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов 49
2.3. Синтез и строение N,N'-диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов 55
2.4. Синтез и строение г^ІМ'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов 61
2.5. Трехкомпонентная реакция г^И-диэтиламида ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и 5-аминотетразолом 76
2.6. Дегидратация N,N!-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов 78
2.7. Взаимодействие Ы^'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4- оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с мононуклеофильными реагентами 83
2.8. Взаимодействие ІЧДЧ'-диарил иметил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил- 4-оксоциклогексан-1,3~ДИкарбоксамидов с бинуклеофильными реагентами 87
2.8.1. Взаимодействие ТчГДчГ'-диарилідиметил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-ДИкарбоксамидов с гидразингидратом..87
2.8.2. Взаимодействие МДчҐ-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с фенилгидразином 96
2.8.3. Взаимодействие г^Ы'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидразидами кислот 97
2.8.4. Взаимодействие Н,М1,2-трифенил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида с гидроксиламином 100
2.8.5. Взаимодействие N,N ,2-трифенил-6-гидрокси-6-метил-4- оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида с этилендиамином 102
Глава 3. Экспериментальная часть 104
Глава 4. Биологическая часть 111
4.1. Противомикробная активность 111
4.2. Анальгетическая активность 119
4.3. Противовоспалительная активность 121
Выводы 124
Список литературы
- Химические свойства Р-циклокетолов
- Взаимодействие р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами
- Синтез и строение N,N'-диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов
- Взаимодействие ІЧДЧ'-диарил иметил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил- 4-оксоциклогексан-1,3~ДИкарбоксамидов с бинуклеофильными реагентами
Введение к работе
Актуальность работы. Одной из основных проблем фармацевтической химии является синтез биологически активных соединений, обладающих малой токсичностью. В связи с этим особое внимание заслуживают вещества, имеющие структурные аналоги с природными соединениями. Замещенные циклогексанолоны (Р-циклокетолы) являются поликарбонильными соединениями и по своей структуре близки к соединениям терпенового ряда, обладают достаточно высокой реакционной способностью, являются доступными; наличие в их структуре карбонильных . и гидроксильной групп открывает широкие возможности для синтеза на их основе различных производных и гетероциклических систем.
До сегодняшнего времени были получены ДИМЄТИЛ-, ДИЭТИЛ-,
диизопропил-, диизобутил-, ди-трет-бутия-, диаллил- и
дибензилоксикарбонилзамещенные кетолы, исследованы их химические свойства. Изучение методов синтеза и реакционной способности N-замещенных 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов не проводилось.
Продолжая синтез Р-циклокетолов с целью поиска среди них потенциально активных соединений, представляло интерес ввести в положения 1 и 3 алицикла амидные группы и оценить, каким образом данные структурные отличия повлияют на химические свойства Р-циклогексанолонов. Имеющиеся в литературе данные по биологической активности ранее изученных диалкил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их азотсодержащих производных свидетельствуют об актуальности исследования представителей нового класса соединений - 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, которые ранее не были описаны в мировой литературе и выявления возможного практического использования данных соединений.
Цель работы. Целью данного исследования является синтез нового класса соединений ряда Р-циклокетолов - ИДчуч^Ы'-тетраметил, N,N]-диметил, N,N -диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-
5 дикарбоксамидов и их производных, установление строения, исследование их взаимодействия с азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами (ароматическими и алифатическими аминами, гидразином, гидроксиламином, гидразидами кислот), определение влияния природы N-замещенной амидной группы и арильного радикала в положении 2 алицикла на направление протекания данных реакций, а также выявление путей практического использования синтезированных соединений.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы конкретные задачи:
Осуществить синтез г^ІЧДЧ^ІЧ'-тетраметил, ІЧДЧ'-диметил, N,N -диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных.
Изучить реакцию дегидратации и взаимодействие полученных соединений с различными азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами.
