Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Производные антраниловой кислоты и адамантана как лекарственные средства 7
1.1. Производные антраниловой кислоты. Способы получения. Биологическая активность
1.1.1. Получение N-ацилзамещённых антраниловых кислот 7
1.1.2. Получение N-ацилзамещённых амидов антраниловых кислот 14
1.1.3. Биологическая активность антраниловых кислот 17
1.1.4. Производные антраниловой кислоты как лекарственные средства 21
1.2. Адамантан и его производные. Биологические свойства и активность.24
1.2.1. Биологические свойства адамантана и его производных 24
1.2.5. Производные адамантана как лекарственные средства 25
Глава 2. Синтез кн-ацил-5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот, их солей, замещённых амидов, а также моно(ди)галогенхиназолин-4(зн)-онов, содержащих адамантильный заместитель 30
2.1. Получение М-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод) антраниловых кислот, их натриевых солей, 6-бром-(6,8-дибром или 6-йод)-2-адамантил- 3,1-бензоксазин-4-(ЗН)-онов, замещённых амидов и гидразида 5- бромантраниловой кислоты, а также замещённых амидов и гидразидов N-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод) антраниловых кислот 31
2.2. Синтез адамантиламидов 5-бромантраниловой кислоты, замещённых адамантиламидов 1ч[-ацил-5-бром-(3,5-дибром)антраниловых кислот, 2-адамантил-6-бром-(6,8-дибром)-3-аминохиназолин-4(ЗН)-онов и 3-адамантил-2-арил(бензил)-6,8-дибромхиназолин-4(ЗН)-онов 49
2.3. Получение медных, кадмиевых, серебряных и алюминиевых солей N-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод) антраниловых кислот 59
2.4. Экспериментальная часть 66
Глава 3. Биологическая активность замещённых амидов ы-адамантоил-5-галогенантраниловых кислот, ы-ацил-б- галогенантраниламидов, адмантилзамещённых моно- (ди)бромхиназолин-4(зн)-онов, комплексных и натриевых солей n-адамантоил 5-моно-(3,5-ди)галоген антраниловых кислот 70
3.1. Противовоспалительная активность производных моно- (ди)галогенантраниловых кислот и 6-моно-(6,8-ди)галогензамещённых хиназолин-4(ЗН)-онов. Исследование связи констант ионизации с противовоспалительным действием 71
3.2. Противомикробная активность производных моно-(ди)галогенантраниловых кислот, 6-моно-(6,8-ди)галогензамещённых хиназолин-4(ЗН)-онов и комплексных солей М-адамантоил-5-бром-(3,5- дибром или 5-йод)антраниловых кислот 84
3.3 Острая токсичность производных моно(ди)галогензамещённых антраниловых кислот и их комплексных солей 97
Выводы 98
Рекомендации 100
Список использованной литературы 101
Приложение
- Получение N-ацилзамещённых антраниловых кислот
- Биологические свойства адамантана и его производных
- Синтез адамантиламидов 5-бромантраниловой кислоты, замещённых адамантиламидов 1ч[-ацил-5-бром-(3,5-дибром)антраниловых кислот, 2-адамантил-6-бром-(6,8-дибром)-3-аминохиназолин-4(ЗН)-онов и 3-адамантил-2-арил(бензил)-6,8-дибромхиназолин-4(ЗН)-онов
- Противомикробная активность производных моно-(ди)галогенантраниловых кислот, 6-моно-(6,8-ди)галогензамещённых хиназолин-4(ЗН)-онов и комплексных солей М-адамантоил-5-бром-(3,5- дибром или 5-йод)антраниловых кислот
Введение к работе
Актуальность темы. Одной из основных задач фармацевтической химии является поиск новых биологически активных соединений. Поскольку для производных антраниловой кислоты в сочетании с адамантильным заместителем характерно наличие разнообразных биологических эффектов, прежде всего, противовоспалительного и противомикробного, наш выбор остановился на этих классах соединений.
Установление качественной зависимости биологического действия
от структуры химического соединения приобретает особую значимость на
современном этапе развития фармацевтической химии, так как позволяет
значительно снизить финансовые затраты на разработку новых
лекарственных средств. Поэтому, установление качественных соотношений
между некоторыми дескрипторами молекулы и биологической
активностью подчеркивает актуальность работы.
Связь темы диссертации с плановыми исследованиями. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Минздрава России (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии.
