Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез, свойства и биологическая активность 1,4-бензоксазинов (обзор литературы) 7
1.1 .Методы синтеза 1,4-бензоксазинов 7
1.2.Химические свойства 1,4-бензоксазинов 18
1.2.1.3-кетоморфолин 18
1.2.2. Взаимодействие 3-ароилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов с оксалил хлоридом 22
1.2.3.Взаимодействие с ОН- и NH- мононуклеофильными реагентами 23
1.2.4.Взаимодействие 1-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1-
с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с бинуклеофильными реагентами 25
1.2.4.1 .Взаимодействие с 1,2-NH,NH - бинуклеофильными реагентами 25
1.2.4.2.Взаимодействие с 1,3 и 1,4-NH,NH -бинуклеофильными реагентами 26
1.2.4.3. Взаимодействие с 1,4- SH,NH- бинуклеофильными реагентами 29
1.2.4.4.Взаимодействие с 1,4- NH,OH- бинуклеофильными реагентами 29
1.2.4.5.Взаимодействие с СН-нуклеофилами 32
1.2.5.Термолиз 34
1.3.Биологическая активность замещенных 1,4-бензоксазинонов 37
1 АЗаключение 41
Глава 2. Синтез и свойства замещенных 3-ароил-3,4-дигидро-2Л-1,4- бензоксазин-2-онов (обсуждение полученных результатов) 42
2.1 .Постановка задачи 42
2.2.Взаимодействие эфиров ароилпировиноградных кислот с аминофенолами
.2.1 . Взаимодействие эфиров АПВК с о- и м-аминофенолами 42
2.2.2.Взаимодействие эфиров АПВК с 2-амино4-этилсульфонилфенолом 51
2.2.3 .Взаимодействие эфиров АПВК с 2-амино-4-хлорфенолом 56
2.2.4.Взаимодействие эфиров АПВК с 2-амино-4-метилфенолом 59
2.2.5.Взаимодействие эфиров АПВК с 2,4-диаминофенолом 64
2.2.6.Взаимодействие эфиров АПВК с 2-амино-п-сульфокислотой 67
2.2.7.Взаимодействие эфиров АПВК с 2-амино-5-метилфенолом 73
2.2.8.Взаимодействи эфиров АПВК с 2-амино-5-нитрофенолом 76
2.2.9.Взаимодействие замещенных ортоаминофенолов с а-кетоглутаровой кислотой 80
2.2. 10. Взаимо действие АПК и их эфиров с 2-амино-З-гидроксипиридином 83
2.3.Химические свойства замещенных 1,4-бензоксазин-2-онов 86
2.3.1 .Взаимодействие с электрофильными реагентами 86
2.3.1.1 .Реакция с оксалилхлоридом 86
2.3.1.2.Реакция с фенилизоцианатом 93
2.3.2.Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами 95
2.3.2.1. Реакция с паратолуидином 95
2.3.2.2.Реакция с бутиламином 99
2.3.3.Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами 100
Глава 3 .Экспериментальная часть 103
Глава 4.Биологическая часть 109
Выводы 120
Список литературы
- Взаимодействие 3-ароилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов с оксалил хлоридом
- Взаимодействие с 1,4- SH,NH- бинуклеофильными реагентами
- Взаимодействие эфиров АПВК с о- и м-аминофенолами
- Взаимо действие АПК и их эфиров с 2-амино-З-гидроксипиридином
Введение к работе
В настоящее время внимание исследователей привлекают различные азотсодержащие гетероциклические системы, особенно содержащие в составе несколько различных гетероатомов, которые могут рассматриваться как исходные вещества для построения новых биологически активных соединений. В этом плане представляют интерес 1,4-бензоксазиноны, которые находят применение в органическом синтезе, как удобные для модификации синтоны с кольчато-цепным енаминокарбонильным звеном. Данные соединения можно так же использовать для построения разнообразных аннелированных гетероциклических систем на основе оксалильных производных. Анализ литературных данных по химии и биологической активности бензоксазинонов показывает, что как химические свойства, так и биологическая активность соединений этого ряда в данный момент привлекает возрастающее внимание ученых, о чем свидетельствует большое количество статей на эту тему.