3. Исследовать биологическую активность N-замещенных 4-
оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и соединений, полученных в
результате химических превращений исходных циклогексанолонов, выявить
наиболее перспективные соединения для углубленных испытаний.
Научная новизна работы. Впервые осуществлен синтез широкого
ряда N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-
дикарбоксамидов, определены оптимальные условия их получения. Методом
РСА установлена абсолютная конфигурация ИД^Лч^Ы'-тетраметил 6-
гидрокси-6-метил-4-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксамида в
кристаллическом состоянии. Установлено, что при взаимодействии N,N-диметиламида ацетоуксусной кислоты с ароматическими альдегидами целесообразно использование в качестве катализатора более сильного основания - тетраметилгуанидина, а при взаимодействии N-метил- и N-ариламидов ацетоуксусной кислоты реакция успешно протекает в среде этилового спирта с каталитическим количеством пиперидина. Показано, что
в ряде случаев конденсация амидов ацетоуксусной кислоты с 3- и 4-
гидроксибензальдегидом протекает с дегидратацией с образованием
соответствующих циклогексенонов. Установлено, что взаимодействие
полученных соединений с хлорной кислотой приводит к образованию N,N -
диарил 2-арил-6-метил-4-оксо-5-циклогексен-1,3-дикарбоксамидов.
Аналогично, в реакциях с алифатическими и ароматическими аминами в качестве единственных были получены продукты дегидратации исходных (3-циклокетолов. Выявлено, что N-замещенные циклогексан-1,3-дикарбоксамиды с гидразингидратом образуют тетрагидроиндазолы, с фенилгидразином - 4-фенилгидразоны с сохранением гидроксильной функции, с гидразидами салициловой и изоникотиновой кислот образуют N-замещенные 4-гидразоны, с гидроксиламином - 4-оксимы, с этилендиамином впервые была получена новая спиросистема - 14,141-дифенил 8-гидрокси-8-метил-6-фенил-1,4-диазаспиро[4.5]декан-5,7-дикарбоксамид.
Осуществлен синтез 99 соединений. На основании ИК, ЯМР 'Н и масс-спектров установлена структура полученных соединений.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза
неописанных ранее N,N,N',N'-TeTpaMeTnn, Ы^'-диметил, Ы,Ы'-диарил 2-
арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, N,N'-
диарил 2-арил-6-метил-4-оксо-5-циклогексен-1,3-дикарбоксамидов, N-
арил(метил) 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-
5-карбоксамидов, N,N*-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-
фениламиноиминоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, N-замещенных 4-
гидразонов, N,N ,2-трифенил-6-метил-4-гидроксиимино-5-циклогексен-1,3-
дикарбоксамидов, ^Ы'-дифенил 8-гидрокси-8-метил-6-фенил-1,4-
диазаспиро[4.5]декан-5,7-дикарбоксамида.
Изучена противомикробная активность в ряду исходных N-замещенных циклокетолов, а также продуктов их взаимодействия с моно- и бинуклеофильными реагентами.
Среди полученных соединений в связи с выявлением достаточно высокой противовоспалительной активности тетрагидроиндазолы рекомендованы для более глубокого исследования.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2005), на восьмой молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), на одиннадцатой Международной выставке «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), втором Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005), Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), межвузовской научной конференции «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 статьи в центральной печати, 1 статья в сборнике и 8 тезисов докладов.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, выводов, списка литературы из 101 наименования, 20 таблиц и приложения.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 04-03-96042).
