Содержание к диссертации
Введение
2. Обзор литературы 6
3. Основное содержание работы 29
3.1. Синтез 4-гидрокси-6Я-1,3 -оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла 29
3.2. Строение полученных 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов 36
3.3. Химические свойства 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла 49
3.3.1. Взаимодействие оксазинов с монофункциональными нуклеофилами, строение продуктов реакции 51
3.3.2. Взаимодействие оксазинов с бифункциональными нуклеофилами, строение продуктов реакции 69
3.3.3. Взаимодействие оксазинов с диазометаном 78
3.2.2. Взаимодействие оксазинов с бромом 86
4. Биологическая активность 2,5-замещенных-4-гидрокси-6Я-1,3- оксазин-6-онов и продуктов их взаимодействия с нуклеофильными реагентами 87
4.1. Антимикробная активность оксазинов и продуктов их химического превращения 87
4.2.Токсичность полученных биологически активных веществ 90
4.3. Изучение влияния 2,5-замещенных-4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс 92
5. Параметры стандартизации биологически активных веществ из ряда полученных 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов 94
6. Выводы 97
7. Экспериментальная часть 99
8. Список литературы 127
- Синтез 4-гидрокси-6Я-1,3 -оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла
- Взаимодействие оксазинов с монофункциональными нуклеофилами, строение продуктов реакции
- Взаимодействие оксазинов с бифункциональными нуклеофилами, строение продуктов реакции
- Изучение влияния 2,5-замещенных-4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс
Введение к работе
Актуальность темы. Ненасыщенные 4-гидрокси-6#-1,3-оксазин-6-оны занимают важное место в химии гетероциклических соединений, особые свойства которых позволяют осуществлять разнообразные превращения с образованием других гетероциклических и ациклических соединений, синтез которых традиционными методами сложен и многостадиен. Среди них обнаружены эффективные лекарственные препараты, обладающие высокой противоопухолевой, цитостатической, антибактериальной, противовирусной активностью. Найдены соединения с выраженным фун-гицидным действием и гипотензивным эффектом.
Все это стимулирует изучение этого интересного класса соединений, разработку эффективных методов их получения, а также всестороннее исследование их строения и химических превращений, позволяющее определить их роль и место в ряду оксопроизводных других гетероциклов.
В то же время некоторые представители этого класса гетероциклических соединений остаются практически неизученными, в частности это касается 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, содержащих в своей структуре непредельный радикал в положении 2 гетероцикла. Сведения о них в литературе отсутствуют. Актуальность синтеза таких соединений обусловлена и тем, что структурные природные аналоги этих соединений - 2-пираноны, выделенные из растения Kawa-kawa {Piper Methysticum, G. Foster) — обладают анальгетическим, мягким седативным и снотворным эффектами, фунгицидным и фунгистатическим действием, являются антигипоксанта-ми, спазмолитиками и мышечными релаксантами мягкого действия, способны оказывать защитное действие на ткань головного мозга при химических и электрических поражениях.
Таким образом, 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-оны с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, несомненно, являются интересными объектами, как с точки зрения синтетической и теоретической органической химии, так и с точки зрения поиска новых эффективных лекарст венных субстанций. Актуальным является также анализ взаимосвязи «структура-химические свойства» и «структура-биологическая активность» этого ряда соединений.
Цель работы. Заключалась в разработке технологичных методов получения 4-гидрокси-677-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, исследовании их строения и химических свойств. В поиске биологически активных соединений среди продуктов синтеза. В установлении взаимосвязи между строением, реакционной способностью и биологической активностью.
