Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений Мокин Павел Александрович

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1 Синтез, строение, свойства и биологическая активность N- гетериламидов ацилпировиноградных кислот (АПК) (литературный обзор) 10

1.1. Методы синтеза N-гетериламидов ацилпировиноградных кислот 10

1.1.1 Синтез на основе 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов 10

1.1.2 Получение N-гетериламидов на основе эфиров АПК 14

1.1.3 Получение N-гетериламидов АПК на основе пивалоилпировиноградной кислоты 15

1.2. Спектральные характеристики гетериламидов АПК 16

1.3 Химические свойства гетериламидов АПК 18

1.3.1 Реакция N-гетериламидов АПК с ароматическими аминами 19

1.3.2 Взаимодействие N-гетериламидов АПК с гидразином 19

1.3.3 Взаимодействие N-гетериламидов АПК с гидроксиламином 20

1.3.4 Взаимодействие N-гетериламидов АПК с о-фенилендиамином 21

1.3.5 Взаимодействие N-гетериламидов АПК с основаниями Шиффа 22

1.3.6 Превращения N-гетериламидов АПК в реакциях с диазосоединениями 23

1.3.7 Галогенирование N-гетериламидов АПК 28

1.4 Биологическая активность N-гетериламидов АПК и продуктов их химических превращений 28

ГЛАВА 2 Обсуждение экспериментальных результатов 34

2.1 Постановка задачи 34

2.2 Синтез и строение N-гетериламидов а-оксокислот ~ 37

2.2.1. Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот 37

2.2.2 Синтез и строение N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты 42

2.3 Взаимодействие а-оксокислот с гетероциклическими аминами 47

2.3.1 Синтез и строение 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония 47

2.3.2 Синтез и строение 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтаноатов гетериламмония 53

2.4 Получение металл органических комплексных соединений на основе N- гетериламидов а-оксокислот 57

2.4.1 Синтез и строение бис[3-арил-1-(ТМ-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато] меди, цинка, кадмия и ртути 57

2.4.2 Синтез и строение 2-[2-(Ы-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов натрия, бис {2-[2-(ТЧ-гетериламино)-2-оксоацетил] фенолятов} цинка и кадмия 69

2.5 Взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых

кислот с гидразонами кетонов 74

2.5.1 Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот 74

2.5.2 Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-4-оксо-2-флуоренилиденгидразино-2-бутеновых кислот 82

2.6 Взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты 88

ГЛАВА 3 Экспериментальная химическая часть 96

ГЛАВА 4 Изучение полученных данных по биологической активности N- гетериламидов а-оксокислот и продуктов их превращений 104

Выводы 123

Литература

• Получение N-гетериламидов на основе эфиров АПК
• Взаимодействие N-гетериламидов АПК с гидроксиламином
• Взаимодействие а-оксокислот с гетероциклическими аминами
• Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот

Введение к работе

Общеизвестно, что одной из важных задач фармацевтической науки является синтез и поиск новых высокоэффективных химических соединений, обладающих низкой токсичностью, превосходящих по силе действия применяемые медицинские препараты. Научные исследования, традиционно проводимые в Пермской государственной фармацевтической академии, показывают, что соединения, полученные на основе превращений ацилпировиноградных кислот, обладают выраженным фармакологическим действием, зачастую, с сочетанием нескольких видов активности. Ранее был разработан простой препаративный метод синтеза амидов 4-арил-2-гидрокси-4 оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК) на основе взаимодействия 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (5-АФД) и соответствующих аминов ациклического и гетероциклического строения. В этом ряду наименее изучены N-гетериламиды АрПК, которые представляют практический интерес, благодаря наличию в своей структуре нескольких реакционных центров 1,3-дикетонного и гетероциклического фрагментов. Введение в молекулу исходных соединений потенциально биологически активных гетероциклических синтонов позволяет в определенной степени прогнозировать фармакологическое действие новых химических веществ. Интересным объектом для сравнительного изучения химического поведения гетероциклических аминов с 2,3-диоксогетероциклами является 2,3 дигидробензо[Ь]фуран-2,3-дион (кумарандион - КД). Образованные на его основе N-гетериламиды 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой (о гидроксифенилглиоксалевой) кислоты (о-ГФГК) могут обладать значительными синтетическими возможностями для получения биологически активных соединений различного строения, в том числе, растворимых в воде.