Цель работы. Синтез и поиск новых биологически активных соединений с противовоспалительным и противомикробным эффектом в ряду NH-aцил-5-мoнo-(3,5-ди)гaлoгeнaнтpaнилoвыx кислот, их солей и амидов, а также моно-(ди)галоген-4-(ЗН)-хиназолинонов, содержащих адамантильный заместитель.
Задачи исследования. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:
Получить КН-ацил-5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот, их соли и амиды, а также производные моно-(ди)галогенхиназолинонов, содержащих адамантильный заместитель.
Установить структуру и физико-химические свойства полученных соединений.
Выявить возможную связь фармакологического действия со структурой синтезированных соединений на основании проведенных экспериментальных исследований на противовоспалительную и на противомикробную активность.
Научная новизна исследования.
Синтезировано 72 соединения, их них 68 новых неописанных в литературе КН-ацил-5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот, их солей и амидов, а также моно(ди)галогенхиназолин-4(ЗН)-онов, содержащих адамантильный заместитель. Структура полученных веществ установлена на основании спектральных данных.
Определены некоторые качественные характеристики зависимости противомикробного и противовоспалительного эффекта от структуры соединений. Выявлены вещества с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью в сравнении с широко применяемыми лекарственными препаратами и поданы 2 заявки на патент.
Практическая значимость работы.
Проведен скрининг противовоспалительной и антимикробной
активности среди полученных соединений. Некоторые синтезированные
вещества проявили противовоспалительное и противомикробное действия,
превышающие эффекты применяемых в медицине препаратов. Для
углублённых фармакологических испытаний в качестве
противовоспалительных средств предлагаются N-адамантоил 5— бромантраниловая кислота, N-адамантоил 3,5-дибромантраниловая кислота, в качестве противомикробных средств - метиламид г\Г-адамантоил-5-бромантраниловой кислоты, этиламид М-адамантоил-5-бромантраниловой кислоты, кадмиевая соль]ЧГ-адамантоил-3,5-дибромантраниловой кислоты.
Результаты работы используются в дальнейшем целенаправленном синтезе и поиске новых биологически активных соединений (Акт внедрения) и акт внедрения результатов научных исследований в учебный процесс кафедры фармацевтической химии студентами очного факультета.
Апробация работы. Основные фрагменты работы докладывались и обсуждались на конференциях и конгрессах различного уровня: научно-практических конференциях Пермской государственной фармацевтической академии 2006-2008гг.; областной научной конференции «Молодежная наука Прикамья - 2008»; V международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых учёных (82-научный конгресс), посвященный 600-летию г. Черновцы, Украина
Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 11 публикациях: 1 статья в издании перечня ВАК, 4 статьи в сборниках и материалах научных конференций различного уровня и 6 тезисов.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 115 страницах, состоит из введения, трёх глав, выводов, рекомендаций, списка
литературы (113 наименований) и приложения, содержит 18 схем синтеза, 21 таблицы.
В первой главе (обзор литературы) рассмотрены физико-химические свойства, методы получения, биологическая активность среди производных NH-ацилантраниловой кислоты и биологическая активность производных адамантана.
Вторая глава посвящена синтезу М-ацил-5-моно-(3,5-
ди)галогенантраниловых кислот, их солей и амидов, а также моно-
(ди)галогенхиназолин-4(ЗН)-онов, содержащих адамантильный
заместитель.
В третьей главе приведены результаты биологических исследований и некоторые данные острой токсичности синтезированных соединений.
На защиту выносятся:
Синтез 1ч[-ацил-5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот, их солей и амидов, а также моно(ди)галогенхиназолин-4(ЗН)-онов, содержащих адамантильный заместитель.
Установление структуры полученных соединений на основании данных ИК, !Н ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.
Выявление высокоэффективных биологически активных веществ с низкой токсичностью.
Выявление качественной связи фармакологического действия со структурой полученных веществ на основании результатов исследования противовоспалительной и противомикробной активности соединений.
Получение N-ацилзамещённых антраниловых кислот
Доступность и многообразие фармакологического действия производных антраниловой кислоты привлекает внимание исследователей к этому классу соединений. Антраниловая кислота и ее N-ацилпроизводные широко распространены в природе. Так, эфиры антраниловой кислоты входят в состав некоторых эфирных масел ряда цветов (иланг-иланг, жасмин, бергамот) и цитрусовых [60]. Кроме того, метиловые эфиры антраниловой кислоты присутствуют в вине, малине, чае, какао [112].
