Введение к работе
Актуальность работы. Поиск новых высокоактивных, малотоксичних, лишенных нежелательных побочных эффектов препаратов является актуальной проблемой фармацевтической науки и практики. Многочисленные работы, осуществленные в последние десятилетия, показали перспективность в этом отношении синтезов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот (АДБК) и их производных. Для соединений этого типа характерны реакции с моно- и бинуклефильными реагентами, протекающие с образованием производных АДБК и гетероциклических соединений. К настоящему времени синтезировано огромное количество различных производных АДБК, в том числе и гетероциклических, и синтез соединений этой группы продолжается до сих пор. Многие из синтезированных соединений обладают широким спектром биологического действия при довольно низкой токсичности. Исследование фармакологических свойств соединений, полученных на основе АДБК, привело к выявлению активного противовоспалительного препарата 3-(4-метилбегооилметилен)пиперазин-2-она (мефепирона), который имеет противовоспалительную активность (ПВА), близкую к лучшим нестероидным противовоспалительным препаратам, применяющимся в клинической практике, таким как вольтарен, бутадион, индометацин, пироксикам, но имеющий значительно меньшую как острую, так и хроническую токсичность. Несмотря на то, что на кафедрах фармакологии Пермских медицинской и фармацевтической академий и в лаборатории биологически активных соединений Естественнонаучного института при ПГУ исследована противовоспалительная активность сотен соединений, полученных на основе АДБК, остается непонятным, какие структурные факторы обусловливают противовоспалительную активность соединений этого типа.
Поэтому синтез новых производных 4-арШ1-2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений на их основе, а также нахождение закономерностей, связывающих структурные факторы синтезированных соединений с их ПВА, является актуальной задачей.
Цель работы. Целью данной работы является целенаправленный синтез производных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений на их основе, а также изыскание новых эффективных и малотоксичных биологически активных соединений этого типа.
Задачи исследования.
-
Обобщение имеющихся данных по ПВА и анальгетической активности (АА) производных АДБК и соединений, полученных на их основе, выявление связи между структурными факторами этих соединений и их биологической активностью.
-
Разработка методов получения и синтез ранее неизвестных производных АДБК и гетероциклических соединений на их основе и исследование их ПВА и АА.
-
Определение ПВА и АА соединений этого типа, синтезированных на основе проведенного нами анализа ранее полученных данных на кафедре фармацевтической химии Пермской государственной фармацевтической академии и на кафедре органической химии Пермского государственного университета.
-
Выявление корреляционной связи между противовоспалительной и антипро-
стагландиновой активностями с целью изучения возможности использования последней для скрининга и выявления механизма действия флоголитиков.
Научная новизна. Впервые обобщены данные по ПВА и АА производных АДБК и соединений, полученных на их основе. Результаты анализа данных, большая часть которых не была до сих пор опубликована, классифшщрованы по производным АДБК. Произведен анализ влияния электронных и стерических факторов на фармакологическую активность.
Реакцией метилового эфира антраниловой кислоты, 1-нафтиламина, р-ацил- и Р-арилсульфоншэтиламинов, 4-амяногшридияа, 4- и S-аминохинолинов, 4-п-толил-1,3-тиазол-2-амина, 2-оксоцинхонилгидразина с 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами получены, соответственно, о-карбометоксифенил-, 1-нафтил-, р-ацил- и Р-арилсуль-фонилэтил-, 4-пиридил-, 4- и 5-хинолил-, 4-п-толил-1,3-тиазол-2-ил- 2,4-диоксобута-новые кислоты.
Показано, что аминоглиоксим взаимодействует с 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандио-нами с образованием 5-фенацилнден-6-оксо-4Н-1,2,4-оксадиазин-3-формальдоксимов.
Показано, что продуктами реакции между 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами и 4-аминофуразан-З-карбоксамидохсимом являются О-ароилацетил-4-аминофуразан-З-карбоксамидоксимы.
Исследована ПВА синтезированных нами соединений, а также 113 соединений, синтезированных по нашему предложению на кафедре фармацевтической химии Пермской государственной фармацевтической академии. Результаты исследования показывают, что в изученных рядах соединений отсутствуют единые закономерности, связывающие структуру соединений с их ПВА, что свидетельствует о различных механизмах реализации флоголитического действия у соединений различного типа.
Установлено, что в случае б-метил-2-пиридиламидов АДБК и З-апетюшетилен-2-пиперазинонов ПВА обусловлена стерическими свойствами заместителей в ароиль-ном фрагменте, в то время как в случае о-метоксикарбонилфениламидов АДБК, О-ацилпирувоилкетоксимов и З-ацилметилен-І-фенил-2-ігяперазинонов ПВА обусловливают стеричные заместители в фрагменте, примыкающем к атому азота.
В случае Р-ациламино- и р-фенилсульфонилэтиламидов АДБК и 3-ацилметилен-б-метил(фенил)-2-пиперазинонов ПВА способствуют электронодонорные заместители и препятствуют электроноакцепторные заместители в ароильном фрагменте. В случае Р-тозилсульфониламиноэтиламидов АДБК проявлению ПВА способствуют электронодонорные заместители в ароильном фрагменте.
Образование пиразольного цикла при взаимодействии АДБК с гидразином, как правило, приводит к снижению ПВА.
Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых производных АДБК, которые могут быть использованы как препаративные в органической химии при поиске новых биологически активных соединений.
В процессе работы синтезировано 88 неописанных в литературе органических соединений. 126 Соединений подвергнуты тестированию на ПВА, АА, 19 соединений на анпшростагландиновую активность. Обнаружены вещества с высокой ПВА. Выявленные закономерности зависимости фармакологической активности от строения
синтезированных соединений открывают перспективу направленного синтеза препаратов упомянутого спектра фармакологического действия.
Выявлено 24 соединения, обладающих высокой ПВА и АА, многие го которых перспективны для углубленных фармакологических исследований с целью создания новых эффективных противовоспалительных препаратов.
Предложен простой и удобный способ определения ПВА, основанный на определении степени подавления исследуемыми соединениями диареи, вызываемой введением лабораторным животным арахидоновой кислоты.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на VIII международной конференции по химическим реактивам «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа-Москва, 1995), на международной научной конференции «Перспективы развития Естественных наук на Западном Урале» (Пермь, 1996), на П и III Российском национальном конгрессе «Человек и лекарства» (Москва, 1995, 1996), на I съезде Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств» (Москва-Волгоград, 1995), на Всероссийской научной студенческой конференции, посвященной 50-летшо РАМН «Актуальные вопросы медицины» (Москва, 1994), «Актуальные вопросы фармации» (Тюмень, 1995; Барнаул, 1995), на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермского госуни-верситета и Пермской фармацевтической академии в 1992, 1993 и 1995 годах.
Публикации. По материалам работы опубликовано 25 работ в центральной и местной печати, получены 1 патент и 1 авторское свидетельство на изобретение.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 179 страниц машинописного текста состоит из введения, шести разделов, выводов. Список литературы включает 174 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 61 таблицу, 2 рисунка, 1 схему.
![Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность](/i/i/4375/363898.png "Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность Пулина Наталья Алексеевна")