Среди важных в препаративном отношении реакций N-гетериламидов АрПК, имеющих теоретическое и практическое значение, особое место занимают их нуклеофильные превращения, при этом взаимодействие с гидразонами кетонов и замещенными гидразинами ранее не изучено. В настоящее время значительно повысился интерес к химической модификации биологически активных веществ путем комплексообразования с эсенциальными металлами. Это позволяет усиливать терапевтическое действие лигандов, выходить на новые виды биологической активности и, в ряде случаев, снижать их токсичность. Реакции N-гетериламидов АрПК и о-ГФГК с солями одно- и двухвалентных металлов ранее также не исследованы. В связи с этим, изучение синтеза, химических свойств N-гетериламидов а-оксокислот, a также поиск биологически активных соединений среди продуктов химических превращений является актуальным. Целью данного исследования является синтез новых биологически активных соединений в ряду N-гетериламидов а-оксокислот и на основе их взаимодействия с нуклеофильными реагентами и солями одно-, двухвалентных металлов.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез N-гетериламидов а-оксокислот, содержащих в своем составе гетроциклический фрагмент с одним, двумя или тремя гетероатомами.

2. Провести сравнительное изучение химического поведения N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты в реакциях комплексообразования с дихлоридами меди, цинка, кадмия, ртути.

3. Получить водорастворимые соединения на основе реакции а-оксокислот с N-гетероциклическими аминами, а также взаимодействия N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты с натрия карбонатом.

4. Изучить взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гидразонами бензофенона и 9-флуоренона, этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты.

5. Изучить физико-химические • свойства и особенности строения неописанных ранее продуктов синтеза.

6. На основании полученных результатов фармакологического скрининга синтезированных соединений выявить вещества, обладающие высокой противомикробной, противовоспалительной и анальгетической активностью а также изучить взаимосвязь их строениях биологическим действием.

Практическая значимость. Усовершенствованы или предложены новые препаративные методы синтеза N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2 бутеновых кислот, N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, 2-(2 гидроксифениламино)-2-оксоэтаноатов гетериламмония, бис[3-арил-1-(Ъ1 гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато] меди, цинка, кадмия, ртути, 2-[2-(N гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов натрия, бис{2-[2-(Ы-гетериламино)-2 оксоацетил]фенолятов} цинка и кадмия, N-гетериламидов 4-арил-2 дифенилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4 арил-4-оксо-2-флуоренилиденгидразино-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 3-арил-2-этоксикарбонилметил-2,3-дигидропиразол-5-карбоновых кислот, которые просты по выполнению и могут быть использованы при синтезе новых биологически активных соединений.

В процессе работы синтезировано 119 неописанных в литературе соединений. Установлены некоторые закономерности биологической активности от химического строения, которые могут быть использованы в дальнейшем поиске БАВ в ряду производных N-гетериламидов а-оксокислот.

Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 17 работах: 2 статьях в центральной печати, 5 статьях в сборниках и материалах научных конференций различного уровня и 10 тезисов докладов научных конференций.