Научная новизна. Настоящая работа является первым целенаправленным исследованием методов получения 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла. Показано, что они могут быть интересными синтонами в синтезе новых ранее не описанных гетероциклических и ациклических соединений. Получены данные об их строении, химических свойствах и биологической активности. Показано, что:
- амиды непредельных карбоновых кислот, в зависимости от условий проведения реакции, реагируют с малонилдихлоридами с образованием 4- гидрокси-6/f-l ,3-оксазин-6-онов, 1,Ы-бис(арилакрилоил)малонамидов или производных малонамовых кислот;
- установлено, что взаимодействие оксазинов с нуклеофильными реагентами (вода, метанол, этанол) протекает с расщеплением оксазиново-го цикла по связи Сб-0 с образованием соответствующих малонамовых кислот или их эфиров. Реакции с гидразином и фенилгидразином протекают с расщеплением связи С -О гетероцикла и приводят к образованию соответствующих триазолов или триазолилкарбоновых кислот;
- данные квантово-химических расчетов (MNDO, MIND03, РМЗ) электронной структуры полученных оксазинов и выбранных нуклеофилов хорошо объясняют направление протекания вышеназванных реакций и соответствуют классическим принципам теории ЖМКО;
- реакции синтезированных оксазинов с диазометаном приводят к образованию 2,5-замещенных-4-метокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, не затрагивая непредельную связь в радикале у С2 гетероцикла;
- ряд полученных соединений обладает низкой токсичностью и проявляют антимикробное действие в отношении G+ и G" бактерий, оказывает влияние на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс.
Практическая значимость. Разработан технологичный метод получения 5-алкил(арил)-4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, среди которых обнаружены вещества, обладающие выраженной противомикробной активностью и бактерицидным эффектом, а также соединения, влияющие на агрегацию и активацию тромбоцитов при низкой токсичности. Химические свойства полученных оксазинов явились основой для разработки эффективных методов получения новых ранее не описанных и труднодоступных циклических и ациклических соединений. Разработаны простые методики стандартизации синтезированных оксазинов.
Апробация работы. Результаты работы доложены на III молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии секция «Достижения и перспективы химической науки» (Казань, 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 3 докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части и выводов, содержит 24 таблицы и 9 рисунков. Библиография включает 124 ссылки.
Синтез 4-гидрокси-6Я-1,3 -оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла
В данных реакциях мы попытались выяснить влияние растворителя на продолжительность реакции и выход продукта. Реакции проводили в безводном бензоле, толуоле или дихлорэтане при температуре кипения растворителя. В итоге было выявлено, что использование бензола в качестве растворителя позволяло получать продукт с более высоким выходом.
Нами было выявлено, что на скорость реакции и выход продукта влияет строение исходных реагентов. Акцепторные заместители в амиде коричной кислоты увеличивают время реакции на 2-3 ч и способствуют увеличению выхода продукта. Донорные заместители в амиде коричной кислоты уменьшают продолжительность реакции на 1-2 ч и снижают выхода целевого продукта. С увеличением длинны алкильного радикала (от Me до Ви) в малонилдихлориде происходит снижение выхода продукта и увеличению продолжительности реакции на 1,5-2 часа. Значительно снижается выход продукта (до 70%) при наличии такого заместителя как цик-логексил, что, вероятнее всего, связано со стерическим фактором. При замене алкильного радикала в малонилдихлориде на арильный, выход продукта возрастает на 10-15%.
Нами было изучено взаимодействие незамещенного малонилдихло-рида с некоторыми амидами коричной кислоты с тем, чтобы установить возможность получения этим путем оксазинов, не имеющие заместителя в положении 5 гетероцикла. Считается, что взаимодействие амидов с незамещенным малонилдихлоридом вследствие димеризации последнего приводит к образованию бициклических продуктов [97]. Склонность малонил-дихлорида к димеризации проявляется и в других его реакциях, например, с нитрилами, изоцианатами, изотиоцианатами и др. [98]. В то же время известно, что тиобензамиды с малонилдихлоридом реагирует с образованием 4-гидрокси-1,3-тиазин-6-она с хорошим выходом. По-видимому, направление реакции определяется соотношением скоростей димеризации мало-нилдихлорида, ацилирования амида и последующей циклизации. R При проведении реакции незамещенного малонилдихлорида с амидами (Іб-г,е,к), в условиях аналогичных получению 5-замещенных оксази-нов, нами были выделены Ы,]М -бис[3-(4-фенилзамещенные) акрило-ил]малонамиды (Х1б-г,е) (схема 3) с выходом 45-48% на исходный амид. Продолжительность реакции составила 1,5-2 часа.