Химические свойства Р-циклокетолов
Наличие в молекулах циклокетолов ОН группы у атома углерода С6 и активных атомов водорода у С и С атомов углерода предполагает два направления дегидратации - с участием атомов водорода при С1 или С5. В зависимости от направления реакции дегидратации образуются либо а,Р (38), либо р,у-циклогексеноны (39). Возникновение р,у-циклогексенона (39), содержащего не сопряженную с олефиновой связью кетонную компоненту цикла, энергетически менее выгодно, вследствие чего практически не реализуется. Но известен пример одновременной реализации двух направлений дегидратации с образованием а,Р и р,у-циклогексенонов в соотношении 2:1 [цит. по: 1, с. 1134]. В этом случае для дегидратации 1,3-дикарбэтоксизамещенного кетола использовался раствор пиперидина в смеси этилового спирта, хлороформа и ацетоуксусного эфира.
R=CH2OC6H4N02/ Известно, что в основном в ходе реакции дегидратации образуются а,р-циклогексеноны (38), что объясняется образованием сопряжения между двойной связью и карбонильной группой алицикла. Применение кислотного катализатора позволяет проводить более селективную дегидратацию и получать чистый а,(3-непредельный енон. Превращение Р-кетолов в еноны под действием кислот впервые описали Рабе и Кневенагель. В качестве кислотного катализатора может выступать соляная кислота в этиловом спирте [9], хлороформе или ледяной уксусной кислоте [40], а также п-толуолсульфокислота в кипящем бензоле [13].
Р-Кетолы ряда циклогексана содержат в своем составе несколько реакционных центров, что позволяет проводить разнообразные реакции с участием различных структурных фрагментов с целью расширения круга новых, потенциально активных в биологическом плане, соединений.
Имеющиеся в литературе сведения о реакциях р-циклокетолов с аминами немногочисленны. Одной из первых была изучена реакция с аммиаком [8]. Из-за отсутствия инструментальной базы Рабе приписал продуктам реакции иминное строение (40). NH2— R5 N—R5 R Ph, СН3; R2=Ph, CQ2Et; R3=Ar; R4= CQ2Et; R5=H, CH3 Поскольку структура синтезированных соединений так и не была доказана, для авторов работы [28] представляло интерес изучить взаимодействие (3-циклокетолов с аммиаком. В результате чего была осуществлена реакция диметил 6-гидрокси-6-метил-4-оксо-2 фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилата (41) с ацетатом аммония. Исследование показало, что реакция протекает по карбонильной группе кетола при кипячении в метаноле с образованием диметил 4-амино-6-метил-2-фенил-3,5-циклогексадиен-1,3-дикарбоксилата (42). о о но-/ н3с оси rV NH2 О 3 хтн„ гн.глпн /Ч -ОСНз Ph NH3-CH3COOH н3с T О ОСН3 О ОСНз 42
Дегидратация, по-видимому, обусловлена присутствием в реакционной среде уксусной кислоты, которая образуется в результате гидролиза аммонийной соли. Спектральные характеристики отвергают иминное строение полученного вещества, а автор объясняет это возможной стабилизацией енамина внутримолекулярной водородной связью.
Наряду с аминированием Р-циклокетолов, изучались реакции их метиламинирования. Было обнаружено, что в зависимости от условий процесс может протекать по одному из двух направлений. Установлено, что в спиртовом растворе образуются имины (40) [41]. В среде алкоголята, вследствие ретроальдольного расщепления кетола с последующей азациклизацией, образуется дигидропиридин (43) [41]. R3 R3 R2T R4_CH3NH R2Y SrR4 R Ph, CH3; R2=Ph, CQ2Et; R3= Ph; R4= C02Et
Авторами работы [41] впервые было изучено гидроаминирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с каталитическим восстановлением на никеле Ренея. Показано, что исследуемые кетолы в условиях каталитического восстановительного аминирования при температуре 50-80С превращаются в циклогексиламины (44). R1 НО н3с Н2, NH3 NH, R R1 = СОСНз, C02Et В более мягких условиях, при 20 С выделен промежуточный продукт реакции - енамин (45), строение которого подтверждено с помощью РІК спектров. но н3с о H2,NH3 R1 = СОСНз, CQ2Et В работах [10, 42 - 47] впервые изучены реакции кетолов с анилином и ароматическими аминами, содержащими электроноакцепторные и электронодонорные заместители в цикле. Установлено, что ариламинирование циклокетолов, содержащих сложноэф ирные и ацетильные группы, протекает по карбонильной группе алицикла с образованием соответствующих циклогексениламинов (46). .С OR Ar—NH2 COR1 COR1 R=Ph, C6H4N02- , Fu; R OEt, CH3; Ar=Ph, С6Н4СН3-и , C6H4N02- , C6H4NH2-«, C6H4NH2-o
Авторами работ [48-51] изучено гидрометил- и гидроариламинирование 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанона. Показано, что в случае метиламина, наряду с гидрометилированием карбонильной группы алицикла, протекает амидирование соседней с кетонной этоксикарбонильной группы. Сложноэфирная группа в положении 4 алицикла не затрагивается из-за стерических препятствий. Гидроариламинирование в исследуемых условиях не имело места.
