Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 8
1.1 Способы получения изохинолина и его производных 8
1.2. Биологическая активность производных изохинолина 18
2. Экспериментальная часть 33
2.1. Синтез замещенных изохинолинов и их ациклических аналогов 33
2.21 Методы прогнозирования биологической активности синтезированных соединений 47
2.3. Исследование биологической-активности синтезированных соединений 49
2.4. Методы стандартизации и количественного определения замещенных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов 52
2.4.1. Методы стандартизации производных 4-спироцикло-пентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов на примере 6,7-диметокси-1-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро- Ш-спиро [циклопентан- Г,4-изохинолина] (VI д) 52
2.4.2. Методы оценки качества гидрохлорида ]М-[(1-фенилцик-лопентил)метил] (2-морфолин-4-илпропан)амида (XIII г) (Морфоцик-ламида) 58
3. Обсуждение результатов 64
3.1. Синтез замещенных ди- и тетрагидроизохинолинов и их ацикли ческих аналогов 64
3. Г. 1. Синтез, спектры, строение и некоторые свойства нитрилов 1-(3,4-диметоксифенил)циклопентан-1-карбоновых кислот и их произ водных 65
3.1.2. Синтез, спектры, строение и некоторые свойства замещенных 4-спироциклопентан-3,4-дигидро- и 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов (V 6-е, VI а-е) 69
3.1.3. Реакции алкилирования и ацилирования замещенных тетрагидроизохинолинов - синтез производных N-4-спироциклопентан-1,2,3,-4-тетрагидроизохинолинов 77
3.1.4. Синтез некоторых ациклических аналогов тетрагидроизохинолинов — производных 1 -арил-1 -аминометилциклопентанов 90
3.2. Результаты прогноза биологический активности синтезированных соединений 98
3.3. Некоторые сведения о биологической активности синтезированных соединений
3.4. Методы стандартизации и количественного определения замещенных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их
ациклических аналогов 109
3.4.1. Установление подлинности гидрохлорида 6,7-диметокси-1-(3 -нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро- Ш-спиро [циклопентан-1,4-изо-хинолина] (VI д)лопентил)метил] (2-морфолин-4-илпропан)амида (XIII г) (Морфоцик-
3.4.2. Методы оценки качества гидрохлорида Ы-[(1-фенилцик-[THJ ламида).
4. Выводы 115
Список цитируемой литературы
- Биологическая активность производных изохинолина
- Исследование биологической-активности синтезированных соединений
- Методы оценки качества гидрохлорида ]М-[(1-фенилцик-лопентил)метил] (2-морфолин-4-илпропан)амида (XIII г) (Морфоцик-ламида)
- Реакции алкилирования и ацилирования замещенных тетрагидроизохинолинов - синтез производных N-4-спироциклопентан-1,2,3,-4-тетрагидроизохинолинов
Введение к работе
Актуальность темы
В числе азотистых гетероциклических соединений одной из наиболее важных и интересных в биологическом отношении является система изохинолина. Диапазон физиологического действия производных изохинолина весьма широкий: среди них встречаются вещества сердечно-сосудистого действия,5 спазмолитики, обезболивающие и противовоспалительные средства. В структурной основе широко применяемых в медицинской практике спазмолитиков папаверина и но-пшы, лежит бензилизохинолин. Большое число веществ было обнаружено среди близких аналогов папаверина, например, сальсолин, сальсолидин, гуанетидин, которые обладают гипотензивным действием.
Известно к тому же, что некоторые тетрагидроизохинолины образуются в организме из катехоламинов, структурно родственных арилалкилами-нам, принимающих участие в жизненно важных' процессах. Литературные данные свидетельствуют о том, что введение заместителей, являющихся активными фрагментами других известных соединений, к атому азота тетра-гидроизохинолинов и арилалкиламинов приводит к появлению у них соединений симпато- и адренолитической активности.
Таким образом, синтез новых биологически активных производных изохинолина, перспективных, в том числе, и для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, является задачей актуальной.
Цель исследования
Синтез новых биологически активных средств сердечно-сосудистого действия среди производных 1,2,6,7-замещенных-4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и их ациклических аналогов, исследование их строения, физико-химических свойств, биологической активности, разработка методов стандартизации.
Задачи исследования
Разработка методов получения серии ди- и тетрагидроизохинолинов, содержащих спироциклопентановое кольцо в 4-м положении и арильные, алкильные и гетероциклические заместители у атома азота спироцикло-пентантетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов - арилцикло-пентил аминов.
Исследование реакций алкилирования и ацилирования полученных тетрагидроизохинолинов, их ациклических аналогов и синтез ряда амидов.
Доказательство строения полученных соединений и исследование их наиболее важных физико-химических свойств.
Изучение токсичности и антиаритмической активности полученных соединений: установление связи их строения с биологической активностью.
Разработка методов стандартизации: методик идентификации, определения
чистоты и количественного содержания полученных соединений.
Научная новизна
Впервые показано, что внутримолекулярная циклизация 1-арил-1-(К-ациламинометил)циклопентанов под действием хлорокиси фосфора протекает региоселективно в результате атаки атома С6 бензольного кольца карбонильным атомом углерода. Установлено, что объемные циклопентильные заместители в {3-положении по отношению к амидному атому азота 1-арил-1-(Ы-ациламинометил)циклопентанов не оказывают существенных пространственных препятствий гетероциклизации. Производные 4-спироциклопентан 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 1-арил-1-аминометилциклопентана с высокими выходами ацилируются хлорангидридами и эфирами алифатических и ароматических карбоновых кислот и алкилируются эфирами галогенкарбо-новых кислот. Атомы брома N-бромацилпроизводных 4-спироциклопентан 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и 1-арил-1-аминометилциклопентанов далее замещаются вторичными аминами (морфолином и пиперидином).
Доказана структура, изучены токсичность и защитное антиаритмическое действие синтезированных соединений, установлено, что некоторые из них обладают низкой токсичностью и умеренно выраженным антиаритмическим действием.
Практическая значимость и уровень внедрения работы
Разработаны технологичные методы синтеза 4-хлорметилвератрола, производных неизученных ранее спироциклопентантетрагидроизохинолинов, их ациклических аналогов. Разработаны методы стандартизации: методики установления строения, качества и количественного содержания синтезированных групп биологически активных веществ. Обнаружено, что N-гетерилалканоил-1-фенил-1-аминометилциклопентаны более активны на модели хлоридкальциевои аритмии, чем соответствующие циклические аналоги - замещенные спироциклопентантетрагидроизохинолины.
Установлено, что гидрохлорид Ы-[(1-фенилциклопентил)метил]-2-морфолин-4-ил-пропанамида обладает низкой токсичностью и проявляет в эксперименте защитный антиаритмический эффект, сравнимый по величине с эффектом верапамила. По результатам прогноза, полученного с помощью компьютерной системы ПАСС, он может обладать антиаритмическим, ана- 5
лептическим, кардиоваскулярным, кардиопротекторным, спазмолитическим, психостимулирующим и противовирусным (в том числе и анти-ВИЧ) действием, являясь при этом также ингибитором бляшкообразования. Это соединение передано для дальнейшего углубленного фармакологического изучения под условным названием «Морфоцикламид», для него разработан проект ФСП, лабораторный регламент.
Результаты исследования внедрены в курс лекций по органической химии для студентов II курса фармацевтического факультета и Ш курса факультета промышленной технологии лекарств ГОУ ВПО СПХФА (акт внедрения согласно протоколу № 4 от 21 февраля 2007 г).
Апробация работы
Основные результаты исследований доложены на конференциях Института тонкой органической химии НАН Республики Армения, межинститутском коллоквиуме «Химия азотсодержащих гетероциклов», "Химическая наука Армении на пороге XXI века" (Ереван 2000 г.), международной научно-практической конференции, посвященной 85-летию СПХФА (Санкт-Петербург, 2004 г.) на конференции «Наука и образование-2005 г» (Мурманск, 2005).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 работ (3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ и тезисы 3-х докладов).
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 24 таблиц, 14 схем и 10 рисунка. Список литературы включает 154 источников.
Положения, выносимые на защиту.
Разработка оптимальных условий технологичного метода синтеза 4-хлорметилвератрола реакцией хлорметилирования вератрола парафор-мом и газообразным хлороводородом.
Изучение влияния объемных циклопентильных заместителей в Р-положении по отношению к амидному атому азота на процесс внутримолекулярной циклизации 1-арил-1-(К-ациламинометил)циклопен-танов под действием хлорокиси фосфора.
Изучение реакций алкилирования эфирами галогенкарбоновых кислот и ацилирования хлорангидридами и эфирами алифатических и арома- 6
тических карбоновьгх кислот производных 4-спироциклопентан 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 1-арил-1-аминометилциклопентана с последующим замещением атома брома полученных N-ацилпроизводных морфолином и пиперидином.
Разработка методов стандартизации: методик идентификации, определения чистоты и количественного содержания синтезированных замещенных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизоинолинов и их ациклических аналогов.
Изучение биологической активности синтезированных соединений, установление связи «структура — биологическое действие и разработка проектов нормативной документации на субстанцию «Морфоцикла-мид» (гидрохлорид Ы-[(1-фенилциклопентил)метил(2-морфолин-4-ил-пропанамида) (ФСП и лабораторный регламент).
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ 1.1. Способы получения изохинолина и его производных
Изохинолин (2-азанафталин или бензо[с]пиридин)! (7) является одним из трех возможных азанафталинов, но обычно изображается и нумеруется так же, как и хинолин.
