Введение к работе
Актуальность проблемы. Важнейшей задачей современной фармацевтической химии является поиск новых малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных, которые являются структурными аналогами пирацетама, а также конденсированных систем, полученных на их основе, обнаружены вещества с различными видами биологической активности, а именно ноотропной противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам, и противовирусной активностью. Биологической активностью обладают и ближайшие структурные аналоги тетрагидропиррол-2,3-дионов – тетрагидрофуран-2,3-дионы. С этой точки зрения 1,4,5-тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы – пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 различной природы заместители, представляют интерес, как класс органических веществ, одним из перспективных путей использования которых является синтез на их основе новых биологически активных веществ. В связи с этим не менее важным является разработка способов синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, позволяющих широко варьировать заместители в положениях 1,4 и 5 гетероцикла, используя общую методологию формирования замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, что значительно расширяет круг изучаемых объектов. Тетрагидропиррол-2,3-дионы обладают своеобразными химическими свойствами, они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла, так и карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что позволяет формировать различные конденсированные гетероциклические системы. Для фармацевтической химии тетрагидропиррол-2,3-дионы интересны прежде всего как модели для синтеза соединений с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной активностью. Таким образом, синтез тетрагидропиррол-2,3-дионов, изучение их химических свойств, биологической активности и влияния строения на биологическую активность является актуальным.
Цель работы. Совершенствование известных и поиск новых методов синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих в положении 1 различным образом функционализированные алкильные, гетерильные заместители, атом водорода, а также ароильные или гетероильные заместители в положении 4.
Задачи исследования.
-
Осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов,
содержащих в положении 1 атом водорода, различные алкильные, гидроксиалкильные, карбоксиалкильные заместители и их функцио- нальные производные;
-
Осуществить синтез 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих
в положении 1 и 4 гетерильные заместители;
-
Изучить трехкомпонентную реакцию эфиров ароилпировиноградных
кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола,
установить влияние нингидрина и изатина на протекание трехкомпонентной реакции вместо ароматического альдегида;
-
Разработать простые препаративные методы синтеза 1-алкил и 1,5-
диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов;
-
Изучить реакции синтезированных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с
моно- и бинуклеофильными реагентами, алифатическими диазосоедине-
ниями, солями арилдиазония и другими алкилирующими и
ацилирующими реагентами;
-
Провести фармакологический скрининг полученных соединений,
проанализировать его результаты, установить зависимость между
биологической активностью веществ и их строением, выбрать
наиболее перспективные вещества для их дальнейшего углубленного
изучения в качестве потенциальных лекарственных средств.
Научная новизна. Разработана методология синтеза 1,4,5-тризамещенных пирролидин-2-онов на основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина. Разработан метод синтеза 5-арил-4-ацил-1Н(алкил, гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. На основе трехкомпонентной реакции с участием аминокарбоновой кислоты (ее эфира, амида, нитрила) разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных. Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Установлено, что взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградных кислот или его натриевой соли с смесью ароматического альдегида и алкил- или ариламина приводит к образованию солей, из которых при обработке соляной кислотой получаются 1-алкил и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны. Для установления пространственного строения полученных соединений проведен рентгеноструктурный анализ молекул 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она. Изучено взаимодействие полученных 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Установлено, что в основном реакция протекает по атому углерода енолизованной карбонильной группе в положении 3 гетероцикла с образованием арил(алкил)-аминопроизводных. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются 5-арил-4-(1-арил(алкил)аминоэтилиден)-1-карбоксиалкилпиррол-2,3-дионы. Впервые взаимодействием эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола получены тетразоло[1,5-a]пиримидины. Установлено, что взаимодействие метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина приводит к образованию спиропроизводных фурана, тогда как аналогичная реакция с изатином в качестве альдегида – спиропроизводных пиррола. Разработан простой способ синтеза 4-незамещенных 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных. Взаимодействие 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом и этилендиамином, о-фенилендиамином приводит соответственно к образованию конденсированной системы пирролопиразола, пирролодиазепина. Взаимодействием 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с о-фенилендиамином впервые получены конденсированные системы пирроло[2,3-b]хиноксалина. На основании данных ИК и ЯМР 1Н спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений. Осуществлен синтез 530 новых веществ, 303 из которых подвергнуто биологическим испытаниям на различные виды биологической активности.
Приактическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-алкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-гидроксиметил(алкил)-3-гидрок-си-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирро-лин-2-онов и их производных: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метокси(этокси)-карбонилметил-3-пирролин-2-онов и 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-4-(2-тиеноил(фураноил))-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ароил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов, 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов, 3-ариламинопроизвод-ных 3-пирролин-2-онов, 4-(1-ариламиноэтилиден)пиррол-2,3-дионов, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов, 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов, 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2’-индан]-2,1’,3’-трионов, 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)-спиро[2.5-дигидрофуран-5,3’-индол]- 2,2’-дионов, 1-замещенных 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3’-индол]-2,2’-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов и 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов,
5-замещенных 3,4-диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов, 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепиов, 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов.
Среди полученных соединений обнаружены практически нетоксичные вещества с ноотропной, противовоспалительной, анальгетической и антимикробной активностью, сравнимой с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике. 4-Ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама в меньших дозах (1/60 от ЛД50) и обладающий низкой токсичностью рекомендован для углубленных исследований.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на научно-практической конференции «Достижения современной фармации в медицинскую практику» (г. Харьков, 1996 г); на научной сессии ПГМА «К 80-летию старейшего на Урале медицинского вуза» (г. Пермь, 1996 г); на IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1997 г); на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1998 г); на Шестой международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (г. Санкт-Петербург, 1998 г); на III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (г. Пермь, 1999 г); на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002 г); на II международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (г. Москва, 2003 г); на VII научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2004 г); на международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (г. Пермь, 2005 г); на Четвертой международной конференции молодых ученых по органическому химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (г. Санкт-Петербург, 2005 г); VI Региональная конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы химии» (г.Днепропетровск, 2005 г); на конференции Российского фонда фундаментальных исследований «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (г. Владимир, Новосибирск, 2005 г); на всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (г. Пермь, 2006 г); на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов» (г. Пермь, 2008 г); на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2008 г); на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 статей в центральной печати, 1 статья в сборнике, тезисы 38 докладов на конференциях различного уровня, получено 2 патента.
Личный вклад автора в работы, включенные в диссертацию, заключается в теоретическом обосновании задач и практическом их выполнении, в непосредственном участии во всех этапах исследования: проведении синтезов, обработке результатов, доказательстве структуры соединений, написании и оформлении публикаций. В проведении отдельных этапов исследования принимали участие аспиранты Безматерных Э.Н., Катаева А.В., Чиркова М.В., Силина Т.А., Платонов В.С.
Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 397 стр., включающих 148 таблиц и 4 рисунка, и состоит из литературного обзора, экспериментальной части, биологической части, выводов, списка литературы (210 наименований).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Синтез 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидроксипирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, различные фукционализированные алкильные заместители или гетероциклы, а в положении 4 метилсульфонильный или гетероильный фрагмент.
-
Распространение трехкомпонентной реакции на синтез тетразолопиримидинов, спирофуранов и спиропирролов.
-
Взаимодействие полученных соединений с моно-, бинуклеофильными и алкилирующими реагентами.
-
Результаты испытания антиамнестической, противовоспалительной, анальгетической и противомикробной активности синтезированных веществ, установление взаимосвязи их строения с активностью, выбор перспективных соединений для углубленных исследований.