Саратовские исследователи отмечают, что при увеличении концентрации кислотного катализатора (количество уксусной кислоты составляет 7-9%) реакция ариламинирования диэтоксикарбонилзамещенных кетолов сопровождается дегидратацией, что приводит к образованию циклогексадиениламинов, содержащих сопряженную систему связей в цикле [44].
Взаимодействие р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами
Данные литературы о биологической активности р-циклокетолов и их производных свидетельствуют о наличии у них широкого спектра биологического действия [22, 25, 54, 60, 86-100].
Так, диэтил 2-метил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилат (79) рекомендован в качестве седативного и снотворного средства [95]. Среди р-циклокетолов обнаружены соединения с противомикробной активностью [25, 90, 94]. Например, 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(о-фторфенил)циклогексанон (80) проявляет антимикробную активность (МИК 10 мкг/мл) по отношению к золотистому стафилококку и кишечной палочке [94]. о о HOJ I H3C y C6H4F-o О СНз Полученные на основе кетолов енамины обладают антифаговой активностью [22, 96]. Исследования показали, что наиболее выраженное антифаговое действие проявляют енамины (81) и (82), под влиянием которых выживаемость фага Т4 снижается до 5% и 2%, соответственно. Введение нитрогруппы в м-положение фенильного заместителя приводит к значительному увеличению антифаговой активности, а фурильный заместитель в положении 2 алицикла, напротив, приводит к снижению действия: выживаемость фага Т4 составляет 76%. 82
Дикарбэтоксикарбонилзамещенные енамины обладают антиоксидантным действием [97]. Известно, что изоксазолы и пиразолы обладают широким спектром биологического действия: антилепрозойным, антитуберкулезным, гипогликемическим, противоопухолевым [98]. В работах [98, 99] упоминается о противомикробной активности конденсированных пиразолов и изоксазолов и использовании их в качестве интермедиатов в синтезе антигельминтных препаратов.
п-Нитрозамещенный изоксазол аналогичного строения проявил высокую избирательную активность по отношению к золотистому стафилококку и сенной палочке [100]. Индазолы, имеющие бензимидазол-2-карбаматный заместитель (84), проявили умеренную активность в отношении L. carinii хлопковой крысы, Н. папа мыши и A. ceylanicum [100].
Производные изоксазола (83) обладают гипогликемической, психолептической и седативной активностями, цитраты — анальгетическим действием, а для четвертичных солей характерна антихолинэстеразная активность [54].
Результаты исследований показали, что синтезированные 7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0]нонадиены-6,9 (85, 86) перспективны в качестве антиоксидантов и криопротекторов при лиофилизации бактерий [60].
Автором работы [56] была изучена противовоспалительная активность циклокетолов и их производных на модели острого воспалительного отека. В качестве вещества-эталона использовали диклофенак и индометацин. Наиболее выраженное противовоспалительное действие проявили соединения (89, 90).