8 1. 1
Впервые изохинолин был выделен в 1885 г. Хугеверфом С. и Дорпом В. [79] из хинолиновой фракции каменноугольной смолы [72,:150] в виде плохо растворимой гидросульфатной соли. Изохинолины встречаются и в природе - в алкалоидах опия. Как правило, но не всегда, гетероциклическое кольцо в этом случае восстановлено (ди- или тетрагидропроизводные) и замещено в положении 1. Структурное звено фенилэтиламина, присущее изохинолино-вым алкалоидам, включено также в ароматические аминокислоты — фенила-ланин и тирозин, которые являются предшественниками биосинтеза алкалоидов [126]. Высокая биологическая активность производных изохинолина проявляется, и в ароматических изохинолинах (например - эллиптицин), ив дигидроизохинолинах (но-шпа), и в тетрагидроизохинолинах (леморан). Благодаря этому они нашли широкое применение в медицинской и исследовательской практике/
К наиболее широко применяемым синтетическим методам получения изохинолинов относятся синтезы Бишлера-Напиральского, Пикте-Шпенг-лера и Померанц-Фрича [55, 117, 152, 54, 57]. Метод Бишлера-Напиральского был разработан в 1898 г. и с тех пор многократно усовершенствовался. Он состоит в образовании 3,4-дигидроизохинолинов (4) в результате замыкания цикла в 2-фенилэтиламидах (3), иными словами — это циклодегидратация N-ацил-2-арилэтиламинов (2) под действием P2O5J РОз, PCI5 [55].
W^ її VV~V
NH, iA KU _
Заместители в бензольном ядре N-ациларилэтиламинов оказывают су- . щественное влияние на стадию элекрофильного замьжания цикла. Так, элек-тродонорные заместители, например метоксильные группы, повышают как выход 3^4-дигидро-б-метоксиизохинолина, так и скорость реакции, особенно если находятся в положении (3) бензольного кольца амида [120]. Электроакцепторные группы, такие как нитро-грутша или галоген, естественно замедляют реакцию. В качестве ацильных заместителей могут быть использованы фрагменты как алифатических, так и ароматических кислот. Подробнее эта-. реакция освещена в обзорных статьях Генслера В. [15] и Бентли К. [52].
Реакция Пикте-Шпенглера [117], состоящая в конденсации арилэтила-мина (2) с карбонильными соединениями и последующей гетероциклизацией образующихся при этом оснований Шиффа (5)>в присутсвии кислотных катализаторов, приводит к образованию 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов (6).
~ iA/Ni
NH2 і ^^J N _ V^VH
R 2 R с НС R A1
В качестве карбонильного компонента используются как алифатические, так и ароматические или алициклические альдегиды, в результате конденсации которых с аминами могут быть получены тетрагидроизохинолины с разными заместителями в пиридиновом кольце изохинолина [120, 152]. Активация ароматического кольца гидроксильными группами позволяет осуществлять замыкание цикла по Пикте-Шпенглеру в мягких условиях [85]: Так, производные 3-гидроксифенилэтиламина (7) циклизуются в отсутствии кислотных катализаторов [85].
Wii" - kA>
h l4^ і
7 R R 8
Шан P. с сотрудниками [128] по аналогии с реакцией Пикте-Шпенглера получили ряд 1-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов (12), используя в качестве карбонильных соединений кетокислоты (10.)
|1 * R
Г J nh2 + o-c-cooh —-Г I
R 9' 10 R " -'С\ R
R= Н, ОН, R = Н, ОН, R2= С3Н7,СН2С6Н5
Ведя исследования подобного рода, Рахлин С. в 1968г. описал синтез 3-карбоалкоксиизохинолинов (14), что расширяет область применения этой реакции [119].
сн О
Т Т LC00CH3 Хн hcOOCH3
H0AJ NH* "-„oA^A^nh
13 14 CH3
Другим способом получения изохинолинов является метод Померанца-Фрича [54, 57]. Бензальдиминоацеталь (16) при каталитическом действии кислоты подвергается циклизации с образованием изохинолина (17).
Как видно, этот метод позволяет получать ароматическое ядро изохино-лина, в то время как первые два на,основе фенилэтиламинов приводят к образованию частично гидрированных производных. В 1960г. Винот Н., исследуя синтез изохинолинов по реакции Померанца-Фрича использовал первичные бензиламины (18) и моноацеталь глиоксаля (19) [145].
N-Бензилиминоацеталь (20), взаимодействием с магнийорганическими соединениями, превращена в бензиламинопроизводное (21). В качестве конденсирующего средства для циклизации последнего в 1,2-дигидроизохи-нолин (22) Винот Н. и Раймонд М. использовали газообразный трехфтори-стий бор [146].
NH2 +
1.R-MgX 2. H20
BF.
OEt OEt
R=R1=H,R2=H(a),R=H,R]=C6H5,R2=CH3(6)
Новый метод синтеза 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (25) описан Шванном Т. [123]. Этот метод напоминает реакцию Померанца-Фрича. Конденсацией бензальдегида (15) с 2-гидрокси-2-фенилэтиламином (23) и восстановлением полученного основания Шиффа натрия боргидридом синтезирован 2-бензиламинофенилэтанол (24), кипячение которого с кислотой бромистоводородной приводит к тетрагидроизохинолину (25).
С6Н5
HOwCBHs
н
с* + H2N -СН2- СН-С6Н5 кдн.
Фотохимической циклизацией N-хлорацетилбензиламинов (26) в ацето-
нитриле Икеда М. и сотр. получали 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-З-оны (27)
[81].
26 R R = H,Ar ^R
Ряд синтезов тетрагидроизохинолинов осуществлен присоединением иминов к литийорганическим соединениям. Так, Дэвис Ф. [66] описал синтез
замещенных изохинолинонов (29) присоединением иминов к литий производному диалкиламида о-толилбензойной кислоты (28).
сн,
NHLi
N-R2
R-N=CHR
1-Замещенные изохинолины трудно синтезировать методом Померанца-Фрича, так как первая стадия — образование кетимина идет не так гладко, как конденсация с бензальдегидом. Поэтому используют другой метод проведения реакции: замещенный бензиламин (30) конденсируют с полуацеталем глиоксаля и образующийся имин (31) циклизуют обычным способом.
OEt
72% H2S04
10С Me0
NH,
OCHCH(OEt)2
MeO T 140 MeO
ЗО МЄ 31 -- 32
Из новых методов, вошедших в практику сравнительно недавно, следует упомянуть синтез незамещённого 3-карбокситетрагидроизохинолина (35 а) [91] конденсацией^ о-дигалогенометилбензолов (33 а, б) с ацетиламинома-лоновым эфиром в одну стадию, или замещённых изохинолинов (35 б) с выделением промежуточных диэфиров.
NHAc
г*^>^^х МеООС
33 х=С1 (а), Вг (б)
СООМе
35 а
соон
СООМе
^ NHAc
'СООМе
^ ^. .СООМе f\{J^^ СООМе
NaOH I МеОН f^Y~^(COOH
н,о,юо с
Известны разнообразные примеры образования изохинолинов из окси-мов З-фенил-2-пропенонов при перегруппировке Бекмана. Например, если оксим коричного альдегида (36) обработать Р2О5 в условиях перегруппировки Бекмана, то образуется изохинолин (37) в результате замыкания цикла в N-стирилформамиде.
1&-
NH / COR
Изохинолины, как известно, могут образовывать ковалентные аддукты
(38) — продукты присоединения, цианид иона к N-ацилизохинолиниёвым солям, (аналоги соединений Рейссерта). Последние используются в синтетических целях для введения заместителя в первое положение изохинолинов (39) [121].
N-COPh
N-COPh
NC Н
NaH,RX
NaOH
Синтез производных 1-замещённых. 3,4-дигидроизохинолинов предложен Риттером Д. [122]. Нагреванием метилэвгенола (40)" с ароматическими нитрилами (41) в»присутствии минеральных кислот получены 1-арилпроиз-водные 3,4-дигидроизохинолина (42).
'2 +
41 R
мео. ^г\ /\
МеО'
R=R = AIk
Весьма- близок к предыдущему методу и способ синтеза 1-алкил-(аралкил)дигидроизохинолинов (44), предложенный Мино Г. и- Тамайо М.э заключающиеся' в конденсации- 3^4-диметоксифенилацетилхлорида- (43) с ацетонитрилом в присутствии хлорного олова [136, 111]. Выход 3,4-дигидро-изохинолинонов,- получамемых этим методом; достигает 80-90 %.
Mc0Y^Y^f R-CH2-CN.,SnCI4
MeO^ « ~*
CH2-R
R = Н, СНз, ССЬ, -СбН5, 3,4-(СНзО)2СбНз Пеерсада Н с сотр. [98] использовали разработанный-Катрицким, А. метод синтеза N-метилтетрагидроизохинолина (48), содержащей атомы хлора в* ароматическом* ядре, основанный на использовании гидроксиметилбензот-риазола (45). Легко образующееся бистриазолопроизводное (46) в.присутствии алюминия ^хлорида дает тетрагидроизохинолип (47). Последний при действии- натрия боргидрида превращается в целевой 2-метил-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (48). Этот метод был успешно применен для получения природного алкалоида N-метилгелиамина (49).
4s.
>
N N4
а
/N
Аіа
МеО.
MeO^^^'V CK 49
Новому синтезу спиродиеноновых алкалоидов посвящена работа японских ученых Хамамото X. и сотр [77]. Ими проведена реакция внутримолекулярного окислительного присоединения N-защищенных бензилтетрагидроизо-хинолинпроизводных с помощью поливалентных йодных (III) реагентов. Примечательно использование авторами комбинации фенилйодбистрифтор-ацетата (РГРА) и гетерополикислот (HPА), которая во влажном ацетонитриле легко образует морфодиеноновые алкалоиды (51, 52). Неоспириндиеноновые алкалоиды высокими выходами были получены авторами в неводных условиях. Реакция окислительного присоединения N-защищенных бензилтетра-гидроизохи-нолинпроизводных (50) с (PIFAf и HP А) выглядит таким образом:
NX +
МеО \^ 52 ОМе
CHjCN
X=COCF3, COC6F5, СНО, C02Et, СН3.ВН3
В сообщении Шкляева Ю. и сотр. [42]'речь идет о синтезе и химических свойствах 1-функционально замещенных 3,4-дигидроизотиокарбостирилови 1-(оЬ-хлоракил)-3,4-дигидроизохинолинов. Как удалось установить, 3,4-дигидроизокарбостирилы легко переходят в-соответствующие тиопроизвод-ные (далее тионы 53) при нагревании с пятисернистым фосфором в пиридине. Эта реакция открывает простой и препаративно удобный путь к получению как разнообразно замещенных по атому серы тиолактимных эфиров, так и аннелированных азот-и серосодержащих гетероциклов.