Продолжая синтез потенциально биологически активных соединений, представляло интерес на основании реакций эфиров ароилпировиноградных кислот с различными замещенными о-аминофенолами осуществить синтез 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов, изучить их строение, исследовать их химические свойства и установить, каким образом заместители в положении 6 и 7 гетероциклической системы и в ароилиденовом остатке влияют на биологическую активность полученных веществ. Цель работы
Целью исследования является синтез новых 6(7)-замещенных 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов и их производных обладающих противомикробной, противовоспалительной и анальгетической активностью.
Для этого были поставлены следующие задачи:
- осуществить синтез 6(7)-замещенных 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-
2-онов реакцией 4-метил-, 4-хлор-, 4-этилсульфонил-, 5-метил-, 5-
нитро-о-аминофенолов с эфирами ацилпировиноградных кислот
на основе реакций оксазинонов с нуклеофильными и электрофильными реагентами разработать методы синтеза ряда их производных
выявить среди полученных веществ соединения с противомикробной, противовоспалительной и анальгетической активностью, а так же оказывающие влияние на свертывающую систему крови.
Научная новизна. Изучена реакция эфиров ацилпировиноградных кислот с замещенными о- и м- аминофенолами. В случае взаимодействия метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с замещнными о-аминофенолами образуются 6(7)-замещенные 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-оны. При взаимодействии метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с м-аминофенолом образуются 2-ароилметилен-6-гидрокси-2,3-дигидроиндол-3-оны. В случае, если в качестве субстрата используется а-кетоглутаровая кислота, то при взаимодействии ее с о-аминофенолами образуются 6-замещенные-3-(2-карбоксиэтил)-1,4-бензоксазин-2-оны, которые имеют структуру с эндо-азометиновой двойной связью.
С целью изучения свойств полученных соединений, а так же синтеза новых биологически активных соединений, нами было изучено взаимодействие бензоксазинонов с гидразин гидратом, с фенилизоционатом, бутиламином, n-толуидином и оксалил хлоридом. В случае с гидразин гидратом образуются хиноксалоны, с оксалил хлоридом - образуется 3-бензоил-8-этилсульфонил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трион.
Практическая ценность Разработаны методики препаративного синтеза 7-
замещенных-З-ароил-1,4-бензоксазин-2-онов, 6-замещенных-З-ароил-1,4-
бензоксазин-2-онов, 2-ароилметилен-6-гидрокси-2,3-дигидро-индол-3-онов,
6-замещенных-3-(2-карбоксиэтил)-1,4-бензоксазин-2-онов, З-бензоил-8-
этилсульфонил-2,4-дигидро- 1Н-пирроло-[2,1 -с]-1,4-бензоксазин-1,2,4-
трионов, 6(7)-замещенных-3-(2-фенил-2-п-толилимино-этилиден)-3,4-
дигидро-бензо-1,4-оксазин-2-онов, 6(7)- бензо-1,4-оксазин-2-онов, 3-(2-(п-
бромфенил)-2-оксоэтилиден)-3,4-дигидро-4-фениламинокарбонил-бензо-1,4-
оксазин-2-онов, 7-замещенных-3-(2-бутиламин-2-м-нитрофенил)-3,4-
дигидро-1,4-бензоксазин-2-онов.
Апробация
Результаты работы доложены на 70-ой юбилейной итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2005), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на 5-ой научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), на конференции (Саратов, 2007) и др.
Печатные работы
По материалам диссертации опубликовано две работы в центральной печати, одна статья в сборнике и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа общим числом 133 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, приложения и выводов, содержит 30 таблиц. Список литературы включает наименований 90 работ отечественных и зарубежных авторов.