Апробация работы. Результаты работы доложены на 70-й юбилейной итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2005), на VI, VII Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005, 2006), на Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), на Международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, 2006), на 61,62 Региональных конференциях по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2006, 2007), на научной Юбилейной конференции «Актуальные вопросы современной фармации и фармацевтического образования» (Уфа, 2006), на VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), на научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, медицина)» (Ростов-на-Дону, 2006), на Российско-китайской интернациональной научной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» (Пермь, 2006), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), на 3-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007419)

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 145 страниц машинописного текста состоит из введения, литературного обзора по синтезу, строению, свойствам и биологической активности N-гетериламидов ацилпировиноградных кислот (глава 1), обсуждения собственных исследований (глава 2), экспериментальной химической части (глава; 3), изучения результатов биологической активности N-гетериламидов а-оксокислот и продуктов их превращений (глава 4), выводов, литературы, приложения. Список литературы включает 160 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 28 таблиц. На защиту выносятся:

1. Результаты синтеза новых N-гетериламидов а-оксокислот и их производных на основе взаимодействия с солями с одно-, двухвалентных металлов, гидразонами бензофенона и 9-флуоренона, этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты.

2. Установление структуры полученных соединений на основании данных спектров ЯМР1!-]-, ИК- и масс-спектроскопии.

3. Изучение взаимосвязи строения и фармакологической активности синтезированных соединений, а также выявление перспективных веществ для дальнейших биологических испытаний.

Автор выражает благодарность зав. кафедрой физики и математики, доц. М.И. Вахрину за запись спектров ЯМР Н, научному сотруднику РИЦ «Фарматест» Е.Б. Бабушкиной за запись ИК-спектров, старшему преподавателю кафедры токсикологической химии Л.Н. Карповой за запись масс-спектров, зав. кафедрой фармакологии с курсом иммунологии, проф. В.В. Юшкову и аспиранту данной кафедры К.В. Яценко, зав. кафедрой физиологии с основами анатомии, проф. Б.Я. Сыропятову, зав. кафедрой микробиологии, проф. Т.Ф. Одеговой и ассистенту данной кафедры М.В. Томилову за проведение биологических испытаний синтезированных соединений. 

Получение N-гетериламидов на основе эфиров АПК

Структура вышеперечисленных соединений была подтверждена данными ИК-, ЯМР!Н-, масс-спектроскопии и данными элементного анализа.

Подобно другим производным АПК, N-гетериламиды дают положительную реакцию со спиртовым раствором хлорида железа (III) на наличие енольного гидроксила [34]. В ИК спектрах соединений II-XXI, снятых в вазелиновом масле, наблюдаются полосы поглощения, обусловленным валентными- колебаниями NH-группы в области 3100-3380 см"1, амидного карбонила, а области 1660-1705 см"1, у-карбонила - в области 1600-1620 см"1 [35-40]. Отсутствие в ИК спектрах полосы поглощения а-карбонила и понижение частоты поглощения кетонного карбонила до 1600-1620 см"1 свидетельствует о енолизации N-гетериламидов АПК и вовлечении у-карбонила во внутримолекулярную водородную связь (ВВС) [41-43].

В спектрах соединений II-XXI, снятых в ДМСО-ёб, наблюдаются сигналы протонов соответствующих фрагментов в ожидаемых, в соответствии с литературными данными, областях. Сигналы протонов NH-группы наблюдаются в-области 8.31-11.01 м.д., для некоторых соединений XII-XVIII не обнаруживается отдельного сигнала протона этой группы, так как он находится в области ароматических протонов. Отмечается, что в присутствии трифторуксусной кислоты сигнал протона NH-группы не смещается в область кислоты. Установлено, что на положение данного сигнала мало" влияет характер заместителя в арильном фрагменте АрПК, а в некоторых случаях его уширение обуславливает характер гетероцикла. Сигнал ароматических протонов наблюдается в области 6.28-8.30 м.д. Сигналы протонов пиримидинового ядра соединений VIIa-д попадают в область ароматических протонов. Сигналы протонов пиперидинового кольца наблюдаются в виде группы сигналов в области 1.80-2.10 м.д. [12-14,44,45]. В. спектрах соединений II-XXI не наблюдается сигнала двух протонов метиленовой группы, однако характерно наличие для всех соединений синглета в области 6.62-7.58 м.д., обусловленного метановым протоном. На основании этого было сделано заключение, что соединения II-XXI существуют в полностью енолизированной форме по а-карбонилу.

