Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из задач фармацевтической химии является целенаправленный синтез веществ, обладающих высокой активностью и малой токсичностью, на основе изучения связи структура-активность.
Особый интерес в этом направлении представляют производные антраниловой кислоты, что связано с их низкой токсичностью и широким спектром фармакологического действия. Так, в медицинской практике используется фуросемид в качестве мочегонного средства, ранее применялись мефенамовая кислота и ее натриевая соль как противовоспалительные и жаропонижающие средства, траниласт - бронходилатирующее и противоаллергическое. В органическом синтезе производные антраниловой кислоты используются как источники получения различных гетероциклических соединений, среди которых обнаружены вещества с противовирусным, противоопухолевым, туберкулостатическим и другими видами активности.
На кафедре, фармацевтической химии Пермской государственной фармацевтической академии в результате многолетних исследований в этой области были получены соединения, обладающие выраженными противовоспалительной и анальгетической активностями. Продолжение поиска малотоксичных биологически активных веществ среди производных антраниловой кислоты и полученных на их основе гетероциклических соединений является актуальным.
Цель исследования. Целью исследования является разработка методик и синтез новых соединений в рядах производных N-ацилгалогенантраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов, хиназолин-4(ЗН)-онов, изучение физико-химических свойств и оценка зависимости между строением и биологической активностью полученных соединений.
Задачи исследования. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:
-
Осуществить синтез производных №ацил-5(3,5)моно(ди)-галоген-антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов.
-
Изучить структуру и физико-химические свойства полученных соединений.
-
Провести качественный анализ зависимости фармакологического действия полученных соединений от структуры и выявить наиболее перспективные.
Научная новизна исследования. Разработаны методики синтеза ранее неизвестных эфиров, амидов, гидразидов г\Г-ацил-5(3,5)моно(ди)-галогенантраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов.
Предложен новый способ синтеза 3-амино-2-11-6,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов при нагревании до температуры плавления и
выдерживании в течение 1-2 мин гидразидов N-ацилгалогенантраниловых кислот.
Получено 89 новых соединений, структура которых установлена на основании ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии.
Фармакологическому скринингу подвергнуто 72 вещества, из которых для дальнейшего углубленного исследования рекомендовано два соединения с выраженным анальгетическим действием. На них была оформлена заявка на патент. Проведен анализ результатов исследования биологической активности синтезированных соединений в сравнении с лекарственными препаратами и установлены закономерности зависимости биологической активности от характера заместителей и структурных особенностей молекулы.
Практическая значимость работы. В процессе работы синтезировано 89 соединений, неописанных ранее в литературе.
На основе скрининга проведены экспериментальные исследования веществ на анальгетическую активность - 5 соединений, антимикробную - 72 и гипогликемическую - 21. Исследована качественная зависимость биологического действия от структуры.
Выявлены вещества с анальгетической активностью представляющие интерес для дальнейшего изучения: аллиламид Ы-(3-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты и аллиламид 1чГ-(4-метилбензоил)-5-йодантраниловой кислоты, для которых была определена острая токсичность.
По результатам научных исследований были оформлены 3- акта внедрения. Полученные данные используются на кафедре фармацевтической химии в учебном процессе по темам: «Общая фармацевтическая химия. Пути решения проблемы создания новых лекарственных средств» и «Пара-, орто-, и мета-аминобензойные кислоты и их производные». Разработанная методика синтеза 3-амйно-2-11-6,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов применяется в научной работе кафедры физической и коллоидной химии ПГФА для получения новых биологически активных соединений, а выявленная зависимость между строением и биологической активностью соединений - в работе аспирантов кафедры зоологии позвоночных и экологии Пермского государственного университета.
Апробация работы и публикации. Материалы работы докладывались и обсуждались на научных конференциях профессорско-преподавательского состава ПГФА 2006-2009 гг., в том числе на Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007) и на V Международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 600-летию Черновцов (Черновцы, 2008). По теме
диссертационной работы опубликовано 7 научных работ, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол № 4 от 28 декабря 2006г.
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения и биологической активности производных антраниловой кислоты и гетероциклических систем, полученных на ее основе.
Разработаны методики синтеза и получено 89 ранее неизвестных эфиров, амидов, гидразвдов М-ацил-5(3,5)моно(ди)галогенантраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(ЗН)-онов, исследованы физико-химические свойства данных веществ, структура соединений подтверждена данными ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии.
Впервые осуществлен синтез 3-амино-2-Я-б,8-замещенных хиназолин-4(ЗН)-онов при нагревании до температуры плавления и выдерживании в течение 1-2 мин гидразидов N-ацилгалогенантраниловых кислот.
Спектры ЯМР 'Н синтезированных соединений выполнены зав. кафедрой физики и математики ПГФА, доцентом, к.физ.-мат.н. Вахриным М.И., ИК-спектры - в РИЦ «Фарматест» провизором-аналитиком Бабушкиной Е.Б.
Исследования анальгетической активности и острой токсичности веществ были выполнены в ЕНИ Пермского государственного университета студентами под руководством д.ф.н., профессора Мардановой Л.Г. и на кафедре фармакологии ПГФА ассистентом, к.ф.н. Гольдштейном А.Г. Гипогликемическое действий изучено на кафедре фармакологии ПГФА аспирантом Булатовым И.П. под руководством д.м.н., профессора Котегова В.П. Противомикробная активность веществ исследована на кафедре микробиологии ПГФА ст. преподавателем, к.ф.н. Дубровиной С.С. и аспиранткой Федоренко Е.Н. под руководством зав. кафедрой, д.ф.н., профессора Одеговой Т.Ф.
На основе данных биологических испытаний полученных соединений проведен анализ качественной зависимости структура-активность, позволяющий целенаправленно осуществлять синтез биологически активных веществ в исследуемых рядах и установлено, что целесообразно проводить синтез веществ с противомикробной активностью в рядах N-ацилгидразидов N-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот и 2-замещенных 3-(11-бензилиден-
амино)-6-бром(йод)хиназолии-4(ЗН)-онов, с гипогликемическим действием -среди амидов и N-ацилгидразидов М-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот, с анальгетической агстивиостыо - в ряду амидов N-ацилгалогенантраншговых кислот.
Результаты проведенных исследований опубликованы в тезисах и научных статьях, в том числе в журнале, рекомендованном списком ВАК.
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы, включающего 160 наименований отечественных и зарубежных авторов; содержит 20 таблиц, иллюстрирована 8 рисунками. Объем диссертации составляет 125 страниц машинописного текста.
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")
![Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений](/i/i/4597/277637.png "Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений Мокин Павел Александрович")