Взаимодействие 3-ароилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов с оксалил хлоридом
Взаимодействие 7-замещенных 3-ароилметиленбензоксазинонов с оксалилхлоридом по методу [31-34] при температуре 60-63 С в течение 1,5-2ч приводит к образованию с практически количественными выходами 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1-с] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (56): Так как описанию химических свойств 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов вследствие их сравнительной устойчивости посвящено в литературе ограниченное число работ, нам представлялось более актуальным рассмотрение химических свойств пирролобензоксазинтрионов 56, которые за счет сочетания 1,4-бензоксазинонового и напряженного 2,3-дигидро-2,3-пирролдионового циклов легко вступают в различные реакции с моно- и бинуклеофильными реагентами. Эти соединения интересны еще и тем, что некоторые их реакции с нуклеофилами могут использоваться для синтеза 1,4-бензоксазин-2-онов, содержащих в положении 3 сложный ароматический или гетероциклический заместитель. 1.2.3. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1 с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с ОН и NH-мононуклеофильными реагентами
Пирролобензоксазинтрионы (56) взаимодействуют со спиртами и водой, взятыми в соотношении 1:1, при комнатной температуре и осторожном сливании растворов реагентов практически мгновенно с образованием с количественными выходами продуктов присоединения ОН-нуклеофилов к атому углерода в положении 5 дигидропирролдионового цикла, соединений(57,58) - За-алкокси-2-гидрокси- и 2,За-дигидрокси-3-ароил-За,4 дигидро-1#-пирроло[2,1-с] [1,4]бензоксазин-1,4-дионов соответственно. Ъа Алкокси-2-гидроксипроизводные (57) при обработке водой гидролизуются до 2,За-дигидроксипроизводных (58), и наоборот, 2,3 з дигидроксипроизводные (58) при кипячении в спиртах переходят в Ъа-алкокси-2-гидроксипроизводные (57)[35]. 57
Соединения (56) [35] легко и практически мгновенно реагируют с аминами взятыми в соотношении 1:1, причем с алкил- и диалкиламинами при комнатной температуре, а с ариламинами - при кратковременном нагревании с образоканием трех рядов продуктов - N-замещенных За-амино-З-ароил-2-гидрокси-1 ,3 я-дигидро-4/7-пирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,4-дионов (57а-г),замещенных амидов 4-арил-2,4-диоксо-(2)-3-(2-оксо-3,4-дигидро-27У-1,4-бензоксазин-3-илиден)бутановых кислот (59) и (2)-3-(1-алкил-5-арил-5-гидрокси-2,3 -диоксотетрагидро-4-пирролилиден)-3,4-дигидро-2//-1,4-бензоксазин-2-онов (60). Образующиеся на первой соединения могут затем превращаться в 3-ароилметилен-1,4-бензоксазин-2-оны (61).
Реализация двух направлений первоначального присоединения NH-нуклеофилов к соединениям (56) - к атомам углерода в положении 5 (направление а) (62) и в положение 2 (направление б и б ) (59,60) дигидропирролдионового цикла весьма характерно для 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов и, по-видимому, является следствием напряженности этого неароматичного цикла и наличие двух электроноакцепторных заместителей, повышающих его электрофильность[36]. 1.2.4. Взаимодействие 3-Ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с бинуклеофильными реагентами 1.2.4.1. Взаимодействие с 1,2 NH,NH -бинуклеофильными реагентами 1,4-бензоксазин-1,2,4-трионы реагируют с фенилгидразином, 2,4 динитрофенилгидразином и гидразидом бензосульфокислоты с образованием трех рядов продуктов. При комнатной температуре осуществляется первоначальная нуклеофильная атака:
При нагревании до 60-70С происходит нуклеофильная атаки атома С хтЮ реагентом с раскрытием пирролдионового цикла по связи С -N СОАг H.NNHPh СОАг 20С CT CONHNHPh При ужесточении реакционных условий (нагревания до 100 С) происходит атака второй аминогруппой реагента ароильного карбонила и замыкание пиридазинового цикла [37-39]. Д /СОАг J-i H2NNHR2 100С R = Ph, S02Ph 1.2.4.2. Взаимодействие с 1,3- и 1,4- NH,NH -бинуклеофильными реагентами Взаимодействие с о-фенилендиамином 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло-[5,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы 56 [40, 41, 42] легко и практически мгновенно реагируют с о-фенилендиамином, взятым в соотношении 1:1, в среде инертного растворителя (диоксана, хлороформа, толуола) при комнатной температуре с высокой скоростью с образованием N-огидроксифениламидов (2)-4-арил-2,4-диоксо-3-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-3-хиноксалиден)бутановых кислот (66).