В ИК спектрах соединений XXVIIa-ж, снятых в вазелиновом масле, кроме полос поглощения NH-группы в области 3220-3284 см"1 и амидного карбонила в области 1670-1690 см:1, присутствует широкая низкочастотная полоса, соответствующая валентным колебаниям кетонной карбонильной группы в области 1560-1635 см"1, что также свидетельствует о наличии хелатного цикла с ВВС типа -ОН-0=С [28]. В спектрах ЯМР Н N-гетериламидов ІШК XXVIIa-ж, снятых в ДМСО-сі6, наблюдаются синглет метинового протона С Н при 5.82-6.55 м.д., а также синглет протонов метиленовой группы при 3.35-4.08 м.д., что свидетельствует о присутствии как кетоенольной формы D, так и минорного 0-дикетонного таутомера Е в количестве от 10 до 35% [29-33].

В масс-спектре соединения ХХІв наблюдается пик молекулярного иона с m/z 369/371 (8.5%/4.3%), а также пики фрагментных ионов (m/z, относительная интенсивность в %): 188 (100.0) [C2H5-S-C2N2S-NH-CO]+, 181/183 (26.19) [С1С6Н4СОСН2СО]+, 161 (33.33) [C2H5-S-C2N2S-NH2]+, 139/141 (42.86) [ClQELtCO]"1", 111/113 (23.81) [С1С6Н4]+, что не противоречит предлагаемой структуре соединения [16]. N-Гетериламиды АПК имеют три электрофильных центра - при атоме С1 амидной группы, карбонильных атомах С2, С4 и один нуклеофильный - в р дикарбонильном фрагменте - при атоме С . В связи с этим, как и для самих АПК, их эфиров и ариламидов, так и для гетериламидов АПК свойственны реакции с нуклеофильными реагентами по атомам С1, С2 и С4. Кроме того, они могут вступать во взаимодействие с электрофилами по центру С .

В настоящее время изучены реакции некоторых N-гетериламидов АПК с мононуклеофильными реагентами (ароматическими аминами), бинуклеофильными реагентами, в частности, гидразином, гидроксиламином, о-фенилендиамином, основаниями Шиффа, диазонуклеофилами различного строения, а также исследовано взаимодействие с галогенами.

Данное взаимодействие описано лишь для 1-(2-пиридил)амида пивалоилпировиноградной кислоты XXVIIa в работе [32]. В литературе отсутствуют сведения об аналогичной реакции для N-гетериламидов АрПК.

Так соединение XXVIIa в мягких условиях реагирует с ариламинами, образуя продукты замещения по а-карбонильной группе - соответствующие N гетериламиды 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты (XXVIIIa-в), которые также существуют в растворах в виде двух таутомерных 4 opMF и G [32,46-49]:

Взаимодействие N-гетериламидов АПК с гидроксиламином

Переход от N-гетериламидов АрПК к циклическим производным 3-пиразолкарбоновых кислот (XXIX), не влечет за собой увеличение токсичности и остается на прежнем уровне [52,53]. Продукты циклизации под действием диазосоединений - 5-(2-арил-2-метоксиэтенил)-5,6-дигидро-5-метокси-6-оксоимидазо[2,1-Ь]тиазолы (XXXVIIa,6) также имеют низкую токсичность ( 1000 мг/кг) [74].

Противовоспалительную активность (ПВА) изучали на модели острого каррагенинового отека на белых беспородных крысах обоего пола, препаратом сравнения служил диклофенак [84-86].

Испытание показало наличие данного вида активности среди N-гетериламидов АрПК. Выявлено, что электродонорные заместители в ароильной части молекулы способствуют увеличению активности у соединений Шб,д,е, Vr , VIr,B, а электроакцепторные - ее снижению у соединений Ши, VH,K, VIH [12,14,22,36,39,45]. Однако провести четкую корреляцию между электронным эффектом заместителей и противоэксудативным действием не удалось, в виду недостаточных экспериментальных данных [15].