Тропический фрукт Bromelia plumieri содержит 1-O-P-D-глюкопиранозилантранилат и его ацетильные производные [76]. OR R = Н, Ас Из растения Ononis natrix выделена N-арахидилантраниловая кислота [70]. В сегментах листьев овса (Avena sativa L.) обнаружен ряд замещенных N-циннамоилантранилатов и их аналогов, о куу н NH он R2AAm R R = Н, ОМе; R1, R2= Н, ОН; n = 1, 2 Данные вещества (авенантраниламиды) воспроизведены синтетическим путем [67]. В корнях Gentiana tibetica найден этиловый эфир N-декасаноилантраниловой кислоты [103]. о "OEt NH сг Т-Тю сн3 Из растения Isatis tinctoria наряду с гликозидами выделен метиловый эфир N-карбамоилантраниловой кислоты [65]. Антраниловая кислота продуцируется культурой Claviceps purpurea [64]. М-Метил-1Ч-(3-фенилпропионил)антраниловая кислота содержится в морской культуре Streptomyces sp. о "он "NCH3 0 ; Аналогичные соединения получены синтетическим путем [56]. В основе самого распространенного синтетического способа получения N-ацилантраниловых кислот лежит реакция N-ацилирования антраниловой кислоты. В качестве ацилирующих агентов применяются сами кислоты, их хлорангидриды, ангидриды. Наиболее часто для ацилирования антраниловых кислот используются хлорангидриды, что связано с их высокой ацилирующей способностью. Для нейтрализации и удаления образующегося хлороводорода наиболее часто используют органические основания, реакцию проводят в неполярных растворителях (дихлорметан, диоксан, бензол и др.).
Другими подходящими ацилирующими агентами в синтезе N-ацилпроизводных антраниловои кислоты являются циклические ангидриды дикарбоновых кислот, уступающие по ацилирующей способности хлорангидридам, но не дающие в качестве сопутствующего продукта хлороводород.
Таким образом, в синтезе N-ацилантраниловых кислот используют различные методы и реагенты. Наиболее часто применяют реакции ацилирования антраниловых кислот в апротонных растворителях, также известны реакции дециклизации гетероциклов с непосредственным образованием N-ацилантраниловых кислот [47, 108].
Подобно другим производным антраниловой кислоты, N-ацилзамещённые амиды антраниловой кислоты встречаются среди продуктов жизнедеятельности микроорганизмов [72, 75]. Синтетические методы получения амидов N-ацилантраниловой кислоты отличаются, как по условиям реакций, так и по используемым реагентам (антраниловые кислоты, гетероциклические соединения и др.) [66, 89, 102, 107]. Широко применяются реакции N-ацилирования антраниламидов различными кислотами, их хлорангидридами и ангидридами [53, 71, 90, 109, 91,].
В еще одну группу методов получения производных N-ацилантраниламидов можно выделить реакции раскрытия различных гетероциклов (изатины, бензоксазиноны, в том числе изатовый ангидрид, и их производные) при взаимодействии с аминами. Так, десятикратный избыток первичного амина (циклопентиламин, циклогексиламин, циклогептиламин) с изатином (Х=0) в 95% этаноле при нагревании на водяной бане в течение 30 мин ведет к выделению соответствующих антранил амидов [101]. Иной способ получения этих продуктов основан на взаимодействии имина (X=NR) с теми же аминами в условиях, аналогичных описанным для изатина [110].
Биологические свойства адамантана и его производных
Биологические свойства адамантана обусловили широкомасштабный поиск новых лекарственных препаратов, полимерных материалов, присадок к топливам и маслам, взрывчатых веществ, жидких ракетных топлив, неподвижных фаз для газожидкостной хроматографии на основе производных адамантана [43]. Спектр психотропной активности многих адамантансодержащих соединений определяется природой аминосодержащих заместителей, их положением в полициклическом ядре, а также основностью аминогруппы [15]. Диамины адамантанового ряда вызывают снижение двигательной активности, повышение эмоциональности у крыс. N-(1 Адамантил)пиперазин и его N-метил, -этил-, а также фенил-, бензил- и оксиэтилпроизводные проявляют нейротропную активность депримирующего типа, тогда как Н-(1-адамантил)-М -замещённые пиперазины, имеющие длинную или ациклическую группировку и алкиламинозамещённые адамантаны, оказывают стимулирующее действие на центральную нервную систему [50].
