Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. С этой точки зрения 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов представляют собой один из перспективных для изучения классов химических соединений. Среди них обнаружены вещества с противомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической, антиагрегантной и ноотропной активностями. Установлено наличие зависимости между химическими свойствами, характером заместителя в положении 1 гетероцикла и биологической активностью. Продолжая исследования среди 1-замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с целью поиска биологически активных веществ, актуальным было введение в положение 1 гетероцикла 3-метоксипропильного, 3-этоксипропильного и 3-изопропоксипропильного заместителей и изучение их влияния на химические свойства и биологическую активность 1-(3-метокси-, этокси-, изопропоксипропиламин)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
Цель работы. Целью данного исследования является разработка методик синтеза новых соединений ряда 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, изучение их свойств и биологической активности, а также оценка зависимости между строением синтезированных соединений и их биологическим действием.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Разработать простые препаративные методики синтеза 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
-
Изучить взаимодействие синтезированных 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами.
-
Исследовать биологическую активность 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, а также изучить зависимость «структура-активность» с целью выявления наиболее перспективных соединений для дальнейшего исследования.
Научная новизна. Изучена трехкомпонентная реакция взаимодействия метиловых эфиров ацилпировиноградной кислоты со смесью ароматического или гетероциклического альдегида и 3-метокси-, 3-этокси- и 3-изопропоксипропиламина. Исследованы химические свойства синтезированных на основе данной реакции 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов при их взаимодействии с моно- и бинуклеофильными реагентами, такими как: ацетат аммония, п-толуидин, п-хлоранилин, сульфаниламид, гидразингидрат. Таким образом, осуществлен синтез ранее неизвестных 1-(3-алкоксипропил)замещенных пирролинонов и их аминопроизводных. Установлена структура полученных соединений с помощью спектральных методов анализа. Проведен анализ результатов антимикробной, противогрибковой, противовирусной, анальгетической, жаропонижающей, гипогликемической, антигипоксической активностей полученных соединений.
Практическая значимость. Разработаны препаративные методики синтеза ранее неизвестных 1-(3-метокси-, 3-этокси- и 3-изопропоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1-(3-этоксипропил)-4-(4-метоксибензоил)-5-(2,4-дихлорфенил)-3-амино-3-пирролин-2-она, 1-(3-этоксипропил)-5-(4-гидроксифенил)-4-(1-аминоэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-диона, 1-(3-алкоксипропил)-4-ароил-5-арил-3-(4-толиламино)-3-пирролин-2-онов, 1-(3-этоксипропил)-4-(4-метоксибензоил)-5-арил-3-(4-хлорфениламино)-3-пирролин-2-онов, 1-(3-метоксипропил)-4-(1-(4-аминосульфонилфениламино)-этилиден)-5-(4-этоксифенил)-тетрагидропиррол-2,3-диона, 1-(3-алкоксипропил)-4-ароил-5-арил-3-(4-аминосульфонилфениламино)-3-пирролин-2-онов, 3-арил(2-тиенил)-4-арил-5-(3-алкоксипропил)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов.
В процессе работы синтезировано 112 соединений, 111 из них новые.
Среди полученных соединений обнаружены вещества с противовирусной, анальгетической, жаропонижающей, гипогликемической, антигипоксической активностями. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на II Международной конференции, посвященной 25-летию Института технической химии УрО РАН «Техническая химия, от теории к практике» (Пермь, 2010); 66-й Региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2011); школе-конференции молодых ученых, посвященной 80-летию химического факультета Пермского государственного национального исследовательского университета «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011); II Международной научно-практической конференции «Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития» (Москва, 2012); седьмой Международной телеконференции на платформе «Альманах Научных Открытий» к 125-летию со дня рождения Николая Ивановича Вавилова «Актуальные проблемы современной науки» (Томск, 2012); 67-й Региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2012); Российской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Современные проблемы фармацевтической науки», посвященной 75-летию ПГФА (Пермь, 2012); 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2012); Всероссийской конференции «Современные проблемы химической науки и образования», посвященной 75-летию со дня рождения доктора химических наук, профессора В.В. Кормачева (Чебоксары, 2012).
Публикации. Основные результаты научных исследований отражены в 10 публикациях: 6 статей, одна из которых опубликована в издании перечня ВАК и 4 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007419). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол № 3 от 26 ноября 2009 года.
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам синтеза 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, их свойствам и биологической активности.
Разработаны методики синтеза и получены 111 неописанных ранее соединений, структура которых подтверждена данными ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии.
Исследована антимикробная активность 107 синтезированных соединений и противогрибковая активность 20 соединений.
Результаты проведенных исследований опубликованы в тезисах и научных статьях, в том числе в журнале, рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического списка, включающего 135 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 34 таблицы, 10 схем, 1 рисунок.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Синтез 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Взаимодействие синтезированных соединений с нуклеофильными реагентами.
-
Установление структуры полученных соединений на основании спектральных данных.
-
Результаты биологических испытаний синтезированных соединений и некоторые закономерности взаимосвязи строения с фармакологическим действием.