По-видимому, при взаимодействии соединений (56) с о-фенилендиамином на первой стадии происходит присоединение аминогруппы реагента к атому углерода в положении 5 гидропирролдионового цикла, образуя промежуточное соединение (А), которое за счет последующей атаки второй аминогруппы и раскрытия оксазинового цикла по связи С4-С5 переходит в спиро-интермедиате (Б), а последний непосредственно превращается в 66. Взаимодействие с 1,2-ди(гидроксиламино)циклогексаном 7-метил-З-п-толуоил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4 трион (56) взаимодействует с 1,2-ди(гидроксиламино)циклогексаном при кратковременном нагревании в диоксане с образованием продукта последовательной нуклеофильной атаки вторичными аминогруппами реагента атомов углерода в положениях 2 и 3 пирролдионового цикла с образованием 7-метил-3-[а-(1,2,4-тригидрокси-3-оксопергидро-2 хиноксалинил)-п-метилфенацилиден]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-она HO-N Спиро-бис-гетероциклизация 1Н-пирроло-[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 3,4-диаминофуразана.
При кипячении этил-1,2,4-триоксо-2,4-дигидро-1Н-пирроло-[2,1 с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилатов (68) - с 3,4-диаминофуразаном в среде абсолютного бензола в течение 30-50 мин образуются этил-6-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пипиразин-5-спиро-2 -[4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)5-оксо-2,5-дигидро- 1Н-пиррол-3-карбоксилаты] (69)[45, 46].
Взаимодействие с 1,4- SH,NH- бинуклеофильными реагентами
При взаимодействии эквимолярных количеств 3-и-бромбензоил-2,4-дигидро-Ш-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (79) и 5,5-диметил-1,3-циклогександиона (димедона) (80) проводимом путем кипячения в абсолютном бензоле в течение 1.5 ч, получен 3-/?-бромбензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1і7-пиррол-2-спиро-3 -(6 ,6 -диметил-2 ,4 -диоксо-2 ,3 ,4\ 5 ,6 ,7 -гексагидро-1 -бензофуран) (78)[53]. По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной группы СН енольной формы димедона (80) к атому углерода в положении За пирролобензоксазинтриона (79), как и с мононуклеофилами, с последующим замыканием фуранового цикла путем внутримолекулярной атаки свободной енольной группой енольной формы димедона (80) лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла соединения (79) и его раскрытия по связи С -О5 . Реакция представляет собой редкий пример региоселективного построения малодоступной спиро бис-гетероциклической системы дигидропиррол-2-спиро- 3 гексагидробензофурана с целенаправленно варьируемыми функциональными заместителями в нескольких положениях обоих гетероциклов.
Взаимодействие с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами 3-ароил-2,4-дигидро- 1#-пирроло-[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (56) реагируют с N-незамещенным и N-замещенными активированными енаминами (1,3-СН,ЫН-бинуклеофильными реагентами) - 3-амино-, 3-алкиламино-, 3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами (81). N-Незамещенный и N-замещенные имины димедона (81) существуют в форме енаминов и взяты в качестве 1,3-СН,НН-бинуклеофилов вследствие препаративной доступности и легкости варьирования заместителей у атома азота. В молекуле енаминов (81) имеются два примерно равноценных нуклеофильных центра =СН и группа NH, и направление первоначальной атаки одного из них по одному из нескольких электрофильных центров соединений (56) (атомы С!,С2С3а) могло определяющим образом сказаться на структуре образующихся веществ [54]. При кратковременном нагревании растворов исходных соединений и енаминов в соотношении 1:1, в абсолютном бензоле при 79-80С в течение 1-1.5 мин с высокими выходами образуются 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1 -о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы) (82).