SAlk
Ахрем А. и сотр. [11] конденсацией метилтиоимидата тетрагидроизохи-нолона с циклоалкан-1,3-дионамИ' получили циклоалкилиденизохинолины (54), которые являются важными субстратами органического синтеза и обладают ценными видами биологической активности. Тем не менее единой точки зрения по вопросам строения этих соединений пока не достигнуто, что связано со сложностью наблюдения и интерпретации накладывающихся друг на друга конформационных и таутомерных превращений.
R - COOMe, OH, OAc, Z = CH2, GHMe, ЄНМе2, (Cffi)2 В результате исследований Михальчук А. и соавторов [3 0], циклоконден-сацией 1-алкил-3,4-дигидроизохинолинов (55) с бензилиденовыми производными (56 или 57), а также трехкомпонентных конденсаций указанных азоме-тинов с ароматическими альдегидами (58) и метиленактивными соединениями (59) или (60) соответственно получены пиримидо[5,4:5,6]пиридо[2Д-а]изохинолины (61) и новые производные бензо[а]хинолизина (пиридо[2,1-а]изохинолины (62).
Взаимодействием 2-(3,4-диметоксифенил)-2-этилбутиламина с хлоран-гидридами алифатических или ароматических карбоновых кислот получены амиды (63). Восстановление последних; лития алюмогидридом приводит, к вторичным аминам (64), а циклизация по Бишлеру-Напиральскому — к 3^4-дигидроизохинолинам (65), восстановление которых натрия боргидридом дает соответствующие тетрагидроизохинолйны(о'б) [1].
LiAIH,
МЮулХ.
NH - С - (СН,) nR, „<Ц^ NHCH2(CH2) n R
я " МеО
63 О 64
~fH NABH4 Ме0'
65 (CH2)nR 66 WnR
Ряд изохиназолиниламиноалканолов (69) получен из 6,7-диметокси-4,4-диэтил-2-(2,3-эпоксипропил)-152,3,4-тетрагидроизохинолина (68), который в
свою очередь был синтезирован взаимодействием 6,7-диметокси 4,4-диэтил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (67) с эпихлоргидрином [2].
Осуществлен синтез 1 -стирил-2,2-диэтил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов (70) и соответствующих ациклических аналогов — N-замещенных арилалке-ниламинов [б]. Для синтеза целевых продуктов .было применено избирательное восстановление алюмогидридом лития и гидридом алюминия амидной и иминной групп, сопряжённых с углерод-углеродной-двойной связью.
гчН.
Ч^Ч^ысн, - сн - сн,
MeO ^-^ ^"^ 2 | I 2
69 ОН NH-R
к 1 J
NCH,
-О'
Изучены возможности гидрирования, алкилирования и ацилирования* 3,3-диметил-6,7-диметокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (71) разными реагентами; а также восстановление карбонильной группы лития.алюмогидридом и натрия боргидридом, позволившие получить серию замещенных тетрагидроизохинолинов (72-76) [7].
Н3 aRCHO+HCOOH
СН, ""
Me'
.NH LiAIH4
Ме' Mel
Ph2CHCH2CI
RCOC1
NCH,R
NCH,CHPh,
N-COR
NaBH4
LiAlH4
Me
В последние годы синтез производных спироизохинолинов привлекает все большее внимание исследователей, о чем свидетельствуют данные патентной литературы [84, 88-90]. Активность этих соединений, как блокаторов медленных калиевых каналов» и лигандов М-рецепторов, делает их кардио- и-нейро-протекторными средствами. Броггини Г. и соавторы в своих работах [48, 49, 135]'сообщают о синтезе новых 4-спироизохинолиных структур (79) тремя последовательными стадиями (алкилирование / внутримолекуярная реакция Хека / процесс 1,3-диполярной циклоконденсации). В целом, этот процесс приводит к образованию одной C-N, две С-С и одной С-гетероатомной связей. При получении экзоциклических С=С производных (78) из соединений (77) в условиях реакции Хека имеет место-известная многосторонность
процесса 1,3-диполярной циклоконденсации при получении пятичленных гетероциклических колец [50, 116].
Heck reaction
+ /4/^
-R
1,3-dipolar
cycloaddision
>
X,Y=Br,L,OTs
Фактически, использование нитрилоксидов, нитрилиминов; азометинили-дов как 1,3-диполов, приводит к образованию изоксазоло-, пиразоло и пи-рроло-4-спироизохинолинов общей формулой (79). Экзометиленовые изохи-нолины (78) были циклизованы методом» Хека в разных условиях. При* проведении реакции в присутствии катализаторов Pd(PPh3)4 были выделены и охарактеризованы стабильные промежуточные комплексы о-алкилпал-ладиум иодидов [44, 56, 58].
Метод синтеза 1,1-спирозамещённых изохинолинов описанный в работе Каметани Т. и сотр. [89, 90], заключается в конденсация' замещенных |3-гидроксифенилэтиламинов с алициклическими карбонильными соединениями по реакции Пикте-Шпенглера. Так, конденсация амина (80) с циклогекса-нономт (81) приводит к оксазолидону (82), при. нагревании которого в спирте образуется 1,1 -пентаметил ен-4,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (83), а не основание Шиффа.
он
но^^^ но-
Q N)
Новый синтез спирозамещенных.тетрагидроизохинолинов (73), имеющих-заместители в "спирокольце", проведен конденсацией гидроксифенил-этиламинов (84) с алициклическими и гетероциклическими кетонами, в результате которой' получены 1,1-спироциклические-1,2,3,4-тетрагидроизо-хинолины (55)[53, 86].
но
NH2 + О
X = CH2l NH, N-CH3, R = Н,СН3, С6Н5
Конденсацией гомовератриламина (86) с алициклическими кетонами получены 1,1-спирозамещенные 6;7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохино-лины (87, 88) [50, 116]. Если соединения (84, 85) образуются с удовлетворитель-
ными выходами (80%) при нагревании реагентов в спирте, то выход 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов (87, 88) даже в более жестких условиях — при длительном кипячении в концентрированной фосфорной [133] или полифосфорной кислоте [93], достигает всего 10-28 %.
МеСХ
NH,
d-
(СН2)П
(СН2)п п = 0, 1
Взаимодействием 3,4-диметоксифенилацетамида (89) с замещенными пиперидонами в присутствии полифосфорной кислоты Крюндвеллом Е. синтезированы 1 -(4,4-спиропиперидино)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизо-хинолин-3-оны (90) [76].
N-R
R — С2Н5, CgHjjCr^t CgHgCr^CHj
-с;
Для синтеза 4-спирозамещенных тетрагидроизохинолинов (93) соответствующие фенилциклоалканметиламины (91) конденсируют с муравьиной кислотой, получая N-формилпроизводное (92), циклизующееся под действием фосфорного ангидрида, и при дальнейшем восстановлении превращающееся в 6-метокси-4,4-спироциклогексан-1,2^3,4-тетрагидроизохинолин (93) [140].
1 Р205,2 [Н]
НСООН МеО
МеО-
Японскими химиками взаимодействием инданонов (94) с натрия азидом получены 4,4-спирозамещенные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины (95) [130].
N-CH3
Квартером С. и сотр. конденсацией 1-(3-метоксифенил)-3-(]Ч-метила-мино)бутиронитрила (96) с 1,2-дихлорэтаном получен нитрил (97), восстановление которого даёт соответствующий 1,1-спирозамещенный 1-ариламин (98) [97, 63]. Ацилирование и последующая циклизация последнего позволяет получать производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (99).
CH,
CI(CH2)2CI
CN
MeO,
1. R-CO-CI. POCI3 MeQ
R = C6H5CH2
Ранее неизвестные 3-ариламино-152-дигидро-1-изохинолоны (100) получены Кучеренко Т. и сотр. конденсацией 2-цианометилбензойной кислоты с ариламинами [96]. бработкаэтих соединений изоникотиноилхлоридом приводит к 3-ариламино-4-изоникотиноил-1,2-дигидро-1-изохинолонам (101), которые* при взаимодействии с алкилирующими агентами превращаются^ в соответствующие пиридиниевые соли (101 а). Депротонирование последних под действием пиридина безводного сопровождается замыканием- пирроль-ного кольца и приводит к образованию спироциклоизохинолинов (102) с хорошими выходами (75-85 %). Взаимодействием изохинолонов (100) с хлор-ацетилхоридом был синтезирован 3-(4-толил)-2,3,4,5-тетраігїдро-1і7-пирроло[2,3 с]изохинолон-1,5-дион (101 б)
n--at \~X!
СІСКгСОСІ
-Аг
~. CH2CN
Гі^ґ ArNH,
соон
1.2: Биологическая активность производных изохинолина
Система изохинолина является одной из наиболее важных и интересных в биологическом отношении в числе азотистых гетероциклических соединений. Диапазон физиологического действия производных изохинолина весьма обширен: среди них встречаются вещества сердечно-сосудистого действия [70, 102,106], соединения с противоопухолевой активностью [45, 71], обезболивающие и противовоспалительные средства [105, ПО], спазмолитики и т.д. [46, 141]. Несмотря на столь большое разнообразие физиологического действия изохинолинов, существует их химическая общность, выражающаяся в однотипности основного гетероциклического скелета молекулы. Ярче всех свойств у изохинолинов выражено сосудорасширяющее действие. При этом, физиологическое действие лекарственного вещества может быть направлено
либо на мышцу, либо на ее нервный, аппарат-Миотропные сосудорасширяющие средства понижают также тонус гладких мышц внутренних органов, поэтому их называют миотропными спазмолитиками. К ним относятся такие производные изохинолина, как папаверин {103), но-шпа (/23) и ряд папаве-риноподобных препаратов [113, 129] ]
Папаверин впервые был открыт в 1848г. Мерком в опии. Строение его установлено путем изучения продуктов распада, а затем подтверждено синтезом [147] .
