Введение к работе
Актуальность темы. Среди огромного числа гетероциклических соединений особое место занимают азины. Это обусловлено многими причинами как практического, так и теоретического характера. Особое внимание уделяется замещенным гидроксипиримидинам и их производным в связи с участием многих из них в физиологических процессах. Среди них найдено большое число эффективных лекарственных средств, красителей и других практически важных веществ. Аналоги пиримидинов, в которых один из атомов азота замещен атомом серы (1,3-тиазины), изучены значительно меньше. Работами кафедры органической химии СПХФА показано, что производные гидрокситиазинов являются перспективной группой гетероциклов для создания эффективных биологически активных веществ. В частности, установлено, что 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-оны представляют собой новую группу противоопухолевых агентов с необычным механизмом действия, однако о других 2-,3-,5- и 6-замещенных тиазинах почти нет данных. С другой стороны, эти соединения являются удобными объектами для изучения реакций электрофильного и нуклеофильного замещения в ароматическом ряду, в том числе приводящих к расщеплению гетероцикла. Эти реакции, с одной стороны, позволяют получать широкий набор труднодоступных ациклических и гетероциклических соединений, а с другой, позволяют понять пути метаболизма и механизмы их биологического действия. Несмотря на то, что о реакциях 2-арилтиазинов уже есть данные, закономерности влияния природы заместителей, их положения в кольце, природы растворителя и нуклеофила на направление, скорость и глубину их протекания, состав и строение образующихся продуктов до сих пор не выявлены. Это и обусловило необходимость дальнейшего изучения химического поведения замещенных 1,3-тиазинов.
Цель работы состояла в разработке методов синтеза новых биологически активных труднодоступных производных азинов, азолов, малонамовых кислот и конденсированных бициклических систем с 1,3-тиазиновым коль-
цом путем систематического изучения взаимодействия 3-, 4-, 5-й 6-м и дизамещенных 2-фенилтиазинов с моно- и бифункциональными N-, N. N,0- нуклеофилами, установлении строения, изучении химических свой» биологической активности полученных веществ.
Научная новизна. 3-,4-,5- и 6-замещенные 2-фенилтиазины - перс тивные биологически активные вещества, а их реакции с N-нуклеофила удобные способы синтеза новых противотуберкулезных, противогрибко противовирусных, сердечно - сосудистых и других физиологически актиі веществ. Независимо от электронной природы заместителя у С4 4-замеі ных 2-фенил-1,3-тиазин-6-онов, за исключением 4-галогенотиазинов, а нуклеофила всегда направлена на С6 и сопровождается разрывом связи ( последующим гидролизом или аминолизом промежуточных ацикличеі продуктов, их стабилизацией или рециклизацией в азолы, азины в зависі сти от природы нуклеофила и условий реакции. Для 3,5-диалкил- і алкилзамещенных тиазинонов механизм реакции аналогичен.
При действии N-нуклеофилов 5-замещенные 1,3-тиазиноны с мои ми электроноакцепторными и электрондонорными группами (I SCbNa, NMe2) расщепляются по связи С -S и только для бифункциональ нуклеофилов реакция приводит к азолам.
4(б)-Тио-6(4)-оксипиримидины могут быть получены взаимодейств нуклеофилов с 6-алкокси-4-оксотиазинами или с 4-меркапто-1,3-тиази онами. 2-Арил-4-меркапто-1,3-тиазиноны в кристаллическом состояни растворах существуют преимущественно в тиольной форме.
Практическая ценность. Разработаны удобные методы синтеза ц но доступных 3,4,5-замещенных азинов, азолов и бициклических тиазино систем, обладающих противоопухолевым, антимикробным, антигипер' зивным действием. Предложены методы установления качества, колич. венного определения и строения синтезированных групп биологически тивных веществ.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим
таном НИР Санкт-Петербургской государственной химико-
армацевтической академии "Химический синтез и исследование биологи-;ски активных соединений с противоопухолевой, противомикроб-эй, противовирусной и другими видами активности" при поддержке Мэрии анкт-Петербурга (грант М97-2.3К-1176).
Апробация. Результаты работы доложены на Всероссийской научной шференции "Актуальные проблемы создания новых лекарственных )едств" (СПб, 1996). Международной конференции "Петербургские встре-і" (СПб, 1998).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 2 зкладов.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 125 страницах ашинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения гзультатов экспериментальной части и выводов. Список литературы вклю-іет 111 ссылок. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 12 таблицами.
![Химико-токсикологическое исследование 2,6`-бис-[бис-(?-оксиэтил)-амино]-4,8-ди-N- пиперидино-пиримидо (5,4-d) пиримидина (дипиридамола)](/i/i/4425/367156.png "Химико-токсикологическое исследование 2,6`-бис-[бис-(?-оксиэтил)-амино]-4,8-ди-N- пиперидино-пиримидо (5,4-d) пиримидина (дипиридамола) Квачахия Лексо Лорикович")