Выдерживание 3-ароил-1,2-дигидро-2//-пирроло-[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов 56 в среде инертного апротонного растворителя (даутерма А) при температуре 160-190С в течение 20-30 минут приводит к образованию 4-ароил-3-ароилокси-2-(2-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)-1,5-дигидропиридо[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,5-дионов (83), структура которых была подтверждена данными РСА [55, 51, 52, 56]. [1,3]COAr Образование продуктов происходит в результате димеризации путем [4+2]циклоприсоединения первоначально генерируемых при термолизе молекул исходных пирролобензоксазинтрионов ароил(2-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)кетенов (В), причем одна из них играет роль диена фрагментом N=OC=N, а другая диенофила группой С=С кетенового фрагмента с последующим ацилотропным [1,3]сдвигом ароильной группы. Выдерживание 3-ароил-1,2-дигидро-[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4 трионов в растворе в даутерме А в присутствии и-бромфенола или пентафторфенола при температуре 160-170С в течение 15-30 минут приводит к образованию 2-3-[а-(ароилоксикарбонил)фенацилиден]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов (84)[43, 52]. \
Образование продуктов происходит, по-видимому, вследствие ацилирования «-бром- и пентафторфенолов промежуточно генерируемыми при термическом декарбонилировании исходных соединений имидоилкетенами (В).
Выдерживание 3 -ароил-1,2-дигидро-2Я-пирроло-[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов 56 [43, 51] в растворе при 138-175С в присутствии замещенных бензальдегидов приводит к образованию продуктов реакции [4+2]циклоприсоединения имидоилкетенов (В) фрагментами N=C-C=C и 0=С-С=С по связи С=0 бензальдегида 1-арил-4-ароил-1,3-дигидро-5Н-[1,3]оксазино[4,3-с][1,4]бензоксазин-3,5-дионов (85)[49,52,63-66] и 3-(2,6-диарил-4-оксо-2Н,4Н-1,3-диоксин-5-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов (86)[51].
Выдерживание 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло-[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов 56 [43, 51] в растворе в даутерме А при температуре 158-161С в течение 10-12 минут в присутствии п-бромбензилиден-п-анизидина приводит к образованию продуктов реакции [4+2]циклоприсоединения имидоилкетенов (В) фрагментами N=C-C=C по связи C=N основания Шиффа -4-ароил-1 -п-бромфенил-2-п-метоксифенил-1,2,3,5 тетрагидропиримидино[4,3-с][1,4]бензоксазин-3,5-дионов (87)[57, 58] и следовых количеств димеров имидоилкетенов (В) - 4-ароил-З-ароил окси-2 (2-OKCO-2H-1,4-бензоксазин-З-ил)-1,5-дигидропиридо[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,5-дионов (88)[43]. так как обладает широким спектром биологической активности и может быть использована в различных отраслях медицины и сельского хозяйства. [59, 60, 61]
Индийскими исследователями были синтезированы 6-(5-оксо-4-фенил-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-оны (90), обладающие противовоспалительной активностью. Результаты работы показали, что некоторые из них фураноны обнаружили высокую маргинальную активность в сравнении с рофесоксибом[62]. (Г Г Ph. Триазолиламиды 3-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-2Н-1,4 бензоксазин-2-ил)бутеновой кислоты (91) обладают сходным противовоспалительным действием, сравнимым с действием диклофенака натрия, атак же анальгетической активностью[50]. CL /О -N r V "V / .COC6H4Rrn н k СГ CONHR., Некоторые производные 1,4-бензоксазина могут проявлять противомикробное и анальгетическое действие. Так, замещенные амиды 4 арил-2,4-диоксо(2)-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 илиден)бутановых кислот 91 так же оказывают анальгетическое действие. Противомикробные тесты показывают, что данные соединения 91 имеют выраженную активность, которая возрастает при наличии в молекуле соединений фрагментов пиридиламида и хинолинамида, практически отсутствует антимикробная активность при введении фрагмента N-фенил-о фениленамина, и увеличивается в случае присутствия в молекуле испытанных соединений бензоксазин-2-онового цикла, по сравнению с хиноксалоновым циклом[63].
