Введение к работе
Актуальность темы. Сегодня исследования в области химии биологически активных азинов занимают одно из ведущих мест в фармацевтической химии гетероциклических соединений. Среди них наименее изученной группой остаются ненасыщенные оксопроизводные 6Я-1,3-оксазинов.
Немногочисленных представители этих соединений синтетического и природного происхождения обладают разными видами биологической активности. Известны вещества с транквилизирующим, антимикробным, антиагрегаци-онным, противоопухолевым действием. Некоторые непредельные производные 1,3-оксазинов применяются в качестве пестицидов. Многие 6#-1,3-оксазин-6-оны используются в качестве исходных соединений для получения разнообразных ациклических и гетероциклических систем, синтез которых другими методами невозможен или многостадиен. Особенно важно то, что 4-гидрокси-6#-1,3-оксазин-6-оны являются структурными оксоаналагами природных пирими-динов, играющих определяющую роль во многих физиологических процессах живых организмов. Поэтому, все высказанное выше обуславливает поиск новых биологически активных веществ в этом ряду. В литературе, до сих пор отсутствуют сведения о 4-гидрокси-6Я'-1,3-оксазин-6-онах, с функциональными заместителями у С2 гетероцикла, в частности, такие как алкокси- и алкилсульфанильные группы, которые, как известно из литературы часто обуславливают специфические химические свойства гетероциклических соединений и естественно не могут не влиять на их биологическую активность.
Таким образом, 2-алкокси- и 2-алкилсульфанил-4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-оны представляют несомненный интерес с точки зрения теоретической и синтетической органической химии, так и с точки зрения поиска эффективных лекарственных субстанций.
Цель работы состояла в поиске новых биологически активных веществ среди 2-алкилсульфанил и 2-алкокси-4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов.
Задачи работы включали:
разработку методов синтеза неизвестных ранее 2-алкилсульфанил и 2-алкокси-4-гидрокси-677-1,3-оксазин-6-онов;
доказательство строения полученных соединений;
изучение химических свойств, моделирующих возможные реакции оксази-нов с биосубстратами, в частности реакции с водой и аминосодержащими соединениями;
исследование острой токсичности и некоторых видов биологической активности;
разработка методов стандартизации полученных биологически активных веществ.
Научная новизна. В работе впервые изучены методы получения, новых производных 4-гидрокси-6#-1,3-оксазин-6-онов, содержащих у С2 гетероцикла алкокси- и алкилсульфанильные группы. Доказано их строение, исследованы свойства и биологическая активность. Установлено, что они могут являться
синтонами в синтезе новых ациклических и гетероциклических соединений. Впервые показано, что:
направление взаимодействия алкилтио- и алкилкарбаматов с малонилди-хлоридами определяется числом и природой заместителей в молекуле последних, не зависит от природы заместителей в молекуле карбаматов, вариация природы растворителя и температуры реакции позволяет получать линейные Д/У-ди[(алкокси- и алкилсульфанил)карбонил]малондиамиды или 2-алкил-сульфанил и 2-алкокси-4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-оны. Последние в кристаллическом состоянии, газовой фазе и в растворах протонных и апротонных растворителях разной полярности существуют преимущественно в 4-гидрокси-6-оксоформе;
полученные оксазины в водных растворах являются ОН-кислотами (рКа - 7.5-8.5), сила которых зависит от эффектов заместителей у С2 и С5;
экспериментальные данные показывают, что 2-алкоксиоксазины при действии О- и N-нуклеофильных реагентов подвергаются расщеплению в результате атаки нуклеофилом атома С6, контролируемому величиной заряда на нем. 2-Алкилсульфанилоксазины проявляют устойчивость к действию воды и спиртов, в то же время взаимодействие их с iV-нуклеофилами приводит к замещению алкилсульфанилыюй группы и, в ряде случаев к последующему раскрытию оксазинового кольца. Эти отличия в поведении 2-алкокси- и 2-алкилсульфанил-4-гидрокси-6Я-] ,3-оксазин-6-онов соответствуют принципам ЖМКО;
острая токсичность оксазинов (LD5o =152-1650 мг/кг) существенно зависит от строения заместителей в положениях 2 и 5 гетероцикла, влияющих на липофильные свойства молекул. 2-Алкоксипроизводные менее токсичны, чем соотствующими 2-алкилсульфанилоксазины. Впервые показано, что полученные соединения и некоторые продукты их реакций с нуклеофильными реагентами проявляют слабое антимикробное действие. Оксазины с алкилсульфа-нильной группой в положении 2 проявляют выраженное седативное действие;
Практическая значимость. Разработан технологичный одностадийный метод получения 2-алкокси- и 2-алкилсульфанил-4-гидрокси-6#-1,3-оксазин-6-онов на основе взаимодействия карбаматов и тиокарбаматов с малонилдихло-ридами. Впервые показано, что реакции изучаемых оксазинов могут служить удобным способом синтеза разных, в том числе и не описанных ранее соединений ациклического и гетероциклического строения.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на ХП-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), Международной конференции «Современные тенденции органической химии» (Санкт-Петербург, 2004), конференциях «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем» (Санкт-Петербург, 2004), «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2005), Международной научно-технической конференции «Наука и образование - 2005» (Мурманск, 2005), Научно-технической конференции «Успехи в специальной химии и химиче-
ской технологии» (Москва, 2005), VII Школы-конференции по органической химии (Казань, 2005), 4-ой Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования (INTER-COS 2005)» (Санкт-Петербург, 2005)
Публикации. По теме диссертации опубликованы гри статьи: в Журнале Общей Химии, сборнике трудов Московского химико-технологического университета им Д.И. Менделеева, в 60-м сборнике трудов Пятигорской фармацевтической академии, тезисы 10 докладов. 3 Статьи приняты к печати в Журнале Общей Химии.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов собственных экспериментов, экспериментальной части и выводов, содержит 18 таблиц и 18 рисунков. Библиография включает 110 ссылок