А лкилпроизводные адамантана, в частности 1,3-диметиладамантан, используются как рабочие жидкости в некоторых гидравлических установках. Целесообразность такого их использования объясняется высокой термической стабильностью диалкилпроизводных, их низкой токсичностью и большой разницей между критической температурой и температурой кипения.
В химии высокомолекулярных соединений введение адамантильного заместителя позволило во многих случаях улучшить эксплуатационные характеристики полимерных материалов [63]. Обычно, полимеры, содержащие в своем составе адамантильный фрагмент, термостойки и их температура размягчения достаточно высока. Они достаточно устойчивы и к гидролизу, окислению, фотолизу. По этим свойствам адамантансодержащие полимерные материалы превосходят многие известные промышленные полимеры и могут найти применение в различных областях техники в качестве конструкционных, электроизоляционных и иных материалов.
Сейчас сам адамантан не используется, но ряд его производных находит широкое применение.
В наибольшей степени производные адамантана применяются в фармацевтической практике. В современной медицине используется шесть производных адамантана, и два препарата недавно разрешены для медицинского применения. Кемантан 1 -оксиадамантан-4-онКемантан обладает неспецифическим иммуномодулирующим действием, которое выражается в стимуляции функциональной активности Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Также данное производное адамантана представляется как принципиально новое средство терапии хронических облетерирующих заболеваний артерий нижних конечностей [16].
Диадоний Диадоний(Дитозилат бис[ди(2-(адамантилдиметиламмо нио)этил)сукцината), адамантильное производное дитилина, является оригинальным короткодействующим антидеполяризующим миорелаксантом, он вызывает посттетаническое облегчение нервно-мышечной передачи, блокирует н-холинорецептивные структуры субсинаптической мембраны (неконкурентный антагонизм) [49].
Полимерные аналоги адамантана запатентованы как противовирусные соединения, в том числе, в отношении ВИЧ, полимерные аналоги адамантана [10]. Таким образом, адамантансодержащие препараты и соединения обладают широким спектром фармакологической и биологической активности (противовирусной, психотропной, противопаркинсонической, иммунотропной, антиноцицептивной, гипогликемической, церебропротективной) и активно влияют на нейромедиаторные процессы, что неизбежно затрагивает деятельность многих органов и систем [17].
5-Бром-(3,5-дибром или 5-йод)антраниловые кислоты оказались наиболее подходящими соединениями для синтеза NH-ацилзамещённых продуктов в силу простоты их получения из доступных и относительно дешёвых реагентов, а также благодаря их способности легко вступать в реакцию ацилирования с образования с образованием целевых продуктов. В основе получения 5-бром-(3,5-дибром)антраниловых кислот (I и II) лежит электрофильное замещение бромом атомов водорода бензольного кольца антраниловой кислоты (Схема 1).
Синтез адамантиламидов 5-бромантраниловой кислоты, замещённых адамантиламидов 1ч[-ацил-5-бром-(3,5-дибром)антраниловых кислот, 2-адамантил-6-бром-(6,8-дибром)-3-аминохиназолин-4(ЗН)-онов и 3-адамантил-2-арил(бензил)-6,8-дибромхиназолин-4(ЗН)-онов
Синтез адамантиламидов 5-бромантраниловой кислоты (37-38) осуществлён реакцией конденсации 5-бромизатоангидрида в этаноле с аминами: с а-(1-адамантил)этиламином и с 1-аминоадамантаном
Физико-химические и спектральные характеристики синтезированных адамантиламидов 5-бромантраниловой кислоты и адамантиламидов ]М-ацил-5-бромантраниловой кислоты представлены в таблице 7. Структура синтезированных соединений подтверждена данными Н ЯМР- и ИК- спектроскопии. Общими фрагментами адамантиламидов 5-бромантраниловой кислоты, и их производных N-ацил 5-бром-(3,5-дибром)антраниловых кислот являются бензольное кольцо, CONH-амидная и адамантильная группы, а у ацильных производных дополнительно NH-ацильная группа. Общими фрагментами 3-адамантил-2-арил(бензил)-6,8-дибром хиназолин-4-(ЗН)-онов и 2-адамантил 6-бром-6,8-дибром-3 аминохиназолин-4(ЗН)-онов являются карбонильная группа, хиназолиноновый цикл и адамантильная группы. Согласно данным ЯМР Н -спектроскопии адамантильныи радикал соединений 37-57 прописывается в области 1,15-2,20 м.д., а протоны ароматического кольца обнаруживаются в интервале 6,15-8,85.
