Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из основных задач фармацевтической химии является поиск новых высокоэффективных и менее токсичных биологически активных соединений. Среди синтетических лекарственных средств важное место занимают производные 1,2,4-триазола.
В настоящее время в медицине широко применяются следующие лекарственные препараты, в состав которых входит структура 1,2,4-триазола: флуконазол, рибавирин, тразадон и другие. В классическом справочнике (Негвер, 1987) описаны более 10 производных 1,2,4-триазола, проявляющих: противогрибковую, антибактериальную, антивирусную, гипотензивную, аналептическую, антидепрессивную и другие виды активности.
Наличие обширного материала по химии и биологическому действию производных 1,2,4-триазола позволяет рассматривать их как один из наиболее перспективных классов биологически активных соединений с широким спектром действия.
Однако до сих пор в литературе нет сведений о применении эпитиохлоргидрина в синтезе замещенных 1,2,4-триазолов. Поэтому, исследование реакций 1,2,4-триазолов с эпитиохлоргидрином и получение биологически активных соединений в ряду 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановыи цикл с атомом серы в различных степенях окисления, составляют актуальную задачу.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер госрегистрации 01204011794.
Цель исследования. Целью исследования является разработка методов синтеза новых рядов серосодержащих производных 1,2,4-триазола, а также поиск среди них биологически активных соединений.
/ос. национальная]
БИБЛИОТЕКА /
... Жм1
2 Задачи исследования
Исследовать реакции алкилирования 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов эпитиохлоргидрином. Разработать методы синтеза 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
Осуществить синтез новых 5-алкокси-, 5-амино-, 5-илиденгидразино-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, реакциями окисления и нуклеофильного замещения.
Изучить физико-химические свойства и установить строение впервые синтезированных 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
Провести анализ данных по биологической активности синтезированных соединений и отобрать наиболее эффективные вещества для дальнейшего углубленного изучения.
Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие 5-бром- и 5-аминозамещенных 3-бром-1,2,4-триазолов с эпитиохлоргидрином. Установлено, что в водной среде в присутствии щелочи образуются 3,5-дизамещенные 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы. 3,5-Дибром-1,2,4-триазол при алкилировании эпитиохлоргидрином в среде ацетона образует 2-бром-5-[(3,5-дибром-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазол.
Осуществлен синтез 5-алкокси-, 5-амино-, 5-гидразино-, 5-илиденгидразинозамещенных 1-(тиетанил-3)-, І-(І-оксотиетанил-З)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-3-бром- 1,2,4-триазолов. Обнаружено элиминирование тиетандиоксидного цикла при взаимодействии 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов с этилатом натрия с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов. Вьщелен 3-этокси-1,1-диоксотиетан и предложен механизм элиминирования тиетандиоксидного цикла.
С помощью метода ЯМР-спектроскопии установлена цис- и трансизомерия 3,5-дизамещенных 1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
Практическая значимость. Разработанные препаративные способы синтеза 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-, І-(І-оксотиетанил-З)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов и 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов могут быть использованы для дальнейшего поиска биологически активных производных 1,2,4-триазола.
Синтезированные 3,5-дибром-1,2,4-триазолы, содержащие тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, представляют интерес в качестве реагентов для синтеза 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.
Разработанные препаративные способы синтеза серосодержащих производных 1,2,4-триазола, а также результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии № 1 и фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета.
Синтезировано 77 соединений, неописанных ранее в литературе, 45 соединений изучено на наличие противомикробной и противогрибковой активности, 4 соединения - на наличие антиоксидантной активности, 45 соединений - на влияние на монооксигеназную активность печени. Выявлены некоторые закономерности между их структурой и биологической активностью.
Апробация диссертации. Результаты исследований доложены на 65 Юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ "Вопросы теоретической и практической медицины" (Уфа, 2000), научно-практической конференции молодых ученых РБ, посвященный Году Матери по специальности медицина (Уфа, 2001), на 75 Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной 100-летию Студенческого научного общества Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2001), 67 Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых РБ "Вопросы теоретической и практической медицины", посвященной 70-летию БГМУ (Уфа, 2002), на конференции
молодых ученых РБ "Медицинская наука" (Уфа, 2003), на XV Международной научно-технической конференции по химическим реактивам, реагентам и процессам малотоннажной химии "Реактив-2002" (Уфа, 2002), на XVII Международной научно-технической конференции по химическим реактивам, реагентам и процессам малотоннажной химии "Реактив-2004" (Уфа, 2004).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.
Положения, выносимые на зашиту:
Установленные закономерности алкилирования 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов эпитиохлоргидрином.
Разработанные методы синтеза 5-замещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)-, 1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолов.
Разработанные способы синтеза 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов и 3-этокси-1,1-диоксотиетана.
Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.
Результаты скрининга микробиологической и фармакологической активности новых серосодержащих производных 1,2,4-триазола.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 158 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований и выводов. Список литературы включает 175 источников. Диссертация содержит 20 схем химических реакций, 15 таблиц, 15 рисунков, а также приложение.