спектре ПМР раствора этих соединений (ХІб-г,е) в ДМСО-сіб наблюдается сигналы протонов метиленовой и NH-групп, тем самым характеризуя продукт реакции как ациклический, а соотношение интегральных интенсивностеи протонов групп NH, СбН4, СН=СН и СН2 как 1:4:2:1 показывает, что полученное соединение является производным малонами-да (таблица 2).
В спектрах ЯМР 13С соединений Х1б-г,е отсутствует сигнал С5 атома углерода оксазинового цикла в области 85-95 м.д., характерного для всех синтезированных нами оксазинов, тем самым подтверждая ацикличность полученного продукта (Таблица 3). Данные ИК и УФ спектров данных соединений представлены в таблице 4.
Разбавление реакционной массы и умеренное ее нагревание позволяло ожидать, что это не будет способствовать образованию малонамидов и будет приводить к получению оксазинов, как было показано ранее на примере взаимодействия бензамидов с малонилдихлоридом [99, 100]. При использовании 1-3% растворов реагентов в дихлорэтане нами были получены 5-незамещенные оксазины (ХПг,к) (схема 3) с выходом 82-87%. Реакцию проводили при кипении растворителя в течение 3 часов. Строение полученных оксазинов доказано спектральными методами, результаты которых представлены в таблицах 5-7. Исследование реакции амида фенилпропиоловой кислоты (XIII) с фенилмалонилдихлоридом (Пж) показало, что продуктом такого взаимодействия является 4-гидрокси-2-фенилэтинил-5-фенил-6//-1,3-оксазин-6-он (XIV). Реакция протекает в безводном дихлорэтане при кипении растворителя в течение 1,5 часов. Использование бензола в реакции в качестве растворителя привело к увеличению продолжительности реакции до 3 часов. Взаимодействие же этого амида (XIII) с метилмалонилдихлоридом (Пб) протекает только в соотношении 1:2 и идет совершенно по другому пути, приводя к продукту, строение которого пока нами не доказано (Схе ма 4).
Взаимодействие оксазинов с монофункциональными нуклеофилами, строение продуктов реакции
Изучение влияния синтезированных оксазинов (Уд, ІХд, Хб,в,д, XIV) на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс проводилось в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. академика И.П. Павлова на кафедре патофизиологии новым методом малоуглового светорассеяния (Дергачев Э.Ф., 1998).
Последовательность выполнения исследований методом малоуглового светорассеяния заключалась в разбавлении PRP в солевой среде с конечной концентрацией тромбоцитов —7 10 кл/мл. Далее проводили регистрацию малоуглового светорассеяния на приборе «Лайт-Скан». Регистрация интенсивности светорассеяния осуществлялась фотодиодами в диапо-зоне углов 2-12 градусов. Агрегация тромбоцитов регистрировалась в 2 градусном угле, а в 12 градусном угле, помимо этих процессов, регистрируется активация тромбоцитов. В всех экспериментах доза препарата составляла 5 мкМ. Контролем являлись эксперименты по агрегации тромбоцитов, вызванной 200 нМ АДФ.