Наиболее высокую активность в ряду Ы-(2-пиридил)замещенных амидов проявляют Т-(6-метил-2-пиридил)амид 2-гидрокси-4-(2,4-диметилфенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты (Vr), И-[2-(5-бромпиридил)]амид 4-фенил-4-оксо-2-бутеновой кислоты (Via), И-[2-(5-бромпиридил)]амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-метилфенил)-2-бутеновой кислоты (VI6) и М-[2-(5-бромпиридил)]амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты (Vh) [87]. При переходе от N-пиридиламидов АрПК к N-тиазолиламидам наблюдается общее снижение противовоспалительного эффекта. Изменение характера заместителей в тиазоловом цикле - введение алкильного, фенильного, тиольного заместителя в 4 положение гетероцикла или двух заместителей в 4,5 положения - не приводит к появлению значительной ПВА. Среди изученных соединений наиболее активны г4-(2-тиазолил)амид ХПа и N-[2-(4-фенилтиазолил)]амид ХУд, вызывающие торможение эксудации по сравнению с контролем на 39.1% и 63.9%, соответственно [88].

Наибольшую активность среди N-гетериламидов ППК проявил N-(2-тиазолил)амид ХХУИж, который тормозит эксудацию на уровне 34,4%, при этом противовоспалительный эффект значительно превышает таковой у N-(2-тиазолил)амидов АрПК ХПа-г [27-30].

Переход от г ї-(3-пиридил)-, N-тиазолиламидов АрПК к соответствующим производным 3-пиразолкарбоновых кислот ХХХа,б,аб,ш,ц,ч приводит к снижению или утрате данного вида активности [52,53].

Анальгетическую активность (АА) определяли на беспородных мышах по методике-«горячая пластинка» при пероральном способе введения, препаратами сравнения служили метамизол натрия и диклофенак [89-91]. Установлено, что замена ароматического радикала в ариламидах АрПК на пиридиновый приводит к некоторому снижению АА, время оборонительного рефлекса у N-гетериламидов Ша,б,д,е,и, Va,6, У1а,б,в составляет 14-17 сек [12-14].

Переход от N-пиридиламидов III,V,VI к незамещенным N-тиазолиламидам XII практически не изменяет показатели анальгетического эффекта. Введение метильных групп в положение 4 и 5 тиазолового цикла у соединений XIV приводит к некоторому увеличению АА, и не зависимо от характера заместителей в ароильном фрагменте время оборонительного рефлекса находится, на уровне 20-24 сек [45]. Таким образом, анальгетическое действие N-гетериламидов АрПК зависит, в первую очередь, от характера гетероцикла, заместителей в гетероцикле и, в какой-то мере, от характера заместителя в ароильном кольце пирувоильного фрагмента.

N-гетериламиды ППК XXVIIa-ж обладают умеренной АА. Наиболее активен в этом ряду Ы-(2-тиазолил)амид ХХУПж, который превосходит по силе действия метамизол натрия (27,0±1.22 сек). Переход от г\Г-(2-пиридил)амида ППК XXVIIa к ]Ч-(2-пиридил)амиду 2-(4-метилфенил)амино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты (XXVIII6) приводит к значительному увеличению данного вида активности, не уступающей действию диклофенака. Время оборонительного рефлекса соединения XXVIII6 составляет 26,0±0,86 сек. [27-30]. Продукт внутримолекулярной циклизации N-гетериламидов под действием диазометана (соединения XXXVIIa,6) обладают выраженной АА, сравнимой с активностью диклофенака, что свидетельствует о перспективности поиска этого вида активности в ряду имидазо[2Д-Ь]тиазолов [74]. 1Ч-(2-Пиридил)амид 4-фенил-3-бром-2,4-диоксобутановой кислоты (XLII) также проявляет высокое анальгетическое действие на уровне диклофенака (24,6 сек) [79].