103 Г*1)]
| ОМе '
ОМе
Папаверин [23] понижает тонус и уменьшает сократительную активность гладких мышц внутренних органов и сосудов, оказываяш связи с этим сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Bi больших дозах он-: снижает возбудимость, сердечной" мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость,. оказывая;также некоторый седативный эффект. Применяющегопри? пилороспазме, холециститах, спастических колитах, при эндартерите и спазмах сосудовголовного мозга.
Папавериноподобные препараты! найдены: среди самых разных классов* органических соединений..Естественно, в первую очередь, они были, обнаружены, среди близких аналогов; папаверина с варьируемыми заместителями* в изохинолиновом и бензольном кольцах;.Замена,метоксильных групп в молекуле папаверина метилендиоксидными и введение метального радикала к Є3, привело »к эйпаверину (704) - менее токсичному и более эффективному спазг молитику [39]
Если: же в метиленовую группу,, связывающую изохинолиновое и бензольное ядра, ввести гидроксильную группу,, то токсичность молекулы увеличивается. Удаление метиленовои группы; приводит к нейпаверину {105) [69]. Частичная замена метоксильных групп этоксильными ведет к соединениям, имеющим небольшие преимущества перед папаверином. [94], однако аналог октаверин (І Об) с триэтоксифенильным радикалом в несколько раз активнее папаверина [82, 75]. Несмотря; на преимущества рассмотренных соединений- перед папаверином, они не нашли широкого практического применения из-за нежелательных побочных эффектов.
Дальнейший поиск спазмолитиков в этом ряду привел к получению 1-аминоалкил изохинолинов. Так, Б.. Foin с сотрудниками^ конденсируя: 1-хлорметил-3-метилизохинолин {107) с.рядом ароматическихаминов^атакже с. 1,2Д-4-тетрагидроизохинолином, получили соединения (70S) и (ІОР),-облат дающие высокой спазмолитической'активностью«[73]1
107 \С1 109
R = CgHgCn2i СдП5Сп2СН2іСдП5СН2СНСНз
Є целью сравнительного изучения физиологической активности поиски велись также среди частично ^гидрированных изохинолинов: Дёлаби, исследуя серию»3;4-дип!дроизохинолинов(12(?агб)^ показал, что наиболее активными этих соединений является изопропоксиметоксифенилп^ (110в)\6Т\.
ОМе '
R = C2H50, С3Н70, |-С3Н70
Из других спазмолитиковj.производных ЗН-дигидроизохинолина^ следует отметить 1-алкилпроизводные (777)j синтезированные Сугасава Є'.. с сотрудниками [134]'. Введение атомагалогена вбёнзольноежшьцо бензилизохинр-линов и соответствующих:3,4-дигидропроизводных, как отмечают Виел'Є; и сотр., приводиткповышению спазмолитической активности [142]:
РОСІ,
меойп
МеСГ^^ NH2
111 CH2-R
86 '
R - C2H5, C3H7, С^Нд
CH2 - R
огласно?данным В: Кевовиллера, 1-(2і-бром-4,5-диметоксибензил)г6*7-этокси-3,4-дигидроизохинолин (і112);более:активен и^ менее токсичен, чем* папаверин илшего тетраэтоксианалог - перпарин (113) [13 8] I
ЕЮ-
Фторпроизводные изохинолина изучены. Бельштейном Д«. и Дайком. Є. [51]. Если в тетрагидроизохинолине'('і7^) предположить наличие шестичлен-ного і цикла, образованного водородной1 связью: между N. -H'"'F, то становится-ясным его активность, сравнимая с берберином (115), обладающим гипотент зивным действием [24].
Берберин встречается в природе^ корнях и листьях барбариса и в ряде других, растений: Он проявляет разные фармакологические эффекты — сни-
жает артериальное давление и замедляет ритм сердечной деятельности, вызывает сокращение матки, усиливает выделение желчи. Обладает химиотера-певтической активностью, применялся для лечения лейшманйоза и малярии, как желчегонное средство при хроническом гепатите, холецистите, желчека-менной болезни.
Варьирование структуры папаверина приводит к соединениям, обладающим разными видами биологической активности [148]. Фармакологическое изучение версидина {116) показало наличие у производных не только спазмолитического, но и анальгетического действия [59, 107].
МеО
.NCH3
117 СН2
х_У Vy
Х=Н, CI, Y = 0, S, S02
Виель С. с соавторами замещали одну из метиленовых групп в фенэ-тильного фрагмента версидина электроотрицательным атомом (кислород, сера и сульфогруппа) {117) [143], что, как и предполагали авторы, привело к усилению анальгетических свойств полученного соединения.
Замена экзоциклической фенильной группы в 1-бензилтетрагидро-изохинолинах {118) пиридиновой приводит к существенным изменениям биологических свойств. Так, 1-(4-пиридилметил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин {119) проявляет гипертензивные свойства [101].
Сравнительно простые тетрагидроизохинолины* (727), полученные нагреванием гидроксифенэтиламинов {120) с разными кетонами в спирте, обладают анальгетическим, противовоспалительным и спазмолитическим действием [87].
NH,
R—С—R
120 т
R, R = HjCrbji С2Н5І CgHg
Дальнейшие исследования показали, что наличие ненасыщенного замес-
тителя в боковой цепи изохинолинового кольца также способствует увеличению спазмолитической активности. Полученный Иваи И. и Ироака Т. N-метил-4-метилен-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (122) обладает выраженным сосудорасширяющим действием [83].
Интерес к соединениям подобного рода привел к открытию замечательного спазмолитика но-пшы (123), химический состав которого близок к составу папаверина.
Но-шпа — 1 -(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин (123), применяется при спазмах желудка и кишечника, спастических запорах, желчно- и мочекаменной болезни (колики); холециститах, хо-лангитах, иногда при спастических состояниях матки, при спазмах периферических сосудов (облитерирующий эндартерит, болезнь Рейно). Действие но-пшы во много раз интенсивнее, чем у и папаверина и перпарина, а к тому же этот препарат значительно менее токсичен [20].
Особый интерес среди производных изохинолина представляют соединения, обладающие антиаритмическим действием. В качестве примера можно привести упомянутые выше соединения (72-76), на фоне выраженной ги-потензии предупреждающие трепетание предсердий. В настоящее время в, качестве гипотензивных средств большое значение приобрели симпатолити-ки — вещества, которые нарушают или препятствуют выделению норадрена-лина, вызывающего повышение' кровяного давления. Среди таких производных изохинолина широкое клиническое применение нашли сальсолин (124) [41, 132], сальсолидин (125) [47], этихин (126) [112] и др.
МеО-ЧА^Ш Mc0J^Jk.NH 4^A^-N-CH2-CH2-CH2-N< 3 Сгц
125 СНз Ш
Считая, что активным началом гипотензывной активности в гуанетидине (127) является остаток гуанидина, Веннер В. синтезировал подобное соединение - деклинакс (129) [151] из тетрагидроизохинолина (128).
Ш ^^^ + HN-fc-NH, f\
"n-^4jh 4-^4.^-NH - ^>Ч .N—C-NH2
N NH, -^-\/ _CHjSH v ^ T^
Деклинакс (129) помимо выраженной гипотензивной активности, обладает также анестетическим действием [104]. Дальнейшие исследования в этом направлении показали, что наличие атома галогена в бензольном кольце деклинакса повышает гипотензивную активность. Так, соединение (130) об-
ладает свойствами гуанетидина и папаверина [124].
NH О имз
Небольшими структурными изменениями деклинакса {129) получено соединение (131), проявляющее гипотензивную и анестетическую, активность [125]. Введение арилалкильных радикалов к атому азота тетрагидроизохино-лина; привело к открытию соединений (132), проявляющих симпатолитиче-скую'активность [144]. Дальнейший поиск в этом направлении выявил ряд активных адренолитиков и симпатолитиков среди соединении.(133) [149].
.R1
т о т
R = СН30, Н, С! R= СН30, F, CI
Соединения (134), содержащие у атома азота гидроксиалкильную группу, обладают широким спектром фармакологического действия (гипотензивное, анальгетическое, седативное) [80].
R XX """Г avcoocrt
R R ОН _4
AXXchtch-R ^4 ^0^0, r=hcha R^k CHp;R=K <н
CH2-CCKDC2H5
R=дил/єтолцикпогєксен -3 -ил, 3,44CBj)2 Су-І^Су-^
Взаимодействием фенацетилхлорида (135) с метилтиоцианатом получены серосодержащие производные изохинолина (136, 137), обладающие антиаритмической активностью [104].
Rv^-v^v.^0 CH.-S-C-N R^^^^.OH н,02
%J Cl + SnCI2 Ц^А^М R=H,CH30
135 136 S"CH3
Исследованы разные пути синтеза замещенных изохинолинов, содержащих у С4 спироциклоалкильный или тетрагидропирановый заместители и обладающих спазмолитическими, коронарорасширяющими, адрено- и симпато-литическими свойствами [8, 22, 36]. Выше уже говорилось о синтезе 1-алкил-4,4-тетраметилентетрагидроизохинолинов (66) из соответствующих фенилэ-тиламинов (64). Оказалось, что соединения (64) обладают выраженными ад-реноблокирующими свойствами, а соединения (65) проявляют антиаритмическую активность [74]. Некоторые соединения (65) также оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
МеО,
NHCH2(CH2) n R
Ме0 " 64 МеО'
(СН2) nR
Взаимодействием 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-спиро-4-циклогексанола (138) с хлорангидридами уксусной и пропионовон кислот
получены амиды (139), восстановленные до соответствующих аминов'(140).