Результаты исследований показали, что данные соединения являются активными и угнетают агрегацию тромбоцитов крыс (таблица 23). Наиболее интересными препаратами, требующими комплексных фармакологических исследований, с возможным выявлением механизма действия на тромбоцитарной модели оказались оксазин Хб, увеличивающий агрегацию тромбоцитов на 70%, и оксазин Хд, который помимо угне-тания агрегации тромбоцитов на 50%, вызывает их активацию (рисунок 8). Данные соединения рекомендованы для дальнейшего биологического исследования. 1. Описание. Все синтезированные 2,5-замещенные-4-гидрокси-6/7-1,3-оксазин-6-оны являются мелкокристаллическими порошками, имеющие окраску от желтого цвета до ярко-красного, без запаха. Все растворы оксазинов имеют цвет от светложелтого до яркожелтого. 2. Растворимость. Все синтезированные соединения нерастворимы в воде. Малорастворимы в 0,1 М растворе гидроксида натрия и хлороформе. Хорошо растворимы в спирте, метаноле и ацетоне. 3. Подлинность. Для всех синтезированных 1,3-оксазинов реакцией подлинности является реакция с бромной водой или с раствором пер-манганата калия. К 0,05 г вещества, растворенному в 5 мл 96% этилового спирта, прибавляют 3-4 капли бромной воды или раствора пер-манганата калия. Происходит обесцвечивание раствора. Также возможно использовать реакцию с сульфатом мели (II) или нитратом кобальта (III). Суспензируют 0,05 г вещества в 2 мл 96% этилового спирта, к полученной суспензии прибавляют 2 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия, получается прозрачный раствор желтого цвета. К полученному раствору добавляют 4-5 капель реактива сульфата мели или нитрата кобальта. Происходит образование осадка, растворимого в избытке воды, и окрашивание раствора в зеленый цвет (сульфат меди) или в оранжевый цвет (нитрат кобальта). Соединения Уг,д, Vllr, ІХд, Хг,д, имеющие атомы хлора в составе молекулы, легко отличить от остальных оксазинов пробой Белынтейна или реакцией с нитратом серебра после «сухой» минерализации смесью для спекания (смесь нитрата калия с карбонатом натрия). 4. Спектральные методы. Все соединения имеют четыре характерных максимума поглощения в УФ области (А =218-233, A =256-272 нм). Доказательством подлинности могут служить частоты валентных колебаний связей С=0, С=С и C=N в ИК области спектров (таблица 7). Подлинность соединений подтверждается ПМР спектрами (таблица 5). 5. Хроматографические методы. Хроматография в тонких слоях сорбента Sorbfll позволяет различить все синтезированные нами оксазины при использовании в качестве элюента этилацетат (таблица 24). Вещество в количестве 0,1 г растворяют в 10 мл растворителя (ацетон, метанол) и наносят 10 мкл (100 мкг) раствора на пластинку для ТСХ, высушивают на воздухе и хроматографируют в этилацетате. Проявляют в УФ свете. На хроматограмме должно быть одно пятно. 6. Посторонние примеси. Для определения степени чистоты и наличия посторонних примесей в оксазинах, может быть использован хрома-тографический метод. При хроматографировании оксазинов, в условиях указанных в п.5, на хроматограмме во всех случаях должно быть одно пятно. 7. Количественное определение. Поскольку для всех соединений выполняется закон Бугера-Ламберта-Бера и все они имеют характерные максимумы поглощения в спирте (см. п.4) или в спиртовых растворах, то в данном случае целесообразно использовать спектрофотометрию при Хщах4, с использованием калибровочного графика (как показано на примере 4-гидрокси-5-метил-2-стирил-6//-1,3-оксазин-6-она на рисунке 9) или удельного показателя поглощения (Еісм ).
Взаимодействие оксазинов с бифункциональными нуклеофилами, строение продуктов реакции
Большинство работ по биологической активности 1,3-оксазинонов связано с «3-оксаурацилом» (XXVIII). Следует отметить, что это интересное соединение, как и некоторые его производные, являясь мощным ингибитором биосинтеза нуклеиновых кислот в микроорганизмах, обладает выраженным противоопухолевым, канцеростатическим, цитостатическим, антибактериальным, иммуносупрессивным, противовирусным действием, ингибируют действие ряда ферментов и деградацию пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот [84, 87-89].