Противомикробную активность (ПМА) определяли методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде по отношению к штаммам St. aureus АТСС 653 8-Р и Е. coli АТСС 25922, препаратом сравнения служил этакридин [92]. Анализ результатов исследований показывает, что переход от ариламидов к 1Ч-(3-пиридил)амидам АрПК не приводит к явному увеличению антимикробного эффекта. МИК для этого ряда соединений остается на уровне 125-500 мкг/мл. Замена пиридинового цикла на тиазольный, триазольный также не приводит к увеличению ПМА. Выявлено, что в ряду гетериламидов АрПК противомикробное действие возрастает: 4-фенил-2-тиазолиламиды 6-метил-2-пиридиламиды 3-пиридиламиды 5-бром-2-пиридиламиды 4-(1,2,4-триазол)амиды. Установлено также, что определенное влияние оказывает заместитель в ароильной части молекулы. Наибольшей активностью обладает соединение, имеющее атом брома в ароильном фрагменте (Уз), МИК которого составляет по отношению к St. aureus 125 мкг/мл, а к Е. coli - 62 мкг/мл. Однако отмечается, что введение атома брома в пиридильный заместитель соединений снижает их активность [12-14].

Взаимодействие а-оксокислот с гетероциклическими аминами

В предыдущих работах [16,18,19,65] было показано, что при синтезе гетериламидов АрПК на основе 5-АФД, в зависимости от строения гетероцикла и присутствия воды в реакционной смеси, помимо амидов АрПК, в качестве сопутствующих соединений образуются их стабильные соли. Изучение биологической активности ароилпируватов гетериламинов показало наличие у них комбинированного действия, например, сочетание антигипоксического с противовоспалительным, анальгетическим или противотрепонемным эффектом [18,19,21,116,117]. Представляло дальнейший интерес изучение данного класса соединений с целью исследования химического поведения N-гетериламинов с АрПК в различных условиях проведения эксперимента, а также поиска биологически активных веществ среди продуктов синтеза. Определенную ценность имеет синтез водорастворимых соединений, поскольку это позволяет увеличить биологическую доступность изучаемых веществ, по сравнению с нерастворимыми родственными структурами, и расширить спектр возможных биологических испытаний.

Нами установлено, что при взаимодействии 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2 бутеновых кислот (7а-в) с 2-амино-5-Б1-1,3,4-тиадиазолами и 2 аминобензимидазолом образуются с высокими выходами 4-арил-2-гидрокси-4 оксо-2-бутеноаты гетериламмония (8а-о). Реакцию проводили в среде инертного растворителя при эквимолярном соотношении реагентов при комнатной температуре (метод А) [98,118]:

Соединения 8a-o представляют собой бесцветные или светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в этаноле, воде (соединения 8а,г,ж,з), диоксане, диметилсульфоксиде, трудно растворимые в хлороформе. Они дают положительную реакцию на енольный гидроксил со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В процессе синтеза бутеноатов 8а-о установлено, что выход соединений зависит от последовательности добавления реагентов. Так, прибавление суспензии гетероциклического амина к суспензии АрПК при интенсивном перемешивании приводит к значительному повышению выхода продукта и не требует нагревания реакционной среды, как было предложено в работе [26].

Индивидуальные физико-химические характеристики полученных соединений 8а-о приведены в таблице 5, спектральные характеристики - в таблице 6.

В ИК спектрах соединений 8а-о появляются характерные для солей уширенные полосы поглощения валентных колебаний H3N и ОН-групп в области 3080-3300 см"1, а также полосы поглощения группы С =0 в области 1660-1720 см"1, группы С4=0 и С=С, C=N связей в области 1580-1635 см"1.