Из имеющихся данных литературы известно, что Р-циклокетолы представляют практический интерес вследствие своей полифункциональности, высокой реакционной способности, неоднозначности химического поведения. Диалкил циклогексан-1,3-дикарбоксилаты оказались перспективными веществами для создания на их основе алициклических и гетероциклических соединений.
Продолжая исследования по синтезу циклокетолов, представляло интерес получить КДчГ ДчГ -тетраметил, ІЧ ІчҐ-диметил, ЫДчГ -диарил 2-арил 6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды путем введения в положения 1 и 3 цикла амидных группировок. Нами была поставлена задача определить, каким образом природа амидов ацетоуксусной кислоты влияет на реакцию формирования циклокетолов, наряду с влиянием заместителей в ароматическом альдегиде, и изучить взаимодействие синтезированных МДЧ ІЧ -тетраметил, г Ы -диметил, ИДчї -диарил 2-арил 6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных с различными моно- и бинуклеофильными реагентами.
Данные литературы свидетельствуют о наличии у р-циклокетолов анальгетической, антифаговой, гипогликемической, миорелаксирующей, противомикробной, противовоспалительной, психостимулирующей и седативной активностей, в связи с чем, можно предположить наличие полезных свойств у N N N eTpaMeTKn, ТЧД -диметил, ІЧГДчГ -диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных, что также повлияло на выбор данной тематики.
Ранее было установлено, что при взаимодействии эфиров ацетоуксуснои кислоты с ароматическими альдегидами в присутствии основного катализатора образуются диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4 оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты ((3-циклокетолы), среди которых обнаружены соединения, обладающие различными видами биологической активности [29, 56]. Продолжая исследования по синтезу циклокетолов, необходимо было изучить взаимодействие NjN-диметиламида ацетоуксуснои кислоты с ароматическими альдегидами в условиях основного катализа. Нами впервые изучены реакции конденсации N,N-диметилацетоацетамида с бензальдегидом, п-метоксибензальдегидом и п-хлорбензальдегидом в присутствии основного катализатора — пиперидина. В результате проведенных исследований было установлено, что N,N-диметиламид ацетоуксуснои кислоты легко взаимодействуют с ароматическими альдегидами в этиловом спирте при комнатной температуре с образованием И -диметил З-арил-2-ацетил-З -(пиперидин- 1-й л )-пропанкарбоксамидов (1а - в) с выходом 50-70 %.
Синтез и строение N,N'-диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов
Продолжая исследования по синтезу циклокетолов, мы изучили взаимодействие N-метилацетоацетамида с ароматическими альдегидами в этиловом спирте при комнатной температуре в присутствии пиперидина. В качестве единственного продукта были получены г И -диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды (Ша - и) с выходом 20-45% (табл. 5). В случае использования в качестве основного катализатора тетраметилгуанидина нам не удалось выделить продуктов реакции ввиду интенсивного осмолення реакционной смеси. о о ,сн о о + ь / О" Г \н но/. II ..СНзн І-.1 —г R R - к & NH \ СНз Ша - и R=H (а), 4-С1 (б), 4-ОСНз (в), 4-Вг (г), 4-С(СН3)3 (д), 3-N02 (е), 3-ОН (ж), З-Вг (з), 3-F (и)
Полученные соединения Ша - и представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в ДМСО, ДМФА и нерастворимые в воде.
В ИК спектре соединений Ша - и присутствуют полосы валентных колебаний в области 3325-3440 см"1 (ОН), в области 3140-3320 см"1 (NH), кетонной группы в положении 4 алицикла в области 1720-1735 см"1 (СО), 2(CONHCH3) в областях 1550-1660 и 1645-1690 см"1, соответственно (табл. 6).