Оксазиномицин (CXIV) и ряд его производных обладают антиканцерогенными свойствами [90]. 2-амино-4//-1,3-оксазин-4-оны проявляют противовоспалительное, противоартритное и иммуностимулирующее действие, а 6-метокси-2-фенил-3,4-дигидро-2//-1,3-оксазин-4-он обладает транквилизирующей активностью [49, 91-93]. 2-арил-5-алкил-4-гидрокси-677-1,3-оксазин-6-оны обладают противоопухолевой активностью. Продукты гидролиза таких оксазинов - малона-мовые кислоты и их алкиловые эфиры — обладают выраженным гипотензивным действием при низкой токсичности. Исходя из вышеизложенного легко заметить, что 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-оны представляют несомненный интерес, как в плане синтетической органической химии, так и в области создания новых биологически активных веществ с широким спектром действия. Поэтому поиск новых представителей таких оксазинов является задачей актуальной и перспективной. Целью настоящего исследования явилось разработка технологичных методов получения 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, которые до настоящего времени были неизвестны. Несомненный интерес к этому классу соединений может быть обусловлен и тем, что ближайшие природные аналоги этих оксазинов - 2-пираноны, выделенные из растения Kawa-kawa - обладают высокой биологической активностью. В частности, следует отметить 6-стирил- и 6-(2-фенил)этил-4-метокси-2-пираноны (CXV,CXVI), которые были выделены из растения Kawa-kawa {Piper Methysticum G. Foster), обладающие аналь-гетическим, мягким седативным и снотворным эффектами, фунгицидным и фунгистатическим действием, являются антигипоксантами, спазмолитиками и мышечными релаксантами мягкого действия, способны оказывать защитное действие на ткань головного мозга при химических и электрических поражениях [94-96]. Как уже указывалось во введении, цель настоящей работы заключалась в разработке технологических методов получения 4-гидрокси-6#-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, как синтетического аналога природных пиранонов, обладающих широким спектром биологической активности [94-96], исследование их строения и химических свойств, а так же изучение биологической активности и установление взаимосвязи между строением, реакционной способностью и антимикробной активностью. Среди наиболее перспективного метода получения 1,3-оксазинов является реакция амидов органических кислот с малонирующими агентами [97]. Однако, в литературе имеются лишь отрывочные сведения о таких реакциях, не позволяющие судить об их практической ценности и границах применения. Поэтому при изучении этих процессов мы старались достаточно широко варьировать условия их проведения и структурные характеристики реагентов с целью получения наиболее полного представления о возможностях применения такого пути синтеза для интересующих нас продуктов. Возможность синтеза 2-арил-4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов взаимодействием амидов ароматических карбоновых кислот с малонилди-хлоридами начали изучать давно [102]. Так первые представители ряда 4,6-диоксо-1,3-оксазинов были получены Циглером уже в 1964 г. взаимодействием ароматических амидов с монозамещенными малоновыми кислотами в присутствии конденсирующих агентов, таких как РСЬ, РОСЬ, SOCb [97]. Изучение реакций амидов непредельных карбоновых кислот с мало-нилдихлоридами с целью получения 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла не проводилось, поэтому интерес представляло определение возможностей и границ применения такого пути синтеза. Проведенное исследование реакции амидов непредельных карбоновых кислот с малонилдихлоридами показало, что на направление реакции и строение образующегося продукта существенно влияет выбор исходных реагентов и условия проведения реакции.
Изучение влияния 2,5-замещенных-4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс
Химсдвиги атомов углерода оксазинов (А) и (Б) довольно близки, поэтому выбор между ними делается при рассмотрении сигналов углеродных атомов С2, С и С гетероцикла, расположенных в слабом поле.
Ранее в работах по доказательству строения 1,3-оксазинов [106-110], было показано, что сигналы этих атомов у оксазина (Ж) и его 4-метоксипроизводного (Д) практически совпадают - отличие не превышает 0,5-1,0 м.д., тогда как по сравнению со спектрами 6-метоксиоксазина (Е) разница в положениях сигналов С4 и С составляет соответственно более 3,4 и 1,6 м.д.
Нами были получены «закрепленные» структуры оксазинов формы (А) - 4-метокси-6#-1,3-оксазин-6-оны (ХЫб-е, XLIIr, ХІЛІІд, ХЬГУб,в,д,з, XLV). Разница в сигналах атома углерода исходных оксазинов (Уб-ж,и, VIB, VIlB,r, VIIIB, ІХд,е, Хб-з, ХІІг,к, XIV) и их 4-метоксианалогов составляет для С4 и С6 не более 0,9 м.д., а для С2 и С5 в пределах 0,5-2,0 м.д. (таблица 18). Таким образом, на основании вышеизложенного можно исключить для наших оксазинов енольную форму (Б).