141 СИ
Реакцией Бипшера-Напиральского из соответствующего амина с хлористым ацетилом синтезирован дигидроизохинолин (141); восстановленный до тетрагидроизохинолина (142) [4]. Гидрохлоридьь веществ (138, 140) проявляют слабую* коронарорасширяющую и холинолитическую активность, то есть введение гидроксильной- группьь не привело «к созданию биологически активных соединений.
Биологические испытания-показали, что соединения (70) обладают умеренно выраженными адрено- и симпатолитическими свойствами [11].
Осуществлен синтез. 1-стирил-2,2-диэтил-1,2,3,4-тетрагидроизохиноли-нов и соответствующих ациклических аналогов - N-замещенных арилалке-ниламинов [6].
Н,С
ОСН3
Т ОСН3 СН, 78
В последнее время появились работы зарубежных исследователей, изучающих стимуляцию ЦНС животных аналогами фенилалкиламинов. В частности, выяснено, что 5,6,7,8-тетрагидро-1,3-диоксоло[4,5-]изохинолин (77) и некоторые его аналоги (78, 79) проявляют стимулирующие центральную нервную систему действие [74, 154], различающиеся по характеру от эффектов физиологически активных фенилалкиламинов (амфетамин, эфедрин).
Внимание японских исследователей привлекло структурное сходство 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропири-дином и тот факт, что производные тетрагидроизохинолинов — эндогенные амины, существуют в человеческом мозге. Выяснено, что продукт окисления N-метилтетрагидроизохинолина, образующиеся от соответствующего тетрагидроизохинолина под действием N-метилтрансферазы, ингибирует актив-
ность энзимов, участвующих в метаболизме катехоламинов. Иммуногисто-химическими и электронно-микроскопическими: исследованиями на обезьянах показано, что N-метилтетрагидроизохинолин вызывает изменения ме-жэнцефалических дофаминовых нейронов, действуя аналогично нейротокси-нам [114, 78]. Это дает возможность изучать эти тетрагидроизохинолинпро-изводные, как потенциальные средства для лечения болезней Паркинсона и Альцгеймера [103].
Производные тетрагидроизохинолина получены итальянскими учеными Манини И. и сотр. [100]j изучена:их биологическая?активность. Вї0;1 М фосфатном буфере, рЯ=7.4,. дофамин реагирует с полученным окислительным; распадом карбогидратов глиоксалем; цитотоксичным: и генотоксичным ос-оксоальдегидом,- образуя три основных продукта. Две из полученных; соединений выделены и идентифицированы, авторами работы как изомерные: тет-рагидроизохинолины (14'31 144). Тег же соединения обнаружены: при взаимодействии дофамина; с окисленными карбогидратамщ. такими как глю-коза, рибоза.и фруктоза..Образование соединения (143) происходит путем внутримолекулярной циклизации промежуточного двойного*, Шиффового» основания, полученного» глиоксаль-индуцированным; окислением октагидробйизо-хинолина (146).
Тетрагидроизохинолин (144), полученный последующим окислительно-восстановительным превращением (143), менее токсичен; для клеток;РЄ-12,. чем его метилированное производное (145): Последнее: по токсичности сравг. нимо с известным нейротоксином сальсолинолом: И так, результаты* этого исследования говорят о том, что новая путь модификации дофамина? происходит механизмом, лежащим на основе нейродегенеративных изменений^ имеющих место при болезни Паркинсона.
Как уже было отмечено выше, замещенные гуанидины и амидины входят в состав многих лекарственных препаратов, действующих на сердечнососудистую систему, однако в ряду производных изохинолина относительно
редко встречается синтез подобных соединений [78, 103]. В частности, взаимодействием сульфата S-метилизотиомочевины с 6,7-диметокси-4-спи-розамещенными-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинами {147) и их ациклическими аналогами (148) получены [9] амидины (149) и гуанидины (150).
NH II CH3S-C-NH2
Ш 1/2 H2S04 MeO "^Ч^Ч^ - С - NH2 1/2 H2S04
NH2 1/2H2S04 MeO-4^ NH-
Ш 150 Ш
Большое число терапевтически полезных антагонистов адренорецепто-ров было создано в результате химической модификации агонистов этих же рецепторов. В группе изохинолиновых систем описаны относительно большие серии производных с адренергическими свойствами. Тетрагидроизохи-нолин-4-олы - производные фенилэтаноламинов, также как и тетрагидроизо-хинолин-4,6,8-или 4,6,7- или 4,7,8-триолы - производные катехоламинов. На адренорецепторы тетрагидроизохинолины действуют скорее всего как слабые агонисты и конкурентные антагонисты. В больших концентрациях наблюдается блокирование как гладких сосудистых, так и сердечных а адрено-рецепторов [115]. Некоторые производные тетрагидроизохинолина проявляют также выраженную симпатолитическую активность [62,99, 131]. Описаны их 1-замещенные производные, как потенциальные бронходилататоры [153].. 1-(3,4,5-Триметоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол (триме-токвинол) и сейчас в Японии используется в клинической практике как осьаг-адреноблокатор [61]. Исходя из этих многочисленных данных были получены новые производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4,6,8-триола [60], которые обладают а-адреноблокирующими свойствами. Соединения (152) и (153) были получены модификацией ранее известных а-адренергических агонистов (151) (тербуталин, оксипреналин, фенотёрол) методом Пикте-Шпенглера, реакциями с формальдегидом и бензальдегидом.
Биологические исследования адреноблокирующих свойств показали, что изменения строения известных ос-агонистов (151) приводят к сокращению биологической активности в целом и к незначительным уменьшениям связывающих ос-адренорецепторы свойств некоторых 1-фенилпроизводных, которые могли бы считаться потенциальными конкурентными антагонистами. Выяснилось также, что циклическая структура радикала не очень способствует проявлению ос-адренергической активности и соединение сциклогек-сильным заместителем у азота в этом отношении слабее, чем вещества со-
держащие изопропильный или трет-бутияъяъш радикалы [108].
нсно
^-^ NHR НХ
ОН 151
R = изопропил; трет-бутил; 1 -метил-2-(4-гидроксифенил)этил; циклогексил Другими зарубежными исследователями сравнительно недавно показано, что некоторые N-замещенные тетрагидроизохинолины {154, 155) являются лигандами гистаминовых 5-НТіА-рецепторов [109]. Выяснилось, чтси атом азота в этих соединениях может имитировать основной атом азота в 1-арил пиперазине {156)у 5-НТіа -рецепторов [92].
сн,
' 156
СН,
155 / „л
Среди многотысячного арсенала современных лекарственных средств около 40% приходится на препараты природного происхождения, из которого алкалоиды (особенно изохинолиновые алкалоиды) представляют наиболее интересный класс лекарственных препаратов, отличающийся широтой спектра фармакологического действия.
В докладе Карцева В. обсуждаются различные аспекты синтеза и модификации растительных алкалоидов изохинолинового ряда [19]. В частности, стефаглабина, сальсолина, сальсолидина, панкротина, носкапина, котарнина и др. Особое внимание уделено работам последных лет (1998-2001 гг.): если использование самого котарнина и его фталоильного производного {159) ограничивается в основном их гемостатической* активностью, то для< других представителей изохинолиновых алкалоидов и их производных спектр биологической активности значительно более широк. Ниже представлены некоторые примеры алкалоидных лекарственных препаратов, содержащих в структуре, по аналогии с котарнином, 6,7,8,-триокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолиновые фрагменты:
.N-
^о^
„о он
^N-CH, О пНгО
ОСИ, 158
Котарнин {157), псевдооснование изохинолиновой группы, полученное впервые в 1880 г., до настоящего времени среди соединений природного
происхождения остается одным из наиболее интересных объектов исследования благодаря многогранной реакционной способности, обусловленной как кольчато-цепной таутомерией, так и способностью в кислых средах образовывать азометиниевую систему. Котарнина хлорид (158) (хлорид 2-метил-6,7-метилен-дигидрокси-8-метокси-3,4-дигидроизохинолиния) [25], довольно широко использовался в качестве лекарственного средства при субинволюции матки после родов и абортов, меноррагиях и других маточных кровотечениях, не связанных с нарушениями менструального цикла. В-настоящее время* редко используется его 1-2 % водный раствор для* местной остановки кровотечений.
В современной медицинской практике используются некоторые природные алкалоиды ряда изохинолина, которые были получены и синтетическим путем. Например, стефаглабрина сульфат [26], выделенный из клубней с корнями стефани гладкой обладает антихолинэстеразной активностью, инги-бируя истинную и ложную холинэстеразу. Применяют его при заболеваниях периферической нервной системы, миопатии у взрослых, боковом миотро-фическом склерозе, парезах лицевого нерва и др.
В медицинской практике широко применяется празиквантел (билтрицид, цесол, цистицид, pyquiton, azinox) - 2-(циклогексилкарбонил)-[1,2,3,-6,7,11в]гексагидро-4Н-пиразино[2,1-а]-изохинолин-4-он (159) [27]. Празиквантел является высокоэффективным средством для лечения шистосоматозов и трематодозов [13]).
o=c-Q
X
Алкалоиды амбеллин и панкратистатин, а также макролидные изохино-линовые алкалоиды циклеапельтин и метилтелобин-N обладают выраженной цитостатическои активностью.
Недавно была показана высокая противоопухолевая активность алкалоидов цис-Дигидронарциклазина (160) и нарциклазина (161)..