Взаимодействие эфиров АПВК с о- и м-аминофенолами
Полученные соединения (Па-в) представляют собой кристаллические вещества красного цвета, растворимые в диметилформамиде и диметилсульфоксиде и не растворимые в воде (см экспериментальную часть).
В ИК - спектрах полученных соединений (Иа-в) наблюдается полоса поглощения карбонильной группы в положении 3 при 1650-1660 см"1, полоса поглощения кетонной карбонильной группы, сопряженной с двойной связью при 1630-1640 см"1, полоса поглощения связи О-Н при 3060-3070 см"1 (см. экспериментальную часть).
В ЯМР -спектрах соединений (Па-в) наблюдается сигнал СН= протона при 7.33-7.40 м.д., группа линий ароматических протонов в области 7.0 - 8.3 м.д., сигнал ОН-протона при 10.20-10.30 м.д., а так же сильно уширенный сигнал протона при 13.80 м.д., что свидетельствует о возможном существовании соединений в енольной форме А. .(см экспериментальную часть).
В масс-спектрах полученного соединения (Па) присутствует пик молекулярного иона с m/z 265 [М]+, пики фрагментных ионов с m/z 77 [Ph]+, 105 [PhCO]+, подтверждающие данную структуру. Следует отметить, что полученные соединения (Па-в) являются структурными изомерами соединений (1а-п).
Принимая во внимание полученные данные, в частности, сравнительно низкий выход соединений Па-в, нами была поставлена цель изучить взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот с о-аминофенолами, имеющими различные заместители в положении 4 и 5 цикла. 2.2.2. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот с 2-амино-4-этилсульфонилфенолом
Так как сульфонильная группа является фармакофорным фрагментом [80], нами было изучено взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с 2-амино-4-этилсульфонилфенолом. Проведенные исследования показали, что при кратковременном кипячении эквимолярных количеств исходных реагентов в уксусной кислоте в качестве единственного продукта с хорошим выходом образуются З-ацилметилен-6-этилсульфонил-1,4-бензоксазин-2-оны [79] (Ша-х)(табл. 3):
Полученные соединения (Ша-х) представляют собой желтые кристаллические вещества, растворимые в диметилформамиде и диметилсульфоксиде и не растворимые в воде.
В ИК- спектрах полученных соединений (Ша-х) присутствует полоса поглощения карбонильной группы в положении 2 при 1770-1760 см 1, полоса поглощения кетонной карбонильной группы, сопряженной с двойной связью при 1630-1640 см"1, две полосы поглощения сульфонильной группы при 1115-1140 см"1 и 1305-1375см" , полоса поглощения NH связи при 3063-3077 см"1.
В ЯМР- спектрах полученных соединений наблюдается триплет и квадруплет протонов этилсульфонильной группы при 1,18-1,25 и 3,25-3,28 м. Таблица 3. Физико-химические характеристики соединений Ша-х
Наличие электроноакцепторных заместителей в эфирах ацилпировиноградных кислот приводит к некоторому уменьшению времени протекания реакции и увеличения выхода соединений III, а наличие электронодонорных заместителей приводит к обратному эффекту. д. соответственно, сигнал СН= протона при при 6,90-6,96 м.д., группа линий ароматических протонов в области от 7,00 до 8,20 м.д., сигнал NH-протона при 12,65-12,75 м.д. См. табл.4
В масс-спектрах соединения (Шв) присутствует пик молекулярного иона с m/z 371 [М]+ и пик фрагментного иона с m/z 343 [М-СО]+, подтверждающие данную структуру. (А) (В) Данные ЯМР Н-спектров свидетельствуют о том, что полученные соединения (Ша-х) существуют в форме З-ацилметиленбензоксазинонов(А). Кроме того, по положению сигнала NH-протона в ЯМР !Н - спектре, можно сделать вывод о существовании полученных соединений (Па-х в растворе) с внутримолекулярной водородной связью, которая образуется между атомом водорода гетероцикла и атомом кислорода карбонильной группы боковой цепи.