Для идентификации таутомерных форм (А-Г) оксазинов б-ж,и, VIB, VIlB,r, VIIIB, ІХд,е, Хб-з, ХІІг,к, XIV) в кристаллическом состоянии показательными оказались ИК спектры веществ в вазелиновом масле и таблетке КВг (таблица 7) в области 1500-1800 см"1, где расположены полосы валентных колебаний кратных связей оксазинового цикла, бензольного кольца и этиленовой связи.
ИК спектры оксазинов б-ж,и, VIB, VIlB,r, VIIIB, ІХд,е, Хб-з, ХПг,к, XIV) близки у всех веществ ряда и полностью соответствуют расположению полос в спектрах соединений, моделирующих 4-гидрокси-6-оксоструктуру (А). Поглощение в области 1800 см , характерное для ди-карбонильной формы (В), и 1660 см"1, характерное для форм (Б) и (Г), в спектрах синтезированных оксазинов отсутствуют. Следует отметить, что ИК спектры 2,5-замещенных-4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов коррелируют со спектрами аналогичных 2-арил-4-гидрокси-6#-1,3-оксазин-6-онов, строение которых было подробно изучено в более ранних работах [106, 108-110], на которые мы опирались при доказательстве строения полученных нами оксазинов (Уб-ж,и, VIB, VIlB,r, VIIIB, ІХд,е, Хб-з, ХІІг,к, XIV).
Различия в электронной структуре таутомерных форм (А-Г) проявляются в УФ спектрах растворов соответствующих фиксированных структур в этаноле [106,108-110].
Сравнение экспериментальных спектров растворов 4-метоксиоксазинов (XLI6-e, XLIIr, ХЫИд, XLIV6,B,A,3, XLV) в этаноле со спектрами растворов синтезированных оксазинов (уб-ж,и, VIB, VIlB,r, VIIIB, ІХд,е, Хб-з, ХІІг,к, XIV) в этаноле (таблицы 7 и 19), показывают, что они практически идентичны.
В дополнении к вышесказанному, для доказательства строения полученных оксазинов нами были проведены квантово-химические расчеты их таутомерных (А-Г) и изомерных (А, А ) форм полуэмпирическими методами РМЗ, MIND03 и MNDO из пакета программ HyperChem 3.0 for Windows (таблица 8; схема 5).
Результаты расчета свидетельствуют о том, что энергетически наиболее выгоден транс-изомер таутомерной формы А. Таким образом, данные Н и 13С ЯМР, ИК и УФ спектроскопии показывают, что полученные нами оксазины (Уб-ж,и, VIB, VIlB,r, VIIIB, ІХд,е, Хб-з, ХИг,к, XIV) в растворах разной полярности и в кристаллическом состоянии существуют преимущественно в енольной форме с гидроксилом у С4 гетероцикла, что подтверждается результатами квантово-химических расчетов этих соединений. Сведения о химическом поведении 2-арил-1,3-оксазинов свидетельствуют о том, что синтезированные нами 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-оны с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла могут представлять интерес для создания новых гетероциклических и ациклических веществ. Распределение электронной плотности в молекулах полученных оксази нов, по данным квантово-химических расчетов (табл. 9), показывает, что в оксазиновом цикле есть три ярко выраженных электрофильных центра Л Л (\ С , С и С и они могут быть ответственнены за реакции с нуклеофильны-ми реагентами. Таблица 9. Энергии ВЗМО и НСМО, полные заряды (q) атомов углерода гетероцикла и их орбитальные коэффициенты (w) в НСМО оксазинов (Уб-г,е,ж, VIB, VIlB,r, VIIIB, Хб-г,е,ж, ХІг,к, XIV), рассчитанные методом РМЗ из пакета программ HyperChem 3.0 for Windows.