Эти алкалоиды в очень низких дозах ингибируют рост эпителиальной карциномы HeLa, эпидермальной карциномы KB и карциномы Р 388. Помимо цитостатическои активности, агликон нарциклазин и дигидронарциклазин, а также алкалоид из Stephania sasakii секоцефарантин проявляют высокий про-
тивовирусный эффект [19].
Изучению весьма интересной группы алкалоидов так называемой фтали-дизохинолиновой группы [а-(3-бикукулин {162) и а-р-гидрастин (163)], которые обладают наркотическим действием и являются аналептиками центральной нервной системы, посвящена работа Юнусова М. [43]. Оба алкалоида являются медико-биологическими препаратами и применяются для блокады ГАМК-рецепторов.
Диизохинолиновые алкалоиды 1-тетрагидропальматин (164) и dl-тетра-гидроберберин (165) обладают выраженным седативно-транквилизирующим действием.
В качестве составной единицы чаще всего выступают 1-бензилизохино-линовые и апорфиновые алкалоиды (как в гидрированной, так и в дегидрированной форме).
С точки зрения медицины эти алкалоиды интересны как болеутоляющие, противовоспалительные, гипотензивные и противосудорожные средства. Бис-чертвертичные производные многих бис-бензилизохинолиновых алкалоидов обладают выраженной курареподобной активностью.
Галамантамин широко известный алкалоид, относящийся к амариллисовым алкалоидам, является активным антихолинэстеразным препаратом. Он применяется при миастении, невритах и болезниях, сопровождающихся нарушением чуствительности и двигательними нарушениями, в восстановительном периоде острого полиомелита.
Особенности установления строения некоторых групп изохинолиновых алкалоидов подробно обсуждаются в работе Денисенко О. и сотр. [17].
В настоящее время производные ближайшего бензоаналога изохинолина фенантридина изучены достаточно широко. Следует, однако, сказать, что новых синтонов среди производных названных гетероциклов известно немнего. Целью работы Михайловского А. Г. и сотр. являлся разработка новых методов синтеза биологически активных соединений с применением впервые по-лучнных ими синтонов азометинов и енаминов ряда 3,3-диалкил-3,4-
дигидроизохинолина и выяснение связи фармакологического действия этих соединений с их строением [29].
Производные изохинолина получены авторами по реакции циклизации со-отвествующих карбинолов с нитрилами (один из вариантов реакции Ритте-ра). Для изучения связи действия веществ с их строением было синтезировано несколько групп соединений: незамещенные, 1-метил, 1-аллил и 1-бензил-замещенные изохинолины (166); продукты цианэтилирования (диамины) (167); эфиры и амиды изохинолил-1 -уксусной кислоты. (168); бен-зо[/]изохинолины (169) и гидрированные фенантридины (170).
В ходе исследования также впервые синтезированы диалкизамещенные аналоги алкалоидов кактусов и гидрастинина, сальсолина (1-метил-изохинолины), папаверина (1-бензилизохинолины) и криптау сто лина (индо-ло[2,1-а]изохинолины). Соединения, подобные по структуре полученным конденсированным диоксопирролинам, являются исходными реагентами для построения систем берберина, апорфина и эритринановых алкалоидов.
Наиболее важными в фармакологических исследованиях авторов следует считать результаты скрининга сердечно-сосудистых средств, позволишего выявить ряд активных соединений, которые проявляют высокую антиаритмическую, фибринолитическую и гипотензивную активности, а также анти-агрегантную активность в отношении тромбоцитов.
Антиаритмическое действие исследовано с применением в качестве скри-нинговой модели хлоридкальциевой аритмии у мышей. Для веществ, проявивших высокую антиаритмическую активность на скрининговой модели, были проведены дальнейшие исследования. Для выявления спектра активности и исследования механизмов действия этих веществ использовали различные модели аритмии: аконитиновую, адреналиновую и модель острой окклюзии артерии у крыс, а также аритмии, возникающей при электрическом раздражении миокарда. Данные изучения острой токсичности на мышах при внутривенном и пероральном путях введения показали, что они относятся к умеренно опасным, что делает поиски в их рядах перспективными [28, 29].
Антиаритмическая активность наиболее характерна для веществ, имеющих
в своей структуре N-замещенный ацетамидный или бензильный фрагменты. Данному виду действия благоприпяствует увеличение объема радикалов в положении 3 изохинолинового цикла и у а-атома ацетамидного фрагмента. Наличие 6,7-диметокси-групп данному виду активности не способствует. Гипотензивная активность свойственна в первую очередь 1-бензил-замещенным структурам, подобным папаверину.. Этот вид активности явно усиливается наличием 6^7-диметокси-групп и бензо-^-аннелированием. Вещества, являющиеся^ близкими аналогами по структуре к наиболее активному веществу, данного вида действия,не проявляют..
Среди изохинолиновых алкалоидов, особое место занимают 1 -бензилизо-хинолины, являющиеся: биогенетическими предшественниками апорфино-вых, протобербериновых, бёнзофенантридиновых, бисбензилизохинолино-вых и других алкалоидов. Разработка эффективных способов, получения- 7,8-замещенных 1-бензилизохинолинов открывает путь, к производным,, обладающим высокой физиологической активностью. Процесс циклизации замещенных амидов: по Бишлеру-Напиральскому зависит от типа заместителей и их локализации. Брусков В..и Виноградова В. в своей работе [14] отмечают, что электродонорные. заместители способствуют циклизации в 2,6-орто-положение, а для синтеза 7,8-замещенных изохинолинов; необходимо блокировать положение в. Ими были: получены три 6-бром- производных (1 71-173). Реакция-(777) с РОСЬ в ацетонитриле привела к орто-циклизации пошоложе-нию 2 с выходом 32 % (174). Амид (772)>в этих условиях не циклизовался. Взаимодействием амидов (172,. 773) ;с РОЄІз в абсолютном бензоле были получены продукты циклизации (175, 176)1.
ОМе 171-173 175. R = Me; 176: R = СЬЪСДЪ; 171,174. R = Н;172: R = Me; 173.- R = СН&Д,
Для объяснения экспериментальных данных авторами проведены теоретические расчеты возможности циклизации по положениями и 6. Работа Горбунова А. и соавторов [16] посвящена поиску веществ с анальге-тической и противовоспалительной активностями среди N-гетерилами— нокислот. Амидинокислоты (175) устойчивы:при хранении, водорастворимы,, не обладают ульцерогенным действием и, по данным авторов, при умеренной и низкой токсичности проявляют антиаритмическую активность. Были син-
тезированы производные природных и неприродных аминокислот (176, 177), содержащие гетероциклические фрагменты. Авторами работы были также получены, вероятные метаболиты этих амидинокислот (178-180), которые тоже были исследованы на противовоспалительную активность (каррагени-новый тест) и анальгетическую активность («метод горячей пластинки»).
,св,
177 і
/СН,
О
6 1*0
А = глицин, р-аланин, у-аминомасляная кислота, -аминокапроновая кислота, DL-a-аланин, DL-лейцин, L-метионин, D-триптофан, L- Р-фенилаланин. Исследование Пляшкевича Ю. [37] посвящена изучению клинической фармакологии эффектов хронического (50 мг/кг, внутрибрюшинно, 10 дней) введения аддуктов, образующихся-при взаимодействии формальдегида с гис-тидином (13253,4-тетрагидроимидазо[435-с]гшридин-3-карбоновая кислота, I), тирозином (7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-З -карбоновая кислота, П) и дофамином (6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, ПІ) на поведение и состояние рецепторньгх систем мозга крыс.
Таким образом, из приведенного литературного материала отчетливо видно насколько велико число и разнообразно строение изохинолинов, обладающих сосудорасширяющими и антиаритмическими свойствами. Отчетливо прослеживаются тенденции конструирования» новых сердечно-сосудистых средств производных изохинолина. С этой точки зрения особый интерес в последнее время< проявляется к 1- и 2- замещенным 3,4-ди- и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам, содержащим спироциклический (полиметилено-вый) заместитель или его гетероаналог. Нельзя при этом не отметить, что в литературе нет упоминаний о синтезе спироциклопентановых производных изохинолинов.
Существенное значение придаётся производным фенилэтиламинов-ациклическим аналогам изохинолинов, способных превращаться в них in vivo.
Биологическая активность производных изохинолина
Система изохинолина является одной из наиболее важных и интересных в биологическом отношении в числе азотистых гетероциклических соединений. Диапазон физиологического действия производных изохинолина весьма обширен: среди них встречаются вещества сердечно-сосудистого действия [70, 102,106], соединения с противоопухолевой активностью [45, 71], обезболивающие и противовоспалительные средства [105, ПО], спазмолитики и т.д. [46, 141]. Несмотря на столь большое разнообразие физиологического действия изохинолинов, существует их химическая общность, выражающаяся в однотипности основного гетероциклического скелета молекулы. Ярче всех свойств у изохинолинов выражено сосудорасширяющее действие. При этом, физиологическое действие лекарственного вещества может быть направлено либо на мышцу, либо на ее нервный, аппарат-Миотропные сосудорасширяющие средства понижают также тонус гладких мышц внутренних органов, поэтому их называют миотропными спазмолитиками. К ним относятся такие производные изохинолина, как папаверин {103), но-шпа (/23) и ряд папаве-риноподобных препаратов [113, 129] ]
Папаверин впервые был открыт в 1848г. Мерком в опии. Строение его установлено путем изучения продуктов распада, а затем подтверждено синтезом [147]
Папаверин [23] понижает тонус и уменьшает сократительную активность гладких мышц внутренних органов и сосудов, оказываяш связи с этим сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Bi больших дозах он-: снижает возбудимость, сердечной" мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость,. оказывая;также некоторый седативный эффект. Применяющегопри? пилороспазме, холециститах, спастических колитах, при эндартерите и спазмах сосудовголовного мозга.