В спектрах ЯМР Н соединений Ша — и присутствуют сигналы ароматических протонов в области 6,50 - 7,75 м.д., сигнал протона гидроксильной группы в положении 6 цикла в области 5,00 — 5,16 м.д., два дублета протонов метиленовой группы в положении 5 цикла в областях 2,50 - 2,60 м.д. и 2,68 - 2,80 м.д., триплет протона в положении 2 цикла в области 3,78 - 4,00 м.д., дублет протона в положении 3 цикла в области 3,57 - 3,75 м.д., дублет протона в положении 1 цикла в области 2,81 - 3,00 м.д., два синглета двух NH-протонов в области 7,38 — 8,15 м.д. и синглет протонов СН3 группы в положении 6 алицикла в области 1,10—1,18 м.д. (табл. 6).
В спектре соединения Шж, кроме того, присутствует сигнал =СН протона при 5,88 м.д., а сигнал протонов метильной группы в положении 6 алицикла смещен в область 1,80 м.д., что подтверждает факт частичной дегидратации продукта. Такое необычное протекание реакции N-метилацетоацетамида с 3-гидроксибензальдегидом, по-видимому, можно объяснить тем, что гидроксигруппа в третьем положении облегчает гидролиз за счет способности к образованию водородных связей.
В масс-спектре соединения Ша присутствует пик молекулярного иона [М]+ с m/z 318, а также пики фрагментарных ионов с m/z 300 [М-Н20]+, 242 [M-H20-CH3NHCO]+, 185 [M-H20-2CH3NHCO]+, 58 [CH3NHCO]+, что полностью подтверждает предлагаемую структуру.
Синтезированные соединения не дают окрашивания со спиртовым раствором хлорида железа (III), что, наряду с данными спектров, свидетельствует о существовании соединений Ша - и в кристаллическом состоянии и в растворе в кетонной форме А.
Следующим этапом наших исследований явилась замена "М,М-диметил-и N-метиламидов ацетоуксусной кислоты на N-ариламиды. В результате проведенных исследований было установлено, что N-арилацетоацетамиды легко взаимодействуют с альдегидами в этаноле в присутствии пиперидина с образованием 1!Ч,]чГ-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов (IV - VIII) с выходом 40-90% (табл. 7). Вероятно, реакция образования МДчР-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов (IV - VIII) включает в себя три стадии:
1. Конденсация (3-кетоамида с ароматическим альдегидом 1:1 в присутствии основания с образованием непредельного кетона (А).
2. Частный случай реакции Михаэля: взаимодействие образовавшегося а, (3-непре дельного кетона (А) со второй молекулой р-кетоамида с образованием 1,5-дикетона (В).
3. Внутримолекулярная альдольная конденсация 1,5-дикетона (В) в присутствии основания, приводящая к соответствующим циклокетолам IV VIII.
Возможная циклизация с образованием пиридинового цикла (С) не происходит, по-видимому, вследствие стерических препятствий, а также ввиду низкой нуклеофильности атома азота N-ариламидной группы. На протекание данной реакции оказывает влияние природа заместителя в ароматическом альдегиде. Электроноакцепторные заместители, находящиеся в пара- и мета-положениях, облегчают протекание реакции, при этом выход продукта достигает 70-85%. Высокий выход (80-90%) наблюдается и в случае, когда в пара-положении по отношению к альдегидной группе находится атом галогена, что связано со значительным вкладом отрицательного индуктивного эффекта атома галогена в распределении электронной плотности в кольце. Положение и характер заместителей в ариламидах ацетоуксусной кислоты не оказывают существенного влияния на протекание реакции и выходы образующихся продуктов, что, по-видимому, объясняется их значительным удалением от реакционных центров (от атомов углерода в положениях 2 и 4 в N-ариламидах).
Полученные соединения IV - VIII представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в обычных органических растворителях и нерастворимые в воде.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК и ЯМР Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК спектрах соединений IV - VIII присутствуют полосы валентных колебаний в области 3256-3544 см"1 (NH), в области 3368-3440 см"1 (ОН), в областях 1600-1680 и 1640-1700 см"1 (CONHAr), кетонной группы в положении 4 цикла в области 1716-1728 см" (СО) (табл. 8.).
