Введение к работе
Актуальность работы. Одной из важнейших задач современной фармацевтической химии является синтез фармакологически активных соединений и изучение зависимости между структурой, физико-химическими свойствами веществ и их биологической активностью. Установление этих закономерностей дает возможность целенаправленного синтеза и отбора наиболее перспективных фармакологически активных соединений.
Производные ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот и пирролидин-2-карбоновой кислоты, в частности, являясь блокаторами потенциал-зависимых натриевых каналов, нашли широкое применение в медицинской практике в качестве местноанестезирующих средств (бупивакаин, ропивакаин, пиромекаин), в основном, при проводниковой, инфильтрационной и спинномозговой анестезии. Используемые отечественной практикой (офтальмология, стоматология, гинекология, урология) местные анестетики для поверхностной анестезии (лидокаин, дикаин, бупивакаин) обладают рядом недостатков, например, низкой активностью при поверхностной анестезии, высокой токсичностью, вызывают аллергические реакции. В настоящее время в России не производятся препараты с выраженной поверхностноанестезирующей активностью. Кроме того, даже при небольших хирургических операциях, удалении зубов, аппендэктомии, удалении миндалин наряду с обезболиванием нередко возникает необходимость остановки кровотечений.
Поэтому поиск новых соединений среди производных ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, проявляющих высокую местноанестезирующую и гемостатическую активности одновременно, а также низкую токсичность, является актуальным.
Из источников литературы также известно, что производные ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот являются перспективным классом органических соединений для поиска веществ с разнообразной фармакологической активностью. Среди них обнаружены соединения с антиаритмическими, противовирусными и гипогликемическими свойствами.
Тем не менее, следует отметить, что ариламиды пирролидин-2-карбоновой кислоты исследованы недостаточно с точки зрения широкого биологического скрининга. Ввиду наличия у этого класса соединений активности в отношении потенциал-зависимых ионных каналов, перспективен поиск новых местноанестезирующих, антиаритмических, антигельминтных и инсектицидных средств среди этих производных.
Цель работы – синтез солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, установление их структуры, исследование биологической активности и выявление зависимости активности от структуры соединений.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
-
осуществить синтез ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными заместителями в бензольном кольце и при атоме азота;
-
провести синтез солей ариламидов N-н-пропил- и N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некоторыми кислотами;
-
доказать структуру синтезированных соединений спектральными методами анализа;
-
провести скрининг биологической активности синтезированных веществ;
-
исследовать возможную зависимость структура-активность;
-
на основе полученных данных о биологической активности синтезированных соединений провести отбор перспективных веществ для углубленных фармакологических исследований.
Научная новизна работы:
-
синтезировано 64 соединения, в том числе 53 вещества, неописанные ранее в литературе;
-
изучены физико-химические свойства, а также спектральные особенности структуры синтезированных соединений;
-
исследованы местноанестезирующая, антиаритмическая, антигельминтная и инсектицидная активности, а также влияние соединений на гемостаз и определена острая токсичность большинства синтезированных веществ;
-
выявлены некоторые закономерности связи активности соединений с их строением, а также установлена зависимость фармакологической активности соединений от некоторых физико-химических констант.
Практическая значимость. Осуществлен синтез 64 солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты. Среди полученных соединений проведен скрининг местноанестезирующей, антиаритмической, антигельминтной, инсектицидной активностей, влияния веществ на гемостаз. С целью дальнейшего возможного внедрения в медицинскую практику для углубленных фармакологических исследований предложены 2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид в качестве средства для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии, 2-этоксианилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид и 2-броманилид N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, обладающие антиаритмическими свойствами; 4-метиланилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат в качестве антигельминтного средства и 2,4-диметиланилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидную активность. Выявлены закономерности проявления биологической активности соединений в зависимости от их структуры, на основе которых предложены рекомендации по синтезу биологически активных веществ. Получен 1 патент Российской Федерации на изобретение.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).
Личное участие автора. Автор непосредственно участвовал в проведении научных экспериментов (проведение синтеза и изучение биологической активности новых соединений), обработке и интерпретации экспериментальных данных, апробации результатов исследования, подготовке публикаций и патентов на изобретение по выполненной работе.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах, конференциях различного уровня, в том числе итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, 2008-2012), конференции «Фармация и общественное здоровье» в честь 110-летия организации Екатеринбургского общества по торговле аптечными товарами «РОТАТ» (Екатеринбург, 2008), межвузовской конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (Санкт-Петербург, 2009), 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолГМУ, «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2010), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Уфа, 2010), LXX всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 80-летию Пермской ГСХА «Молодежная наука 2010: технологии, инновации» (Пермь, 2010), научной конференции «Curtin Health Innovation Research Institute (CHIRI) conference» (Австралия, Перт, 2012), научной конференции «The second International Conference and Exhibition, PharmaTech 2012 on Pharmaceutical, Nutraceutical and Cosmeceutical Technology» (Малайзия, Куала-Лумпур, 2012).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах списка ВАК, 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня, получен 1 патент Российской Федерации на изобретение.
Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных синтезу, установлению структуры соединений и исследованию их биологической активности, методических глав: экспериментальной химической части и методов исследования биологической активности, заключения, выводов, рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 30 схем, 26 таблиц, 36 рисунков. Список литературы включает 132 работы, в том числе 51 на русском языке и 81 зарубежных авторов.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Синтез, структуры и физико-химические свойства солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
-
Исследования биологической активности солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты (местноанестезирующая, антиаритмическая, антигельминтная, инсектицидная и гемостатическая).
-
Анализ корреляционной зависимости продолжительности местноанестезирующей активности и липофильных констант заместителей при пирролидиновом атоме азота у синтезированных соединений.
-
Исследование влияния природы заместителей ароматического кольца синтезированных веществ на распределение электронной плотности в молекуле и их местноанестезирующую активность.
-
Характеристика соединений с выраженной местноанестезирующей, антиаритмической, антигельминтной и инсектицидной активностью, перспективных для внедрения в медицинскую практику.