В адамантиламидах N-ацил 5-бром-(3,5-дибром)антраниловых кислот (39-57) протон CONH-амидной группы присутствует в виде сингл ета в области 9,65-11,30 м.д.; протон NH-ацильной группы присутствует в виде уширенного синглета в области 11,10-12,30 м.д. Таблица 8 Физико-химические и спектральные характеристики синтезированных адамантиламидов М-ацил-3,5-дибромантраниловой кислоты, 3-адамантил-2-арил(бензил)-6,8-дибром-хиназолин-4-(ЗН)-онов и 2-адамантил 6-бром-(6,8-дибром)-3-аминохиназолин-4(ЗН)-онов. Со-ед. X R Ri Выход,% Т С1 пл? ИК-спектры vmax,CM.i Спектры Н ЯМР (ДМСО-с16), 5,М.Д. 1 2 3 4 5 6 7 8 50 СН2С1 63,0 178-180 3415 (CONH); 3305 (NHCO); 1735 (CONH); 1680 (NHCO). 1,40-1,85 (м, 15H, Ad); 3,70 (c,3H, СНз); 7,60-8,45 (д, 2H, C6H2)9,70 (с, 1Н, CONH), 11,75 (уш.с,Ш, NHCO) 51 СН2СН3 70,0 163-165 3500 (CONH); 3430 (NHCO); 1710 (CONH); 1675 (NHCO). 1,15-1,65 (т,ЗН, СНз); 1,50-1,85(д, 15H,Ad);3,25(T,2H,CH2);7,50-8,40(д, 2Н, СбН2,) 9,65 (с, 1Н,CONH), 11,10 (уш.с, 1H,NHC0) Br ОСНзСбН4 Ad 82,0 199-201 1690 (CO), 1625,1540, 1485 (хиназолиновые полосы) 1,20-1,80 (м, 15H,Ad);4,00(c,ЗН, ОСНз); 7,00-8,40 (м, 7Н, СбН2,С6Н5) 53 Br СбН5 Ad 85,0 175-177 1690 (CO), 1625,1580,1485 (хиназолиновые полосы) 1,20 - 2,05 (м, 15Н, Ad); 7,45-8,20 (м, 7Н, СбН2, С6Н5) 54 Br CH2 СбН5 Ad 74,0 145-147 1665 (CO), 1640,1510, 1460 (хиназолиновые полосы) 1,20-2,05 (м, 15Н, Ad); 3,80 (д, 2Н, СН2); 6,15-8,10 (м, 7Н, С6Н2,С6Н5) 55 Br Ad NH2 65,0 128-130 1675 (СО), 1625 , 1525, 1480 (хиназолиновые полосы) 1,85-2,10 (м, 15H,Ad);5,80 (2H,NH2); 7,45-8,25 (д, 2Н, С6Н3) 56 H Ad NH2 70,0 151-152 1690 (СО), 1635, 1515,1470 (хиназолиновые полосы) 1,70-2,10 (м, 15Н, Ad); 5,65 (2H,NH2); 7,60-8,35 (д, 2Н, С6Н3) 57 H Н CH(Ad) CH3 67,0 65-66 1695 (СО), 1615 , 1560, 1485 (хиназолиновые полосы) 1,35-2,05 (м, 15Н, Ad); 2,40 (д,ЗН, СН3); 3,30-3,95 (м, Ш, СН);6,85-8,25 (м, ЗН, С6Н3) Исходя из данных ИК спектроскопии, в ИК-спектре (см. экспериментальную часть) адамантиламидов N-ацил 5-бром-(3,5 дибром)антраниловых кислот в области 3510-3225 см"1 наблюдается полоса поглощения валентных колебаний NH-ацильной и амидной (CONH) групп. Полоса «Амид I» (карбонильная группа (С=0)) смещена в низкочастотную область 1700-1620 см" . Такая же закономерность наблюдается и для полосы «Амид II», которая расположена в области 1615-1520 см"1 [5, 11]. Полоса поглощения первичной аминогруппы 2-адамантил 6-бром—(6,8-дибром)-3-аминохиназолин-4(ЗН)-онов наблюдается в интервале 3410-3150 см" (валентные ассиметричные и симметричные колебания). В низкочастотной области появляются широкие полосы карбонильной группы, которая находится в сопряжении с кратными связями бензольного кольца и прописывается в области 1690-1670 см"1. Кроме колебаний карбонильной группы в низкочастотной области присутствуют три полосы средней интенсивности при 1636-1615, 1605-1565, 1545-1455 см"1 (хиназолиновые полосы), что согласуется с литературными данными [5, 11].