В спектрах ЯМР Н соединений IV — VIII присутствуют сигналы ароматических протонов в области 6,43 - 8,38 м.д., синглет протона гидроксильной группы в положении 6 цикла в области 5,03 - 5,72 м.д., два дублета протонов метиленовой группы в положении 5 цикла в виде АВ системы в областях 2,42 - 2,54 и 2,43 - 2,95 м.д., триплет протона в положении 2 цикла в области 3,89 — 4,35 м.д., дублет протона в положении 3 цикла в области 3,44 - 4,41 м.д., дублет протона в положении 1 цикла в области 3,15 — 3,90 м.д., синглеты двух NH-протонов в области 8,82 - 10,00
Взаимодействие ІЧДЧ'-диарил иметил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил- 4-оксоциклогексан-1,3~ДИкарбоксамидов с бинуклеофильными реагентами
К 0,002 моль 1Ч,г\Р-ди(о-метилфенил) 6-гидрокси-6-метил-4-оксо-2-(п-хлорфенил)циклогексан-1,3-дикарбоксамида (Ve) в 20 мл этанола добавляют 0,002 моль гидразида салициловой кислоты в присутствии 0,4 мл уксусной кислоты (2% по объему). Реакционную смесь выдерживают на кипящей водяной бане в течение 4-5 часов, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из этилового спирта.
XVa: Выход 32%, т.пл. 245-247 С. Спектр ЯМР Н (ДМСО- О, 5, м.д.: 1,40 (с, ЗН, СНз), 1,80 (с, 6Н, (fflAH ), 2,05 (д, Ш, С5НдНв), 2,48 (д, Ш, С5НАНВ)3,10 (Д, 1Н, С Н), 3,70 (т, 1Н, С2Н), 3,90 (д, 1Н, С3Н), 5,10 (с, 1Н, ОН), 6,88-7,30 (м, 16Н, 4С6Н4), 7,86 (д, 1Н, C CONH), 9,18 (т, 1Н, C3CONH), 11,15 (д, 1Н, =N-NH-CO), 11,70 (с, 1Н, ОН). Найдено, % : С 67,62; Н 5,50; N 8,75. Вычислено, % : С 67,65; Н 5,52; N 8,77.С3бНз5СШ405.
Соединение XV6 получено по аналогичной методике соединения XVa. XV6: Выход 30%, т.пл. 178-180 С. Спектр ЯМР !Н (ДМСО- 6), 5, м.д.: 1,93 (с, ЗН, СНз), 2,10 (д, Ш, С Н), 3,78 (д, Ш, С3Н), 3,94 (т, 1Н, С2Н), 6,56 (с, 109 1H, CH=), 6,84-7,38 (м, 19Н, ЗС6Н5+СбН4), 7,85 (д, 1Н, C CONH), 9J2 (с, 1Н, C3CONH), Ю,17 (с, Ш, NHCOCeHtOH). Найдено, % : С 73,08; Н 5,40; N 10,00. Вычислено, % : С 73,10; Н 5,41; N 10,03.C34H3oN404.