Таким образом, введение этилсульфонильного заместителя не оказывает влияние на таутомерное равновесие.
Взаимо действие АПК и их эфиров с 2-амино-З-гидроксипиридином
Смесь эквивалентных количеств 2-амино-5-нитрофенола (0,01моль) и метилового эфира ароилпировиноградной кислоты (0,01 моль) кипятили в 10 мл уксусной кислоты в течение часа. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 4-5 часов. Выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из этанола. 6-замещенные-3-(2-карбоксиэтил)-1,4-бензоксазин-2-оны (Х1а-г). Общая методика
К 0,01 моль замещенного о-аминофенола в 5мл уксусной кислоты добавляли раствор а-кетоглутаровой кислоты 0,01 моль в 5мл уксусной кислоты. Затем реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из этанола. 3-ацшіметшіен-пиридино[2}3-Ь]-1у4-оксазин-2-оньі (Х11а,б). Общая методика Смесь эквивалентных количеств 2-амино-З-гидроксипиридина (0,01 моль) и ароилпировиноградной кислоты (0,01 моль) кипятили в 10 мл уксусной кислоты в течение часа. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из этанола.
3-ароил-8-этилсульфонил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (ХІІІа-ж). Общая методика Смесь эквивалентных количеств 6-этилсульфонил-3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-она (0,01моль) и оксалилхлорида (0,01 моль) кипятили в 10 мл абсолютного толуола в течение двух часов. Реакционную смесь выдерживали 106 при комнатной температуре 4-5 часов. Выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из абсолютного толуола. 3-бензоил-8-этилсульфонил-2,За-дигидрокси-За,4-дигидро 1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4-дион (XIVa-ж). Общая методика Эквивалентные количества 3-ароил-8-этилсульфонил-2,4-дигидро- Ш-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (0,01 моль) и воды осторожно сливали и выдерживали в течение суток при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали. 3-ароилметилен-7-метил-3,4-дигидро-4-фепиламинокарбонил-1у4-бензоксазин-2-оны (XVa,6). Общая методика
Смесь эквивалентных количеств 7-метил-3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов (0,01 моль) и фенилизоцианата (0,01 моль) кипятили в 10 мл диоксана в течение двух часов с обратным холодильником. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 4-5 часов. Выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из спирта. 1-М-толил-3-ацилметилен-6-этилсулъфонил-3,4-дигидро-хиноксалин-2-оны (ХУ1а,б). Общая методика Метод А. Эквивалентные количества 6-этилсульфонил-3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов (0,01 моль) и п-толуидина (0,01 моль) выдерживали в течение получаса при температуре 190-200С до окончания газообразования. Затем реакционную смесь обрабатывали 10 мл спирта.
Метод Б. Эквивалентные количества 6-этилсульфонил-3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-она (0,01 моль) и п-толуидина (0,01 моль) кипятили в уксусной кислоте в течение 5 часов. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 4-5 часов. Выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из спирта. 3-(2-бутилимино пропилен)- 7-метил-1,4-бензоксазин-2-он (XVII). Общая методика 107
Смесь эквивалентных количеств 7-метил-3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-она (0,01 моль) и бутиламина (0,01 моль) сплавляли на металлической бане при Т=150С в течение получаса до окончания газовыделения. Реакционную смесь заливали 10 мл спирта, выдерживали при комнатной температуре 4-5 часов. Выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из спирта. 1-амино-3-ароилметилен-6(7)-замещенные-1,4-хиноксалин-2-оны (XVIIIa-г). Общая методика
Метод А. Смесь 6-(7)-замещенных-3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов (0,01 моль) и гидразина гидрата 0,02моль сплавляли в течение ЗОмин. до окончания газообразования при температуре 190-200С, затем реакционную смесь обрабатывали 10 мл спирта.
Метод Б. Смесь 6-(7)-замещенных-3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов (0,01 моль) и гидразина гидрата в 10мл уксусной кислоты кипятили в течение 3-5 часов. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 4-5 часов. Выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из спирта.