В спектрах ЯМР Н солей 8а-о, помимо сигналов протонов соответствующих заместителей в гетероцикле, присутствуют синглет метинового протона при 6.32-6.99 м.д., уширенный синглет протонов H3N4" группы при 7.10-7.16 м.д. (у соединений 8а-в), а также группа сигналов ароматических протонов, на которую накладывается сигнал протонов Н3г\Ґ группы (у соединений 8г-о), при 6.63-8.02 м.д. Кроме того, как и у гетериламидов 2н-у, во всех спектрах солей 8а-и,м-о присутствует синглет протонов метиленовой группы слабой интенсивности при 4.32-4.54 м.д., что свидетельствует о существовании солей в растворе ДМСО-сіб в виде таутомерных форм В и Г с преобладанием кетоенольной формы В (92-96%):

В спектрах ЯМР Н соединений 8к,л, помимо вышеперечисленных сигналов, наблюдается уширенный синглет протона NH группы в слабом поле при 12.93-12.99 м.д. и отсутствует сигнал протона SH- группы в сильном поле [119]. Кроме того, в ИК спектрах соединений 8к,л отсутствует характерная полоса поглощения валентных колебаний меркаптогруппы в области 2550-2600 см"1 [119]. Это свидетельствует о существовании солей 8к,л в формах Ж и 3 со значительным преобладанием последней, имеющей ВВС Н-хелатного типа, и противоречит возможным формам Д, Е:

Нами показано, что при сплавлении сухой смеси бензоилпировиноградной кислоты 7а и гетероциклических аминов в соотношении 1:1, наряду с продуктами неустановленной структуры, с выходами 16-24% были выделены соли 8а,г,ж (метод Б). Следует отметить, что по данным ТСХ в реакционной смеси также присутствуют соответствующие N-гетериламиды АрПК 2. Таким образом, вследствие неоднозначности протекающих процессов, метод сплавления нерационально использовать как препаративный для синтеза соответствующих N-гетериламидов и бутеноатов гетериламмония.

Ранее было показано, что 4-аминоантипирин взаимодействует с о-ГФГК (4) по ее кетонной карбонильной группе с образованием (1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-(2-гидроксифенил)этановой кислоты [109]. При этом, как и случае с АрПК 7, ожидаемых солей на основе 4-аминоантипирина не выделено [25].

Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот

В РЖ спектрах синтезированных хелатов 10-13 присутствуют полосы поглощения валентных колебаний NH групп в области 3120-3345 см"1, амидных карбонильных групп в области 1670-1710 см"1, а также полос поглощения группы С4=0 и C=N, С=С связей в области 1560-1630 см"

В спектрах ЯМР Н соединений 10в,ж,и,к, 11а-в,д,з, 12а,в-д,ж,к,л„ 13б-г присутствуют группа сигналов протонов ароматических колец, метановых протонов (-СН=) и протонов NH групп при 6.20-8.91 м.д., а также сигналы протонов гетероциклического кольца и связанных с ними заместителей. В спектрах ЯМР1Я соединений 10в, 11а-в,д 12а,в,г, 13б,в наблюдается уширенный сигнал протонов NH групп отдельно от мультиплета при 10.10-11.20 м.д. Следует отметить, что нам удалось снять спектры ЯМР Н не у всех соединений, в виду плохой растворимости, а также парамагнитных свойств металлокомплексов.

На наш взгляд, для соединений 10-13 наиболее вероятными структурами продуктов реакции являются И, К, Л [97].

В пользу структуры И свидетельствует наличие полос поглощения NH-групп в ИК спектрах соединений 10-13, а также наличие сигнала протонов NH-групп в спектрах ЯМР Н. В случае структуры Л данные сигналы должны отсутствовать. Кроме того, установлено, что в ИК спектрах исходных N-гетериламидов 2 полоса поглощения карбонильной группы С4=0, вовлеченной во ВВС, присутствует при 1620-1630 см"1. В ИК спектрах комплексных соединений 10-13 данная полоса поглощения смещена в область низших частот на 10-15 см"1, что свидетельствует об участии группы С4=0 в образовании более прочной координационной связи. Для структуры К и Л следовало ожидать наличие в ИК спектре хелатов высокочастотной полосы поглощения данного кетонного карбонила. Таким образом, согласно спектральным данным, N-гетериламиды 2 в реакции комплексообразования координируются металлами как бидентатные 0-0 лиганды и образуют с ними продукты со структурой И.

