Введение к работе
Актуальность работы, Важной задачей фармацевтической химии является поиск новых эффективных лекарственных веществ. Одним из методов создания новых биологически активных соединений является модификация известных лекарственных препаратов. Среди лекарственных средств имеются гидразиды изо-никотиновой кислоты и ее производные, нашедшие применение в медицине в качестве противотуберкулезных препаратов и антидепрессантов. Высокоэффективные биологически активные соединения найдены среди производных гидра-зидов 2-аминобензойной, никотиновой, цинхониновой кислот, проявляющие антимикробную, противовоспалительную, противосудорожную активность. В связи с этим дальнейший поиск фармакологически активных соединений среди гидразидов пиридин- и хинолинкарбоновых кислот и близких им по структуре соединений, является актуальным. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПГФА в комплексной целевой программе МЗ РФ (номер государственной регистрации 01.9.50 007421).
Цель работы. Разработка или модификация методов синтеза и изучение свойств потенциально биологически активных соединений производных гидразидов 2-аминобензойной, никотиновой и цинхониновой кислот.
Задачи исследования. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи.
-
Изучение реакций гидразидов 2-ариламино- или 2-(3-пиридиламино)бен-зойной, никотиновой и 2-пиперидиноцинхониновой кислот с ангидридами 2,4-дикарбоновых кислот, изатоангидридом, альдегидами.
-
Синтез производных хлоридов 2'-пиридиниоацетилгидразидов 2-ариламино-цинхониновых кислот на основе реакции хлорацетилгидразидов 2-ариламино-цинхониновьгх кислот с пиридином и его производными.
-
Разработка на основе этих реакций препаративных методов синтеза, наработка новых потенциально биологически активных соединений и изучение их свойств.
-
Передача соединений на биологические испытания и анализ результатов испытаний.
Научная новизна.
-
Показано, что при нагревании (100) смеси янтарного ангидрида, гидразидон или 21-(3-карбоксипропапоил)гидразидов арил- и гетерилкарбоновых кислот в уксусной кислоте независимо от наличия или отсутствия ариламиногрупп во 2 положении по отношению к гидразидной группе, образуются 2'-сукцинил-гидразиды соответствующих кислот.
-
Предложен способ синтеза новых 2'-антранилоилгидразидов 2-ариламино-никотиповых кислот путем кипячения гидразидов этих кислот в этаноле с иза-тоангидридом и изучены их реакции с муравьиной кислотой и уксусным ангидридом, приводящие к соединениям, содержащим пиридиновые и хиназо-линовые циклы.
-
Найдено, что при кипячении растворов гидразидов 2-ариламиноникотиновых кислот в этаноле с ароматическими альдегидами образуются 2'-арилиденовые производные гидразидов 2-ариламиноникотиновых кислот.
-
Получены неизвестные ранее хлориды 2'-пиридиниоацетильных производных гидразидов 2-ариламиноцинхониновых кислот.
Практическая значимость. Предложенные методы могут использоваться в препаративных синтезах новых потенциально биологически активных соединений. Хлорид пиридиниоацетилгидразида м-анизидиноцинхониновой кислоты обладающий высокой антикоагулянтнои активностью, в 3 раза превыщающеи таковую гепарина, может быть рекомендован для дальнейших исследований с целью определения возможности его применения в медицинской практике.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на итоговых научных конференциях Пермской государственной фармацевтической академии 2005-2008 гг., международной конференции "Техническая химия. От теории к практике" ИТХ УрО РАН 2008 г.
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Автором работы осуществлен синтез новых соединений среди производных гидразидов 2-амиионикотиновых и 2-аминоцинхониновых кислот, на основе спектральных данных доказана структура, изучены физико-химические свойства и дана оценка зависимости между строением и биологической активностью полученных веществ.
Публикации. 11о материалам диссертации опубликовано 9 работ: 3 статьи в журнале, рекомендованном ВАК, 1 статья депонирована в ВИНИТИ, 5 тезисов докладов конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 119 листах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы, включающего 120 работ отечественных и зарубежных авторов и приложения. Диссертация содержит 21 таблицу.
На защиту выносятся:
-
Результаты изучения реакций гидразидов 2-ариламинозамещенных бензойной, никотиновой, 2-пиперидиноцинхониновой кислот с ангидридами 2,4 -ди-карбоновьгх кислот в зависимости от температурных условий и результаты реакции циклизации 2'-(3-карбоксипропаноил)гидразидов в 2',2'-сукцинил-гидразиды и полученные при этом новые соединения.
-
Ранее не описанные в литературе 2'-антранилоилгидразиды 2-ариламинонико-тиновьгх кислот и способ их синтеза.
-
Результаты анализа биологической активности полученных соединений.