Папавериноподобные препараты! найдены: среди самых разных классов органических соединений..Естественно, в первую очередь, они были, обнаружены, среди близких аналогов; папаверина с варьируемыми заместителями в изохинолиновом и бензольном кольцах;.Замена,метоксильных групп в молекуле папаверина метилендиоксидными и введение метального радикала к Є3, привело »к эйпаверину (704) - менее токсичному и более эффективному спазг молитику [39]
Если: же в метиленовую группу,, связывающую изохинолиновое и бензольное ядра, ввести гидроксильную группу,, то токсичность молекулы увеличивается. Удаление метиленовои группы; приводит к нейпаверину {105) [69]. Частичная замена метоксильных групп этоксильными ведет к соединениям, имеющим небольшие преимущества перед папаверином. [94], однако аналог октаверин (І Об) с триэтоксифенильным радикалом в несколько раз активнее папаверина [82, 75]. Несмотря; на преимущества рассмотренных соединений- перед папаверином, они не нашли широкого практического применения из-за нежелательных побочных эффектов.
Дальнейший поиск спазмолитиков в этом ряду привел к получению 1-аминоалкил изохинолинов. Так, Б.. Foin с сотрудниками конденсируя: 1-хлорметил-3-метилизохинолин {107) с.рядом ароматическихаминов атакже с. 1,2Д-4-тетрагидроизохинолином, получили соединения (70S) и (ІОР),-облат дающие высокой спазмолитической активностью«[73] 107 \С1 109 R = CgHgCn2i СдП5Сп2СН2іСдП5СН2СНСНз Є целью сравнительного изучения физиологической активности поиски велись также среди частично гидрированных изохинолинов: Дёлаби, исследуя серию»3;4-дип!дроизохинолинов(12(?агб) показал, что наиболее активными этих соединений является изопропоксиметоксифенилп (110в)\6Т\. ОМе R = C2H50, С3Н70, -С3Н70
Из других спазмолитиковj.производных ЗН-дигидроизохинолина следует отметить 1-алкилпроизводные (777)j синтезированные Сугасава Є .. с сотрудниками [134] . Введение атомагалогена вбёнзольноежшьцо бензилизохинр-линов и соответствующих:3,4-дигидропроизводных, как отмечают Виел Є; и сотр., приводиткповышению спазмолитической активности [142]:
Исследование биологической-активности синтезированных соединений
Для осуществления прогноза спектра биологической активности синтезированных соединений мы использовали компьютерную программу прогноза спектра биологической активности химических соединений PASS (Филимонов и др., 1995; Poroikov, Filimonov, 2001 PASS - Prediction of Activity Spectra for Substances) [38, 118].
Информация о версии PASS 1.511 (январь 2002 года) доступна через Интернет на сайте http://www.ibmh.msk.su/PASS. Всего в обучающей выборке содержится 43405 различных биологически активных веществ, для которых известно 1479 разных видов биологической активности. В соединениях обучающей выборки содержится -50000 различных структурных дескрипторов и почти 1000 видов биологической активности «отобраны» для прогноза. При этом в обучающей выборке содержится не менее 3-х веществ с данной активностью и тогда средняя ошибка прогноза при скользящем контроле с исключением по одному для всех соединений и всех прогнозируемых видов активности составляет 15 %. Для программы PASS средняя точность прогноза в условиях скользящего контроля составляет около 85%, что вполне достаточно для ее применения на практике. Это означает, что при экспериментальном тестировании биологической активности исследуемых веществ в среднем примерно 15 % прогнозов будут ошибочными, т.е. для —15 % активных веществ может быть получен отрицательный прогноз, а для 15 % неактивных - положительный.
Специальные эксперименты показали, что используемые в PASS дескрипторы и математический алгоритм обеспечивают получение устойчивых в статистическом смысле зависимостей «структура-активность» и позволяют получать разумные результаты прогноза даже при относительной неполноте обучающей выборки. Это крайне валено, поскольку даже если предположить, что удалось собрать и ввести в обучающую выборку всю доступную информацию об использованных веществах, очевидно, что изучены далеко не все возможные виды их биологического действия. Следовательно, даже такая, «идеальная», выборка заведомо не является полной. Однако легко понять, что чем выше качество обучающей выборки, тем более надежны получаемые результаты прогноза.
В системе PASS данные о биологических эффектах веществ в обучающей выборке представлена качественно (есть/нет). Результатом прогноза является оценка вероятности проявления прогнозируемым соединением каждого вида активности (± да и ± нет). Решение о признании прогнозируемого соединения активным или неактивным по каждому виду активности принимается на основе сравнения полученных оценок вероятности с соответствующими пороговыми значениями: если оценка вероятности превышает задан ный порог, то соединение признается активным. При этом возможно возникновение ошибок двух видов: отнесение активных веществ к неактивным -ошибки первого рода; отнесение неактивных веществ к активным — ошибки второго рода.
Вероятность встречаемости каждого вида активности заранее не известны и зависят от прогнозируемого ряда веществ. Для оценки зависимости «структура - биологическая активность» наиболее широко применяется ме-тод скользящего контроля с исключением по одному. Он заключается в том, что из обучающей выборки поочередно удаляется каждое соединение и предсказание спектра его активности осуществляется по оставшийся части выборки. Результаты прогноза сопоставляются с известными для этого соединения данными о биологической активности. Точность прогноза системы PASS при скользящем контроле составляет 80-85 %.
Чтобы установить, какие виды биологической активности охватываются текущей версией программы PASS и сколько в обучающей выборке имеется веществ по каждому виду биологической активности, необходимо проанализировать файл pass.lst (c:\Program Files\PASS\Bin\pass.lst). Здесь же можно найти данные о числе соединений в обучающей выборке, имеющий каждый из 783 прогнозируемых видов активности, и результаты скользящего контроля для них. Следом за списком 783 прогнозируемых PASS видов активности приведен список 286 видов активности, не используемых в настоящее время для прогноза из-за высокой ошибки прогноза при скользящем контроле с исключением по одному, и список 410 видов активности, для которых количество веществ в обучающей выборке составляет менее трех.
Для прогноза возможных видов биологической активности синтезированных нами замещенных-4-спироциклопентантетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов была использована программа PASS С&Т версия 1.511 (январь 2002 года), созданная Поройковым В. В. и Филимоновым Д. А., прогнозирующая почти 900 видов биологической активности органических соединений.
Мы получили результаты прогноза спектров биологического действия некоторых синтезированных нами соединений; несколько примеров приведены в табл. 2.4. (см. приложение 1).
Изучение биологической активности синтезированных замещенных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов (VI г-е; X а-е) и их а-циклических аналогов (VII д, е; VTH д, є; ХПІ а-г) проводили в лаборатории фармакологии сердечно-сосудистых средств Института тонкой органической химии им. А.Л.Мнджояна НАН РА под руководством ст.н.с. Т.О.Асатрян.
Методы оценки качества гидрохлорида ]М-[(1-фенилцик-лопентил)метил] (2-морфолин-4-илпропан)амида (XIII г) (Морфоцик-ламида)
В две точки на линию старта пластинки «Sorbfil» размером 5x15 см наносят 0.005 мл (0.5 мкг) и 0.01 м (1мкг) раствора Б, рядом наносят 0.01 мл раствора А (100 мкг). Пластинку сушат на воздухе в течение 3 мин, помещают в камеру со смесью бензол — ацетон (4:1) и хроматаграфируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе 30 мин и просматривают в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм. На хроматограмме субстанции изохинолина (VI д) могут наблюдаться два пятна: основного соединения (VI д) с Rf = 0.52 и мало интенсивное пятно примеси исходного соединения гидрохлорида 1-(3-нитрофенил)-1-6,7-диметокси-2,3-дигидро-ЗІЇ-спиро[цикло-пентан-1,4-изохинолина] (V д) ci?f = 0.43. (рис. 2.4)
Содержание примеси, оцененное по совокупности интенсивности поглощения ее пятна и его площади на хроматограмме раствора А (100 мкг соединения) по сравненшо с основным пятном на хроматограмме 0.005 мл раствора Б (0.5 мкг соединения), не должно превышать 0.5 %. Суммарное содержание посторонних примесей, оцененное по совокупности величины и интенсивности окраски их пятен на хроматограмме раствора А (100 мкг соединения) в сравнении с основными пятнами на хроматограммах раствора Б (0.5 и 1 мкг соединения), не должно превышать 2.0 %.
Примечание. Результаты определения считаются достоверными, если на хроматограмме раствора Б (0.5 мкг) наблюдается отчетливое пятно.
Потеря в массе при высушивании. Около 0.5 г соединения (точная навеска) сушат при 120С до постоянной массы. Потеря в массе не должно превышать 3.0 % в соответствии с ГФ XI, вып.1, с. 176.
Микробиологическая чистота. Испытание на «Микробиологическую чистоту» следует проводить с использованием метода мембранной фильтрации. Препарат, предназначенный для производства парэнтеральных лекарственных форм должен соответствовать требованиям категории 1.2. В 1 г до-пускается суммарно не более 10 аэробных бактерий и грибов при отсутстви-ии Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus. Препарат, предназначенный для производства пероральных лекарственных форм должен соответствовать требованиям категории 2.2: допускается не более 10 аэробных бактерий и не более 102 дрожжевых и плесневых грибов при отсутствии Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus (ГФ ХЕ, вып. 2, с. 187, ст. «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» и Изменение к ней от 28.12.1995 г).
Сульфатная зола. Сульфатная зола из 1 г препарата (точная навеска) не должна превышать 0.1% (ГФ XI, вып. 2, стр. 25).
Тяжелые металлы Сульфатная зола из 0.5 г препарата (точная навеска) (ГФ XI, вып.2 ст.25) должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0.002% ГФ XI, вып. 1, стр. 165).