Наличие и концентрация металла медных, серебряных и алюминиевых солей ї-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод)антраниловых кислот был подтверждён методом спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой, согласно НД на МВИ: ПНД Ф 16.1:2.3:3.11-98 МВИ содержания металлов в твёрдых объектах методом спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой. Анализы данных солей проводило Открытое Акционерное Общество «Межотраслевой научно-исследовательский и проектно-технологический институт экологии топливно-энергетического комплекса» Отдел аналитического контроля, метрологического обеспечения и экомониторинга. ИСП МС (ICP-MS = Inductively Coupled Plasma - Mass Spectrometry -масс-спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой) - это разновидность масс-спектрометрии, отличающаяся высокой чувствительностью и способностью определять ряд металлов и несколько неметаллов. Метод основан на использовании индуктивно-связанной плазмы в качестве источника ионов и масс-спектрометра для их разделения и детектирования. ИСП МС также позволяет следить за изотопным распределением выбранного иона. Физико-химические и спектральные характеристики синтезированных медных, кадмиевых, серебряных и алюминиевых солей N-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод)антраниловых кислот представлены в таблице 9. Синтезированные медные, кадмиевые, серебряные и алюминиевые соли М-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод)антраниловых кислот (58-68) представляют собой кристаллические вещества, белого, белого с желтоватым оттенком, кремового цвета, нерастворимые в воде, растворимые в этаноле, ацетоне, ДМСО, ДМФА.
Противомикробная активность производных моно-(ди)галогенантраниловых кислот, 6-моно-(6,8-ди)галогензамещённых хиназолин-4(ЗН)-онов и комплексных солей М-адамантоил-5-бром-(3,5- дибром или 5-йод)антраниловых кислот
Среди 53 соединений из рядов производных моно(ди)гало гензамещённых антраниловых
Среди исследованных амидов 5-бромантраниловых кислот наиболее активным является соединение 22, его МИК составили 500 мкг/мл по отношению к Staphylococcus aureus, 250 мкг/мл по отношению к Escherichia coli. Также циклогексиламид проявил слабую противомикробную активность по отношению к Staphylococcus aureus, его МИК - 250 мкг/мл, а по отношению к Escherichia coli МИК составило 1000 мкг/мл. Остальные соединения оказались или неактивными (25, 23 по отношению к Escherichia coli), или их МИК составило 1000 мкг/мл по отношению к обоим штаммам (24, 26, 29), и по отношению к Staphylococcus aureus (23).
Противомикробная активность замещённых амидов и гидразидов N-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод)антраниловых кислот (10-13, 15-21) представлена в таблице 17. . Таблица 17 Противомикробная активность замещённых амидов и гидразидов "М-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод)антраниловых кислот (10-13, 15-21,32-36) № Соедния X X! R Противомикробная активность, МИК, мкг/мл St. aureus Е. coli 1 2 3 4 5 6 10 Вг н NHC2H4OH 1000 н/а 11 Вг н NHCH3 3,9 3,9 12 Вг Вг NHC2H4OH 125 250 13 Вг Вг NHCH3 1000 1000 15 I Н NHC2H4OH 500 500 16 I Н NHCH3 500 500 17 I Н NHC6H„ 500 500 I H NHCH2CH3 1000 1000 19 I H NHCH2C6H5 125 125 20 I H 1MHNH2 1000 1000 21 I H NHNHC6H5 500 500 32 Br H NHCH2CH3 3,9 2,0 33 Br H NH-CH2C6H5 500 1000 34 Br H NHC6Hn 62 62 35 Br H N(C2H5)2 3,9 7,8 36 Br H NHNH2 1000 1000 Диоксидин 62,5-1000 3,9-62,5 указаны пределы колебаний МИК [18]. Большинство изучаемых амидов и гидразидов г 1-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод)антраниловых кислот проявляет в той или иной степени угнетающее действие на рост микроорганизмов.