К 0,002 моль ІЧ -диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида (1Уз, VI6) в 20 мл этанола добавляют 0,002 моль гидразида изоникотиновой кислоты. Реакционную смесь выдерживают на кипящей водяной бане в течение 3-5 часов, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из этилового спирта. XVIa: Выход 30%, т.пл. 231-232 С. Спектр ЯМР Н (ДМСО- 6), 5, м.д.: 1.30 (с, ЗН, СНз), 2,48 (д, Ш, С5НдНв), 2,93 (д, Ш, С НдНв), 3,10 (д, 1Н, С Н), 3,58 (с, ЗН, СНзОС6Н3ОСН3), 3,60 (с, ЗН, СНзОС6Н3ОСН3), 3,90 (т, Ш, С2Н), 4,88 (уш. с, Ш, ОН), 6,70-7,50 (м, 17Н, 2С6Н5+С5Н4+С6Нз), 9,48 (с, Ш, C CONH), 9,67 (с, Ш, C3CONH), 10,80 (с, 1Н, NH). Найдено, % : С 67,60; Н 5,66; N 11,23. Вычислено, % : С 67,62; Н 5,67; N 11,27.Сз5Нз5М506. XVI6: Выход 30%, т.пл. 231-232 С. Спектр ЯМР ]Н (ДМСО- /6), 5, м.д.: 1.31 (с, ЗН, СНз), 2,13 (с, ЗН, СНзС6Н4), 2,35 (д, Ш, С5НАНВ), 2,84 (д, Ш, С5НАНВ), 3,12 (д, Ш, С Н), 3,69 (с, ЗН, СНЕСЛА 3,75 (с, ЗН, СНзОС6Н4), 4,00 (т, Ш, С2Н), 4,31 (д, Ш, С3Н), 5,51 (уш. с, Ш, ОН), 6,70-7,11 (м, 16Н, ЗС6Н4+С5Н4), 8,73 (с, Ш, C CONH), 9,12 (с, 1Н, C3CONH), 10,78 (с, 1Н, NH). Найдено, % : С 68,00; Н 5,85; N 11,00. Вычислено, % : С 68,02; Н 5,87; N ll,02.C36H37N5O6. К раствору 0,007 моль солянокислого гидроксиламина в 8 мл этилового спирта добавляют раствор 0,007 моль гидроксида калия в 10 мл этилового спирта и 3-х каплях воды. Выпавший осадок отфильтровывают. К фильтрату добавляют 0,005 моль К,М ,2-трифенил-6-гидрокси-6-метил-4 оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида (IVa). Реакционную смесь выдерживают на кипящей водяной бане в течение пяти часов, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Выход 38%, т.пл. 249-251 С. ИК спектр, v, см"1: 3290 (ОН, связанная с атомом N), 1680 - 1700 (2CONH). Спектр ЯМР ]Н (ДМСОч/б), 5, м.д.: 1,97 (с, ЗН, СН3), 3,73 (д, Ш, С Н), 3,80 (д, Ш, С3Н), 3,97 (т, Ш, С2Н), 6,05 (с, 1Н, =СН), 6,70-7,31 (м, 15Н, ЗС6Н5), 9,70 (с, 1Н, C CONH), 9,81 (с, Ш, C3CONH), 10,80 (с, 1Н, HON=). Найдено, % : С 73,76; Н 5,70; N 9,54. Вычислено, % : С 73,78; Н 5,73; N 9,56.С27Н25 0з.
К 0,005 моль Ы,Ы ,2-трифенил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида (IVa) в 20 мл этанола добавляют 0,005 моль этилендиамина. Реакционную смесь выдерживают на кипящей водяной бане в течение 5—7 часов, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 19%, т.пл. 163-165 С. Спектр ЯМР Н (ДМСО- 6), 5, м.д.: 1,18 (с, ЗН, СН3), 1,58 (д, 1Н, С5НдНв, J 13,8), 1,80 (д, Ш, С5НлНв, J 13,8), 2,49 (м, Ш, СЩ, 2,64 (д, Ш, С Н), 2,70 (м, Ш, СЩ, 2,94 (м, Ш, СШ), 3,06 (д, Ш, С3Н), 3,09 (м, 1Н, СЩ, 3,67 (т, Ш, С2Н), 4,22 (уш. с, Ш, ОН), 6,95-7,30 (м, 16Н, 3C6H5+NH), 8,26 (с, 1Н, NH), 9,40 (с, 1Н, C CONH), 9,80 (с, 1Н, C3CONH). Найдено, % : С 71,85; Н 6,63; N 11,54. Вычислено, % : С 71,88; Н 6,66; N 11,56.0 2 03.
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")