Количественное определение. Растворяют 0.01 г изохинолина (VI д) в мерной колбе объемом 10 мл в 8 мл спирта этилового 96% при нагревании на кипящей водяной бане, после охлаждения доводят спиртом этиловым до метки. 1 мл Полученного раствора переносят в мерную колбу на 50 мл, доводят спиртом этиловым 96% до метки и тщательно перемешивают. Измеряют оптическую плотность полученного раствора субстанции изохинолина (VI д) при Хтяк = 251 нм в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Количество вещества в субстанции в % рассчитывают по формуле: Х= (DX CCT W)/ (DCT a), Где: Х- количественное содержание изохинолина (VI д) в субстанции в %, Dx- оптическая плотность исследуемого раствора, Dcm- оптическая плотность раствора стандартного образца, Сст- концентрация раствора рабочего стандартного образца в %, W-разведение, а- масса навески в граммах. Приготовление рабочего стандартного образца .
Точную навеску 0.005 г трижды перекристаллизованного из ацетона до постоянной экстинкции в УФ спектре при А,тах=251 соединения (VI д) растворяют в мерной колбе объемом 10 мл в 8 мл спирта этилового 96 %. 1 мл Полученного раствора переносят в мерную колбу на 25 мл и доводят спиртом этиловым 96% до метки. Получают РСО с концентрацией изохинолина (VI д) 0.002 %.
Количественное определение гидрохлорида изохинолина (VI д) следует проводить методом нейтрализации: 1. Точную навеску вещества (около 0.05 г) растворяют в 5-10 мл нейтра лизованной по фенолфталеину воде очищенной и титруют 0.05 М. раствором натрия гидроксида до розового окрапшвания раствора. 1 мл 0.1 М раствора натрия гидроксида соответствует 0.02009 г C21H25N2CIO4. НС1 2. Около 0.30 г соединения (точная навеска) растворяют в 20 мл кислоты уксусной ледяной, прибавляют 3 мл раствора ртути ацетата (II) и титруют 0.1 М раствором кислоты хлорной до зеленого окрашивания (индикатор 0.09 мл раствора кристаллического фиолетового). 1 мл 0.1 М Раствора кислоты хлорной соответствует 0.04415 г C21H25N2CIO4 .НС1. 3. Точную навеску вещества (VI д) (около 0.03- 0.05 г) растворяют в 5-10 мл воды, прибавляют 2 капли раствора бромфенолового синего и по каплям разведенную кислоту уксусную до зеленовато-желтого окрапшвания. Полу ченный раствор титруют 0.1 М. раствором серебра нитрата до фиолетовой окраски осадка. 1 мл 0.1 М Раствора серебра нитрата соответствует 0.08882 г C21H25N2CIO4.HCI.
Реакции алкилирования и ацилирования замещенных тетрагидроизохинолинов - синтез производных N-4-спироциклопентан-1,2,3,-4-тетрагидроизохинолинов
Для синтеза ациклических аналогов N-гетерилалканоилтетрагидроизо-хинолинов (X) - 1-(М-гетерилацил)аминометил-1-арилциклопентанов мы использовали ацилирование 1-арил-1-аминометилциклопентана (III а) хлор-ангидридами 2-бромпропановой и 2-бромуксусной кислот. Реакции проводили в кипящем бензоле в присутствии пиридина (схема 3.11), получая бро-малканоилмины (IV ж, з) с выходом 75-80 %. Последние обрабатывали пиперидином или морфолином в условиях, использованных для синтеза а-гетерилалканоил-тетрагидроизохинолинов (X). Так были получены целевые а-гетерилалканоиламины (XIII а-г).
Оказалось также, что при взаимодействии с хлорангидридами 3- и 4-нитробензойных кислот в бензоле в присутствии безводного пиридина N-ацетиламинометил-1-(3,4-диметоксифенил)циклопентан (IV в) подвергается ацилированию превращаясь при этом в 1-[г Г-ацетил-К-(3- и 4-нитробен-зоил)аминометил-1-(3,4-диметоксифенил)циклопентаны (IV и, к). Схема 3.12 о 0,N " C1 О О IVи. к IV. R = МеО (в), 3-02NC6H4 (и), 4- 02N СбН4 (к) Чистота и строение синтезированных соединений контролировались хроматографически и спектральными методами (ИК, ПМР, УФ и масс-спектрами).
С другой стороны, щелочным гидролизом 1-6,7-диметоксифенил 1-цианоциклопентана (II б) получена 1-(3,4-диметоксифенил)циклопентан-карбоновая кислота (XIV), которая превращается в соответствующий хлор-ангидрид (XV) при действии тионил хлорида. Взаимодействие последнего с 2- и 4- нитроанилинами в бензоле в среде пиридина приводит к 1-(3,4-ди-метоксифенил)циклопентанкарбоксамидам (XVI а, б). Схема 3.13 110 XIV XV XVI а, б XVI. 2-02NC6H4 (a), R=4-02NC6H4 (б)
В масс-спектрах гетерилалканоиламинов (XIII а-г), как и у их структурных аналогов (X а-е), наряду с молекулярными ионами присутствуют пики, образующиеся путем а - разрыва относительно гетероциклического азота. В зависимости от заместителя они имеют строения: /—Л / \ CH2=N( х CH3-CH=N X А В X = 0 m/z 100 X=0 m/z 114 X = CH2m/z98 X = CH2m/z112 100% 100%
Интенсивность молекулярных ионов этих соединений составляют от 1-9 %, а вышеуказанные фрагменты являются максимальными.
В ПМР-спектрах гетерилалканоиламинов (ХПІ а-г, по сравнению с исходными бромалканоилминами (TV ж, з) в сильном поле появляются мульти-плетные сигналы пиперидиновых и морфолиновых радикалов, сигналы ме-тиленовых групп циклопентильного радикала сдвигаются в слабое поле на 1.2-1.3 м.д., а сигналы групп NH на 1.2 м.д. В спектрах этих соединений сохраняются сигналы групп СН2 и СНСНз боковой цепи. При этом у морфолиновых производных, по сравнению с пиперидиновыми, они сдвинуты в слабое поле всего на 0.15 м.д. Положение сигналов метиленовых групп циклопентильного радикала лишь слегка отличается в спектрах морфолиновых и пиперидиновых производных.
В ПМР спектрах Ы-ацетил-3-(или 4-)-нитро-г Г(1-3,4-диметоксифенил-циклопентил) бензамидов (IV и, к) в отличие от спектра исходного N-/( 1-(3,4-диметокифенил)-циклопентилметил/ ацетамида (IV в) в слабом поле появляются мультиплетные сигналы нитрофенильного радикала и значение химических сдвигов для них лишь слегка зависит от положения нитро-группы в фе-нильном радикале. Сигналы групп NH в спектрах этих соединений отсутствуют, а сигналы циклопентильного и диметоксифенильного фрагментов сдвигаются в слабое поле на 0.85 м.д. Значения химсдвигов для синглетов-СОСНз группы боковой цепи также почти не зависят от положения NO2 фе-нильного радикала.
В ПМР спектрах 1-(3,4-диметоксифенил)- Т-(2-(или 4-)-нитрофенил) циклопентан карбоксамидов (XVI а, б) в отличие от спектра исходного 1 (3,4-диметоксифенил) циклопентан карбонил хлорида (XV) в слабом поле появляются мультиплетные сигналы нитрофенильного радикала. Сигналы групп NH сдвигаются в слабое поле на 2.1-2.2 м.д., а положение мульти-плетных сигналов диметоксифенильного и циклопентильного радикалов особо не изменяется, однако все сигналы у 2-нитроизомера (XVI а) сдвигаются в слабое поле на 0.5-0.7 м.д. по сравнению с 4-нитроизомером (XVI б).
ИК-спектры группы синтезированных ациклических гетериламидов (XIII а-г) характеризуются появлением полос валентных колебаний групп NH. Они имеют уширенный контур и смещены в область низких частот (3230-3190 см"1). Полосы поглощения в области 1610-1590 см"1, соответствуют скелетным колебаниям бензольного кольца, а полосы поглощения 2840-2860 см"1, группам СН2-(-СНСНз). В спектрах этих соединений по сравнению со спектрами исходных веществ появляются также полосы поглощения в области 1160-1360 см"1, соответствующие колебаниям гетероциклических мор-фолиновых и пиперидиновых колец.
В ИК-спектрах ациклических нитроамидов (IV и, к) по сравнению со спектром исходного этил 3-(1-3,4-диметоксифенилциклопентил/ аминобута-ноата (VIII в) отсутствует полоса поглощения NH-группы и появляются полосы поглощения характерные для нитро-группы бензольного кольца (1360-1300 см"1). Скелетные колебания ароматического бензольного ядра остаются неизменными и подтверждаются поглощением при 1598-1610 см"1.
Аналогичным образом выглядят и ИК-спектры ациклических целевых нитроамидов (XVI а, б), полученных из 1-(3,4-диметоксифенил)-циклопен-тан карбонил хлорида (XV). Полосы поглощения группы NH отмечаються в области 3300-3340 см 1, а карбонила ( С=0) - в области 1680 см"1.
Что касается УФ-спектров растворов синтезированных морфолинил- и пиперидинил-1-фенилциклопентил ацет- и пропанамидов (XIII а-г), они имеют максимум поглощения при 1=245-255 нм и малоинтенсивный максимум вблизи 270 нм, а УФ-спектры растворов 3- и 4- нитро-N- 1-фе-нилциклопентил бензамидов (IV и, к) характеризуются наличием макси-мума поглощения при 1=210-225 нм и вторым интенсивным максимумом в области 1=250-265 нм.
Как показали исследования, в УФ-спектрах спиртовых растворов синтезированных 1- циклопентил карбоксамидов (XVI а, б) наблюдаются 2-4 интенсивные полосы поглощения, иногда сливающиеся в одну в области 1=205-355 нм, обусловленными я-я -электронными переходами в я-элек-тронных системах ароматических фрагментов. При этом, очень часто, более коротковолновой максимум значительно интенсивнее длинноволновых.