Соединения 10, 13 и 18 проявляют низкую бактериостатическую активность. МИК (10) составили 1000 мкг/мл по отношению Escherichia coli и неактивен по отношению к Staphylococcus aureus, МИК (13) более 1000 мкг/мл по отношению к обоим штаммам, а МИК (18) составили 1000 мкг/мл по отношению к обоим штаммам. Алкиламидные заместители (15-17) несущественно повышают противомикробное действие. МИК составили 500 мкг/мл по отношению к обоим штаммам.
Более активными соединениями среди производных амидов N-адамантоил-5-йод-(бром)антраниловых кислот оказались соединения 12 и 19. Бензиламидный фрагмент (19) повышает противомикробное действие. МИК составили 125 мкг/мл по отношению к обоим штаммам. Моноэтаноламидный радикал (12) также повышает противомикробное дейтвие и его МИК составили 125 мкг/мл по отношению к Staphylococcus aureus, 250 мкг/мл по отношению к Escherichia coli.
Циклогексиламид N-адамантоил 5-бромантраниловой кислоты проявил высокую активность, его МИК сравнимы с препаратом сравнения диоксидином и составили 62 мкг/мл по отношению к обоим штаммам.
Среди производных гидразидов Тч!-адамантоил-5-йод (бром)антраниловых кислот соединения 20, 21 и 36 проявили низкую бактериостатическую активность. МИК 20 и 36 составили 1000 мкг/мл по отношению к обоим штаммам. Фенилгидразидный радикал (21) несущественно повышает противомикробное действие. МИК составили 500 мкг/мл по отношению к обоим штаммам. Среди амидов максимальный эффект показывают соединения 11,32 и 35, их активность сравнима и превышает активность препарата сравнения диоксидина. МИК метиламида 1М-адамантоил-5 бромантраниловой кислоты (11) составили 3,9 мкг/мл по отношению к обоим штаммам. МИК соединения с N-диэтиламидным радикалом (35) составили 3,9 мкг/мл в отношении Staphylococcus aureus и 7,8 мкг/мл в отношении Escherichia coli. Наибольшую противомикробную активность среди амидов показал этиламид 5-бромантарниловой кислоты, его МИК составили 3,9 мкг/мл в отношении Staphylococcus aureus и 2,0 мкг/мл в отношении Escherichia coli.
Противомикробная активность адамантиламидов 1Ч-ацил-3,5-дибромантраниловой кислоты (50-51), 3-адамантил-2-арил(бензил)-6,8-дибром-хиназолин-4-(ЗН)-онов (52-54) и 2-адамантил 6-бром— (6,8-дибром)-3-аминохиназолин-4(ЗН)-онов (55-57) представлена в таблице 19. Таблица 19 Противомикробная активность адамантиламидов ]Ч-ацил-3,5-дибромантраниловой кислоты, 3-адамантил-2-арил(бензил)-6,8-дибром-хиназолин-4-(ЗН)-онов, 2-адамантил 6-бром-(6,8-дибром)-3-аминохиназолин-4(ЗН)-онов и 6-бром-З-адамантил-этиламинохиназолин-4(ЗН)-она.
Среди исследуемых 3-адамантил-2-арил(бензил)-6,8-дибром-хиназолин-4-(ЗН)-онов соединение 53 оказалось неактивным, а МИК (52, 54) составили 1000 мкг/мл по отношению к обоим штаммам. Среди 2-адамантил 6-бром-{6,8-дибром)-3-аминохиназолин-4(ЗН)-онов соединение 56 не проявило противомикробной активности, его МИК составили 1000 мкг/мл по отношению к обоим штаммам. Соединение 55 и 57 проявили слабую противомикробную активность, их МИК составили по 500 мкг/мл по отношению к Staphylococcus aureus, 500 мкг/мл и 250 мкг/мл по отношению к Escherichia coli соответственно. Данные скрининга антимикробного действия среди медных (58-60), кадмиевых (61-63) и серебряных (64-66) солей Тч1-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод)антраниловых кислот представлены в таблице 20.
![Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений](/i/i/4597/277637.png "Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений Мокин Павел Александрович")