При изучении влияния катиона металла и строения заместителей на выход целевого продукта нами установлено, что он в большей степени зависит от природы катиона и строения гетероциклического фрагмента. Так, нам не удалось выделить кадмиевые, цинковые и ртутные хелаты при использовании 2-(5-бромпиридил)амида АрПК 2в. Лишь при наличии в ароильном фрагменте атома хлора у гетериламида в результате реакции образуется с невысоким выходом соответствующий цинковый хелат Ив. Наибольшие выходы отмечены у медных и кадмиевых комплексных соединений на основе всех изученных гетериламидов. Установлено также, что введение атомов галогена в ароилпировиноградный, фрагмент, как правило, увеличивает выход целевых продуктов [97].

В цикле опубликованных работ изучены комплексные соединения, полученные на основе одно- и двухвалентных металлов (К+, Cu+, Си2+, Мп2+, 0.1. О I О.1. О і Ni , Со , Zn , Cd и др.) и органических лигандов - производных гидразонов салицилового альдегида [138-140], салицилиден-р-аланина, салицилиден-о-аминотиофенола, 3,5-дибромсалицилиденанилина [141-144]. Эти исходные лиганды имеют определенное структурное сходство с молекулой о-ГФГК. Авторы исследовали координацию иона металла в комплексах и установили выраженный фунгицидный, бактериостатический и бактерицидный эффект металлорганических соединений. При этом отмечается, что биологическая активность полученных комплексов значительно выше, по сравнению со свободными лигандами, а также неорганическими солями соответствующих металлов.

В продолжение изучения химического поведения N-гетериламидов а-оксокислот в реакциях комплексообразования и с целью получения биологически активных соединений, в том числе водорастворимых, нами изучена реакция N-гетериламидов о-ГФГК ба,б,д,ж с натрия карбонатом. Реакция протекает при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде спирта этилового при комнатной температуре с образованием соответствующих 2-[2-( №-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов натрия (14а-г) [110-112,118]:

Соединения 14а-г представляют собой бесцветные или желтые кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте этиловом, диметилсульфоксиде, плохо растворимые в хлороформе, алканах.

Физико-химические характеристики полученных соединений представлены в таблице 17. Спектральные характеристики, подтверждающие структуру соединений 14а-г, приведены в таблице 18.

Нами установлено, что при взаимодействии N-гетериламидов 6г,е-з с дихлоридами цинка и кадмия при соотношении лиганд - металл 2:1 в среде спирта этилового, при комнатной температуре образуются 6HC{2-[2-(N-гетериламино)-2-оксоацетил]феноляты} цинка (15) и кадмия (16а-г) [110,118,111,112]:

Похожие диссертации на Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений

Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислотСобин, Федор Владимирович

Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4оксо-2-бутеновых кислотСобин, Фёдор Владимирович

Синтез, свойства и биологическая активность N - замещенных антраниловых кислот и их амидовШакирова Анжелика Борисовна

Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производныхЛевандовская Елена Болеславовна

Синтез, свойства и биологическая активность производных N-ацил-5(3,5)моно(ди)галогенантраниловых кислот, их эфиров, амидов, гидразидов, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(3Н)-оновВласова, Надежда Александровна

Синтез, свойства и биологическая активность производных N-ацилгалоген(Н)антраниловых кислот, амидов, гидразидов и 1,3-бензоксазин-4-онов с адамантильным заместителемЧупина Татьяна Анатольевна

Синтез, свойства и биологическая активность 2-арилокси-N-алкил- и N,N-диалкилэтанаминовСеменова Екатерина Владимировна

Синтез, строение, свойства и биологическая активность новых производных ароиламидинов и N-арилбензамидинов.Куваева, Елена Владимировна

Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислотыКалинин, Дмитрий Вадимович

Синтез, свойства и биологическая активность этокси- и нитро-замещенных 9-акридонил -10-N- и акридинил-9-тиоуксусных кислотСамко, Анатолий Васильевич